?？颂婺岷望}酸?？颂婺岬闹苽浞椒捌渲虚g體的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，具體涉及制備?？颂婺岬闹虚g體及埃克替尼和鹽酸?？?替尼的制備方法。
【背景技術】
[0002] 酪氨酸激酶受體是參與信號轉化的跨膜蛋白，它們將擁有控制諸如生長、變異、血 管生成和抑制凋亡等重要功能的生長因子信號，從細胞表面?zhèn)鲗У郊毎麅?。其中一類這樣 的酪氨酸激酶受體是表皮生長因子受體（EGFR)酪氨酸激酶。這些受體會在許多主要的人 體腫瘤中過度表達，如腦、肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲 狀腺的腫瘤。
[0003] EGFR表達于多種類型的腫瘤細胞，和其配體EGF、TGF-a(TransformingGrowth Factor-α，轉化生長因子-α)結合后，激活細胞漿部分的激酶，導致EGFR羧基端的酪氨酸 磷酸化，然后通過不同的信號傳導途徑調節(jié)多種基因的轉錄，從而調控腫瘤細胞的增殖、分 化、凋亡等，和腫瘤的轉移、血管增生及化療藥的耐藥性密切相關。
[0004] 在分子生物學和臨床應用上已經證明，EGFR激酶抑制劑能阻斷和癌細胞增殖、轉 移等相關的EGFR信號傳導，從而達到臨床抗腫瘤治療效應。
[0005] 兩個化學結構上類似的口服EGFR激酶抑制劑吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康公司） 于2003年被美國FDA批準用于晚期非小細胞肺癌的治療，鹽酸厄洛替尼（特羅凱，羅氏及 0SI公司）于2004年被美國FDA批準用于晚期非小細胞肺癌和胰腺癌的治療。
[0006] 表皮生長因子受體（EGFR)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 是新一代靶向抗癌藥全球熱門的研究領域。US7078409B2及CN130568C披露了制備?？颂?尼的方法，W02010/003313披露了制備鹽酸埃克替尼的方法。US7078409B2及CN130568C披 露的制備方法需要使用高毒試劑一一氯化劑，如（C0C1)2或三氯氧膦等。這類毒性很強的 氯化劑，尤其是含磷的氯化劑在后期反應中還很難完全去除，或者去除成本很高。因此，現(xiàn) 有的一般合成方法不僅成本高昂，同時還會對環(huán)境造成嚴重的污染，對生產和使用人員的 健康造成威脅。W02010/003313披露的制備方法使用金屬催化劑，生產成本高、分離回收困 難，若金屬及膦配體直接排放還會污染環(huán)境。
[0007] 本發(fā)明設計的中間體化合物用于制備埃克替尼或鹽酸?？颂婺?，避免使用高毒、 劇毒試劑，反應條件溫和，比現(xiàn)有技術中已知的合成方法更為簡單經濟、低毒安全。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術中存在的問題，提供了制備?？颂婺岬闹虚g體一一化合物 A、化合物B和化合物C，及利用這些中間體制備?？颂婺岷望}酸?？颂婺岬姆椒āＴ摲椒ǜ?環(huán)保，反應條件更溫和，成本更低廉，并減少了對環(huán)境的污染。
[0009] 本發(fā)明為了敘述簡便，將1，8_二（對甲苯磺酸酯）_3,6_二氧辛烷稱為化合物 1 ;3,4-苯并-12-冠-4-苯腈稱為化合物2 ;6_硝基-3,4-苯并-12-冠-4-苯腈稱為化 合物A;6_氨基-3,4-苯并-12-冠-4-苯腈稱為化合物B; 稱為化 合物
彌為化合物C1 ;4-[ (3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6， 7-b]-12-冠-4稱為?？颂婺幔?-[(3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6, 7-b]-12-冠-4 鹽酸鹽稱為鹽酸?？颂婺?。其中，化合物A可用于制備化合物B，化合物B可用于制備化合 物C，化合物C可用于制備埃克替尼或鹽酸?？颂婺幔衔顰、B和C均可用于制備?？颂?尼或鹽酸?？颂婺??；衔?、2、A、B、C、C1、?？颂婺岷望}酸埃克替尼的結構分別如下：
[0011] 本發(fā)明首先提供了式A、式B或式C所示的化合物，
[0012]
[0013] 其中，
[0014] 札和R2獨立地選自甲基、乙基、丙基或異丙基，或者，
[0015] &、R2與它們共同連接的N原子形成3-7元環(huán)。作為優(yōu)選，所述R 1?2獨立地選 自甲基或乙基。
[0016] 本發(fā)明進一步提供了上述式C所示化合物的優(yōu)選技術方案：
[0017] 作為優(yōu)選，所述札和R2均為甲基。
[0018] 作為優(yōu)選，所述札和R2均為乙基。
[0019] 作為優(yōu)選，所述札、R2與它們共同連接的N原子形成3元環(huán)、4元環(huán)或5元環(huán)。
[0020] 作為優(yōu)選，所述札、R2與它們共同連接的N原子形成5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。
[0021] 本發(fā)明還提供了 一種式C化合物的制備方法，化合物C由化合物B制備，包括如下 步驟：
[0022]
[0023] 本發(fā)明進一步提供了上述式C所示化合物制備方法的優(yōu)選技術方案：
[0024] 作為優(yōu)選，包括如下步驟：
[0025]
[0026] 共中，
[0027] 私和1?4獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基或芐 基，或者，
[0028] 私和R4形成3-7元環(huán)。
[0029] 作為優(yōu)選，所述私和R4獨立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基。
[0030] 作為優(yōu)選，所述私和R4均為甲基。
[0031] 作為優(yōu)選，所述私和R4均為乙基。
[0032] 作為優(yōu)選，所述化合物Bz
:氧六環(huán)或甲苯中，于回流狀態(tài)下反應。
[0033] 作為優(yōu)選，所述化合物Β?
勺摩爾比為1 : 1. 5至1 : 2. 8。
[0034] 作為優(yōu)選，所述化合物Β-
摩爾比為1 : 2. 0至1 : 2. 5。
[0035] 作為優(yōu)選，ll-30mmol化合物Β和25-67mmo
在140_180ml二氧六環(huán) 中，于回流狀態(tài)下反應10-15小時。
[0036] 作為優(yōu)選，所j
%N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、N，N-二甲基甲酰 胺二乙基縮醛或N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛。
[0037] 本發(fā)明還提供了一種式B化合物的制備方法，式B化合物由式A化合物制備，包括 如下步驟：
[0038]
[0039] 本發(fā)明進一步提供了上述式B所示化合物制備方法的優(yōu)選技術方案：
[0040] 作為優(yōu)選，所述化合物A通過催化加氫反應或者金屬參與的還原反應與供質子 劑、金屬氫化物、聯(lián)氨或堿金屬氨溶液進行還原反應；所述金屬為Mg、Al、Zn、Fe、Sn、Pb或 Cu;所述供質子劑為乙酸、甲酸和/或三氟乙酸；所述催化加氫反應使用的催化劑為鈀/碳 或蘭尼鎳；所述金屬氫化物為氫化鈉或氫化鉀；所述堿金屬為鈉或鉀。
[0041] 作為優(yōu)選，所述化合物A、鐵粉及乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加熱回流至反應結 束。
[0042] 作為優(yōu)選，85mmol-0. 2mol化合物Α、0· 45-0. 71mol鐵粉及 900-1200ml乙酸的甲 醇溶液，充分混合后，加熱回流至反應結束，所述乙酸的甲醇溶液中，乙酸的質量百分比為 3-7 %〇
[0043] 本發(fā)明還提供了一種制備?？颂婺岬姆椒?，由所述化合物C和間氨基苯乙炔在有 機酸中進行反應。
[0044] 本發(fā)明進一步提供了埃克替尼制備方法的優(yōu)選技術方案：
[0045] 作為優(yōu)選，所述化合物C和間氨基苯乙炔的摩爾比為1 : 1至1 : 2。
[0046] 作為優(yōu)選，所述化合物C和間氨基苯乙炔的摩爾比為1 : 1至1 : 1.5。
[0047] 作為優(yōu)選，所述有機酸為乙酸、甲酸和/或三氟乙酸。
[0048] 作為優(yōu)選，所述化合物C、間氨基苯乙炔與有機酸充分混合后，在70_150°C下反 應。
[0049] 作為優(yōu)選，所述反應的反應溫度為90_120°C，所述有機酸為乙酸。
[0050] 作為優(yōu)選，N，N-二甲基-Ν' -(6-腈基_3,4_苯并-12-冠-4)甲脒、間氨基苯乙 炔和乙酸，充分混合后，70-150°C下反應。
[0051] 作為優(yōu)選，9-25mmolN，N-二甲基-Ν' -(6-腈基 _3,4_ 苯并-12-冠-4)甲脒、 15-21mmol間氨基苯乙炔和150-320ml乙酸，充分混合后，90-120°C下反應。
[0052] 作為優(yōu)選，12-20臟〇111二甲基，'-(6-腈基-3,4-苯并-12-冠-4)甲脒、 17-20mmol間氨基苯乙炔和200-260ml乙酸，充分混合后，95-105°C下反應。
[0053]本發(fā)明提供了一種制備鹽酸?？颂婺岬姆椒?，以化合物C為原料，按照本發(fā)明所 述的方法制得?？颂婺?，然后，將所得的埃克替尼溶于低級醇中，攪拌下通入氯化氫氣體或 加入鹽酸，反應結束后，過濾。
[0054] 本發(fā)明進一步提供了鹽酸?？颂婺嶂苽浞椒ǖ膬?yōu)選技術方案：
[0055] 作為優(yōu)選，所述低級醇為甲醇、乙醇和/或異丙醇。
[0056] 作為優(yōu)選，所述?？颂婺岬奈镔|的量為1. 3-2. 6mmol;所述低級醇為甲醇，且該甲 醇的體積為30-60ml。
[0057] 作為優(yōu)選，所述?？颂婺岬奈镔|的量為1. 8mmol;所述低級醇為甲醇，且該甲醇的 體積為40ml。
[0058] 本發(fā)明中，術語"供質子劑"是指能夠提供質子的溶劑，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸 等。
[0059] 本發(fā)明中，術語"低級醇"是指(^-(：4直鏈或支鏈的單元醇或多元醇，例如甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇、丁醇或乙二醇等等。
[0060] 本發(fā)明中，"札、R2與它們共同連接的N原子形成"是指R 1?2可以連接到一起 (加上與它們連接的氧原子）形成3-7元環(huán)。
[0061] 本發(fā)明中，"私和R4形成3-7元環(huán)"是指1?3和1?4可以連接到一起（加上R3連接的 氧原子、碳原子和R