阿加曲班有關(guān)物質(zhì)的合成與分離鑒定方法
【專利說明】################
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 阿加曲班兩種有關(guān)物質(zhì)的制備與分離鑒定方法，其特征在于阿加曲班有關(guān)物質(zhì)A 為：（2R，4R)_ 1-[NG-硝基-N2- ((R，S)-3-甲基-1，2,3,4-四氫-8-喹啉磺?；?L-精 氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，其結(jié)構(gòu)式為：阿加曲班有關(guān)物質(zhì)A 阿加曲班有關(guān)物質(zhì)B為：（2R，4R)_ 1-[N- ((R，S)-3-甲基-1，2,3,4-四氫-8-喹啉 磺酰基）-L-鳥氨?；鵠-4-甲基-2-哌啶甲酸，其結(jié)構(gòu)式為：阿加曲班有關(guān)物質(zhì)B 它們的制備方法為： 1) 以阿加曲班為原料，經(jīng)發(fā)煙硝酸硝化，分離得到阿加曲班有關(guān)物質(zhì)A ; 2) 以阿加曲班為原料，經(jīng)過氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇等強(qiáng)堿性水溶液加熱水 解，分離得到阿加曲班有關(guān)物質(zhì)B。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述阿加曲班有關(guān)物質(zhì)A的制備方法，其特征在于： 1) 阿加曲班有關(guān)物質(zhì)A的制備是以阿加曲班為原料，在發(fā)煙硝酸/發(fā)煙硫酸、發(fā)煙硝 酸/醋酸、發(fā)煙硝酸/高氯酸等強(qiáng)酸性體系中，將阿加曲班末端氨基進(jìn)行硝基化而得到； 2) 如步驟1)的方法，硝基化反應(yīng)溫度為-30°C~0°C，反應(yīng)時(shí)間為lh~3h ; 3) 如步驟1)的方法，硝基化反應(yīng)結(jié)束，通過氨水調(diào)pH析晶進(jìn)行分離純化得到阿加曲班 有關(guān)物質(zhì)A。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述阿加曲班有關(guān)物質(zhì)B的制備方法，其特征在于： 1) 以阿加曲班為原料，在強(qiáng)堿性試劑存在下進(jìn)行水解反應(yīng)，將阿加曲班末端胍基水解 為伯氨基而得到，所述試劑為氫氧化鋇、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等強(qiáng)堿性物質(zhì)； 2) 如步驟1)的方法，堿性水解溫度為60°C -KKTC，水解時(shí)間為6-12h ; 3)其分離純化是用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等溶劑進(jìn)行萃取分離得到阿加曲班有關(guān) 物質(zhì)B。
【專利摘要】本發(fā)明公開阿加曲班（Aragatroban）兩種有關(guān)物質(zhì)的制備與分離鑒定的方法。本發(fā)明是以阿加曲班為原料，經(jīng)由發(fā)煙硝酸硝化，分離得到（2R，4R）-1-[NG-硝基-N2-（（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?L-精氨?；鵠-4-甲基-2-哌啶甲酸（阿加曲班有關(guān)物質(zhì)A）；以阿加曲班為原料，經(jīng)過氫氧化鈉、氫氧化鋇等強(qiáng)堿性試劑水溶液進(jìn)行水解，分離得到（2R，4R）-1-[N-（（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?L-鳥氨?；鵠-4-甲基-2-哌啶甲酸（阿加曲班有關(guān)物質(zhì)B）。本發(fā)明提供的阿加曲班有關(guān)物質(zhì)制備方法，簡單易行，成本低廉，避免了阿加曲班有關(guān)物質(zhì)全合成的復(fù)雜、繁瑣操作過程，是阿加曲班有關(guān)物質(zhì)合宜的制備方法。阿加曲班有關(guān)物質(zhì)A阿加曲班有關(guān)物質(zhì)B。
【IPC分類】C07K5/068
【公開號】CN105273045
【申請?zhí)枴緾N201410254533
【發(fā)明人】尚德斌
【申請人】重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶匯智藥物研究院有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年6月10日