苯基咪唑衍生物以及炎癥性疾病等的治療藥或預(yù)防藥的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及苯基咪唑衍生物以及含有選自該衍生物中的至少一種為有效成分的 炎癥性疾病、由脂質(zhì)氧化引起的疾病、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜障礙等的治療藥或預(yù)防藥。
[0002] 本申請(qǐng)基于2013年7月4日在日本提出申請(qǐng)的日本特愿2013-140342號(hào)主張優(yōu) 先權(quán)，將其內(nèi)容援引于此。
【背景技術(shù)】
[0003] 炎癥是組織?全身對(duì)侵襲生物體的反應(yīng)。引起炎癥的侵襲中，除了創(chuàng)傷、感染、抗 原物質(zhì)的侵入（過敏反應(yīng)）等外在刺激以外，還有細(xì)胞障礙等在生物體內(nèi)產(chǎn)生的刺激。這 樣，由于作為炎癥介質(zhì)的前列腺素、白三烯等，炎癥會(huì)發(fā)展?加重。炎癥反應(yīng)是重要的生理 反應(yīng)，但過度的炎癥反應(yīng)對(duì)生物體帶來很大的障礙。因此，以往開發(fā)了各種抗炎癥劑。若大 致區(qū)別目前使用的抗炎癥劑，則有非類固醇類抗炎癥劑和類固醇類抗炎癥劑。非類固醇類 抗炎癥劑通過由環(huán)氧化酶的活性抑制阻礙前列腺素的生物合成來發(fā)揮作用。另一方面，類 固醇類抗炎癥劑與細(xì)胞質(zhì)中的受體結(jié)合而導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi)而將特定的基因活化，誘導(dǎo)脂皮質(zhì) 蛋白的生物合成。已知脂皮質(zhì)蛋白通過伴隨著磷脂酶A2的抑制的環(huán)氧化酶系途徑的抑制 作用、伴隨著白三烯B4的抑制的脂肪氧合酶系途徑的抑制作用等各種化學(xué)介質(zhì)的抑制來體 現(xiàn)抗炎癥作用。
[0004] 另一方面，若視網(wǎng)膜接受到外部的光，則其能量被位于視細(xì)胞內(nèi)外節(jié)的視物質(zhì) (視紫紅質(zhì)）吸收，轉(zhuǎn)換為電信號(hào)。細(xì)胞內(nèi)的視覺傳導(dǎo)途徑的順序是視細(xì)胞、雙極細(xì)胞、神經(jīng) 節(jié)細(xì)胞，其后，經(jīng)過視束途徑傳達(dá)至大腦枕葉的視覺區(qū)域，作為圖像而被感覺。具有該視物 質(zhì)的視細(xì)胞外節(jié)中大量存在二十二碳六烯酸、花生四烯酸等高級(jí)不飽和脂肪酸，因此視細(xì) 胞容易變性。此外，視細(xì)胞的變性幾乎是不可逆的，因此成為嚴(yán)重的視力障礙的原因。已知 該視細(xì)胞的變性雖然也遺傳產(chǎn)生，但也由于光（紫外線）、鐵、氧、放射線等各種的氧化應(yīng)激 而產(chǎn)生。尤其是眼一生中受到的光是視網(wǎng)膜中的氧化應(yīng)激的代表性例子，被認(rèn)為是視網(wǎng)膜 脈絡(luò)膜障礙的主要原因。
[0005] 作為伴隨著視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜障礙、尤其是視網(wǎng)膜光損傷的代表性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾 病，有年齡相關(guān)性黃斑變性（Age-related macular degeneration，以下表示為"AMD"）。 AMD是伴隨著年齡增大，對(duì)視網(wǎng)膜的黃斑部帶來變性的疾病，伴隨著高齡化社會(huì)的發(fā)展而不 斷增加。尤其是在歐美處于中途失明原因的前列。AMD中有伴隨著從脈絡(luò)膜產(chǎn)生的新生血 管而產(chǎn)生視網(wǎng)膜下出血、水腫、漿液性視網(wǎng)膜剝離等滲出型AMD(以下表示為"Wet AMD"）， 以及未伴隨著從脈絡(luò)膜產(chǎn)生的新生血管而看到視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的地 圖狀萎縮病灶等萎縮型AMD (以下表示為"Dry AMD"）。Wet AMD發(fā)展快，預(yù)后不良，產(chǎn)生嚴(yán) 重的視力障礙。另一方面，Dry AMD發(fā)展慢，但若病變在黃斑部擴(kuò)大則會(huì)產(chǎn)生高度的視力障 礙。此外，無論哪一種都是發(fā)展性的，且成為雙眼性的情況較多。
[0006] Wet AMD的治療可使用光線力學(xué)療法、激光治療（激光光凝固術(shù)）、外科治療（新 生血管切除術(shù)、中心凹移動(dòng)術(shù)等）等，但預(yù)后存在各種課題，其治療滿意度極低，此外，作為 內(nèi)科的治療，也開發(fā)了 VEGF相關(guān)的治療藥等，但由于給藥途徑、副作用等，無法舉出滿意的 治療效果。此外，對(duì)于Dry AMD，幾乎沒有實(shí)施內(nèi)科的治療。
[0007] 另一方面，作為視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜障礙的治療中使用的醫(yī)藥，專利文獻(xiàn)1或2中記載了 具有優(yōu)異的抗氧化作用和組織轉(zhuǎn)移性的二氫苯并呋喃衍生物。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009] 專利文獻(xiàn)
[0010] 專利文獻(xiàn) l:W〇2〇〇7/〇52794A
[0011] 專利文獻(xiàn) 2:W〇2〇〇9/l337〇lA

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 非類固醇類的抗炎癥劑由于安全性高而通用，但其抗炎癥作用未必強(qiáng)大。另一方 面，類固醇類抗炎癥劑對(duì)炎癥顯示顯著的抑制作用，對(duì)自身免疫疾病等也有效，但其強(qiáng)大的 副作用成為問題。因此，尋求作用強(qiáng)大且安全性高的抗炎癥劑的開發(fā)。本發(fā)明的課題之一 是提供一種對(duì)由炎癥反應(yīng)所致的障礙的治療或預(yù)防有用的醫(yī)藥品有效成分。
[0013] 作為細(xì)胞膜障礙、尤其是神經(jīng)細(xì)胞膜障礙，可舉出由腦缺血、興奮性毒性或Αβ毒 性誘發(fā)的障礙，上述腦缺血和興奮性毒性可舉出伴隨著中風(fēng)、腦梗塞或腦栓塞中任一者的 疾病。此外，報(bào)告了 12/15-脂肪氧合酶和脂質(zhì)過氧化物酶是促進(jìn)脂質(zhì)的氧化的酶，由于 12/15-脂肪氧合酶的亢進(jìn)，過量地生成被認(rèn)為是阿爾茨海默氏病的病原物質(zhì)的β淀粉樣 蛋白（NIH Public Access (NIH Public Access) 2012 年；71 卷；56-67 頁）。進(jìn)而，認(rèn)為 12/15-脂肪氧合酶可以將low density lipoprotein(LDL)的被酯化的多價(jià)不飽和脂肪酸 氧化等而參與動(dòng)脈硬化的進(jìn)展（日藥理志2004 ; 124 ;415~425)。本發(fā)明的課題之一是提 供一種對(duì)由脂質(zhì)氧化引起的疾病的治療或預(yù)防有用的醫(yī)藥用有效成分。
[0014] 專利文獻(xiàn)1或2中記載的衍生物在對(duì)視網(wǎng)膜光損傷動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中，治療效果 或預(yù)防效果存在波動(dòng)。本發(fā)明的課題之一是提供一種對(duì)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜障礙的治療或預(yù)防有 用的醫(yī)藥用有效成分。
[0015] 本發(fā)明的發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了研究，其結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了特定結(jié)構(gòu)的苯 基咪唑衍生物。發(fā)現(xiàn)若醫(yī)藥中含有該衍生物或其鹽作為有效成分，則示出對(duì)炎癥性疾病、由 脂質(zhì)氧化引起的疾病、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜障礙等的治療或預(yù)防有意義的效果。本發(fā)明是基于該 發(fā)現(xiàn)而完成的。
[0016] SP，本發(fā)明包括以下方式。
[0017] 〔1〕由式（I)或式（II)表示的苯基咪唑衍生物或其鹽。
[0018]
[0019] (式（I)中，
[0020] A表示碳原子或氮原子。
[0021] B1表示羰基、N-COR la表示的基團(tuán)、N-C (R la) = Ν0Η表示的基團(tuán)、或N-S02Rlb表示的 基團(tuán)。
[0022] Rla表示氫原子、C1~6烷基、以G 1取代的C1~6烷基、C2~6烯基、以G 1取代的 C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、C3~8環(huán)烷基、以G 1取代的C3~8環(huán) 烷基、羥基、C1~6烷氧基、以G1取代的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G 1取代的C2~ 6烯氧基、C2~6炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以一個(gè)G 2取代的氨基、或以相 同或不同的兩個(gè)G2取代的氨基（氨基被兩個(gè)G 2取代時(shí)，可一起形成環(huán)）。
[0023] Rlb表示C1~6烷基、以G 1取代的C1~6烷基、C2~6烯基、以G 1取代的C2~6 烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、C3~8環(huán)烷基、以G 1取代的C3~8環(huán)烷基、 羥基、C1~6烷氧基、以G1取代的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G 1取代的C2~6烯 氧基、C2~6炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以一個(gè)G 2取代的氨基、或以相同或 不同的兩個(gè)G2取代的氨基（氨基被兩個(gè)G 2取代時(shí)，可一起形成環(huán)）。
[0024] G1表示鹵素原子、羥基、C1~6烷氧基、氨基或以C1~6烷基取代的氨基。
[0025] G2表示C1~6烷基、以G 1取代的C1~6烷基、C2~6烯基、以G 1取代的C2~6 烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、C3~8環(huán)烷基、以G 1取代的C3~8環(huán)烷基、 C1~6烷叉基、以G1取代的C1~6烷叉基、甲?；?、C1~6烷基羰基、以G 1取代的C1~6 烷基幾基、C3~8環(huán)烷基幾基、以G1取代的C3~8環(huán)烷基幾基、C1~6燒氧幾基、以G 1取 代的C1~6烷氧羰基、C1~6烷基磺?；⒒蛞訥1取代的C1~6烷基磺?；?。
[0026] R2表示氨基、以一個(gè)G 2取代的氨基、以相同或不同的兩個(gè)G 2取代的氨基、羥基、 C1~6烷氧基、C1~6烷基羰氧基、C1~6烷氧基羰氧基、氰基、或以G3取代的C1~6烷 基。
[0027] G3表示氨基、以一個(gè)G 2取代的氨基、以相同或不同的兩個(gè)G 2取代的氨基、羥基、 C1~6烷氧基、C1~6烷基幾氧基、C1~6烷氧基幾氧基、或氛基。
[0028] a表示1~4中的任一整數(shù)，a為2以上時(shí)，R2可相同或不同。
[0029] R3表示鹵素原子或除G3以外的有機(jī)基團(tuán)。
[0030] b表示0~3中的任一整數(shù)，b為2以上時(shí)，R3可相同或不同，但滿足a+b彡4。
[0031] R4表示氰基或以G 3取代的C1~6烷基。
[0032] c表示0~3中的任一整數(shù)，c為2以上時(shí)，R4可相同或不同。
[0033] R5表示鹵素原子或除G3以外的有機(jī)基團(tuán)。
[0034] d表示0~3中的任一整數(shù)，d為2以上時(shí)，R5可相同或不同，但滿足c+d彡3。
[0035] R6表不C1~6 士元基。
[0036] η表示0~4中的任一整數(shù)，η為2以上時(shí)，R6可以相同或不同，2個(gè)R6可一起形 成C2~6亞烷基。）
[0038] (式（II)中，
[0039] Β2表示 NR le-C0Rla表示的基團(tuán)、NR le-C (Rla) = Ν0Η 表示的基團(tuán)、或 NRle-S02Rlb表示 的基團(tuán)。
[0040] 1?1<：表不氫原子或C1~6烷基。
[0041] 八、1^、1^、1?2、&、1?3、13、1?4、(3、1? 5、(1和1?6與式（1)中的它們表示相同的意思。
[0042] m表示0~3中的任一整數(shù)，m為2以上時(shí)，R6可以相同或不同，2個(gè)R6可一起形 成C2~6亞烷基）。
[0043] 〔2〕如〔1〕所述的苯基咪唑衍生物或其鹽，其中，式（I)中，A為氮原子，B1為N-C0R la表示的基團(tuán)，且作為苯環(huán)的取代基的咪唑基為咪唑-1-基。
[0044] 〔3〕如〔1〕所述的苯基咪唑衍生物或其鹽，其中，式（I)中，A為氮原子，B1為N-C0R la表示的基團(tuán)，作為苯環(huán)的取代基的咪唑基為咪唑-1-基，且該咪唑基相對(duì)于哌嗪環(huán)為間位。
[0045] 〔4〕如〔1〕所述的苯基咪唑衍生物或其鹽，其中，式（II)中，A為氮原子，B2為 NRk-C0Rla表示的基團(tuán)，且作為苯環(huán)的取代基的咪唑基為咪唑-1-基。
[0046] 〔5〕如〔1〕所述的苯基咪唑衍生物或其鹽，其中，式（II)中，A為氮原子，B2為 NRle-C0Rla表示的基團(tuán)，作為苯環(huán)的取代基的咪唑基為咪唑-1-基，且該咪唑基相對(duì)于吡咯 烷環(huán)為間位。
[0047] 〔6〕一種炎癥性疾病、由脂質(zhì)氧化引起的疾病或視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜障礙的治療藥或預(yù) 防藥，含有選自〔1〕~〔5〕中任一項(xiàng)所述的苯基咪唑衍生物、其鹽以及它們的代謝產(chǎn)物中的 至少一種作為有效成分。
[0048] 〔7〕如〔6〕所述的治療藥或預(yù)防藥，其中，進(jìn)一步含有藥理學(xué)上容許的添加劑。
[0049] 〔8〕如〔6〕所述的治療藥或預(yù)防藥，其中，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜障礙是年齡相關(guān)性黃斑變 性、糖尿病性視網(wǎng)膜癥或糖尿病性黃斑水腫。
[0050] 〔9〕選自〔1〕~〔5〕中任一項(xiàng)所述的苯基咪唑衍生物及其鹽中的至少一種的作為 炎癥性疾病、由脂質(zhì)氧化引起的疾病或視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜障礙的治療藥或預(yù)防藥的使用。
[0051] 本發(fā)明的苯基咪唑衍生物或其鹽抑制白三烯A4水解酶、白三烯C 4合酶、血栓素合 成酶、磷脂酶A2-II、MP激酶I的各酶活性，因此作為各種炎癥性疾病的治療藥或預(yù)防藥的 有效成分而有用。進(jìn)而，抑制15-脂肪氧合酶和脂質(zhì)過氧化物酶的活性，因此作為由脂質(zhì)氧 化引起的各種疾病的治療藥或預(yù)防藥的有效成分而有用。
[0052] 此外，本發(fā)明的苯基咪唑衍生物或其鹽對(duì)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜障礙、尤其是視網(wǎng)膜光損 傷的治療或預(yù)防有效，因此作為視網(wǎng)膜光損傷的治療藥或預(yù)防藥的有效成分而有用。
[0053] 本發(fā)明的治療藥或預(yù)防藥可以通過口服給藥等維持優(yōu)異的組織轉(zhuǎn)移性，而且期待 對(duì)視網(wǎng)膜光損傷的治療或預(yù)防效果。
【附圖說明】
[0054] 圖1是表示眼的水平、經(jīng)線切斷面的圖。
[0055] 圖2是表示眼的后極部的圖。
[0056] 圖3是表示視網(wǎng)膜視部的各層的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0057] 苯基咪唑衍生物是式（I)或式（II)表示的化合物。此外，苯基咪唑衍生物的鹽是 式（I)或式（Π )表示的化合物的鹽。
[0058] 〔A'B^B2〕
[0059] 式⑴或（II)中的A表示碳原子或氮原子。
[0060] 式⑴中的B1表示羰基、N-C0Rla表示的基團(tuán)、N-C(R la) = Ν0Η表示的基團(tuán)、或 N-S02Rlb表示的基團(tuán)。這些之中，優(yōu)選為N-COR la表示的基團(tuán)。
[0061] 式（II)中的B2表示NRle-C0Rla表示的基團(tuán)、NR le-C(Rla) = Ν0Η表示的基團(tuán)、或 NRle-S02Rlb表示的基團(tuán)。這些之中，優(yōu)選為NR le-C0Rla表示的基團(tuán)。
[0062] B1或B2中的Rla表示氫原子、C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷基、C2~6烯基、 以G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G 1取代的C2~6炔基、C3~8環(huán)烷基、以G 1取 代的C3~8環(huán)烷基、羥基、C1~6烷氧基、以G1取代的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G 1取代的C2~6烯氧基、C2~6炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以一個(gè)G 2取代的 氨基、或以相同或不同的兩個(gè)G2取代的氨基。這里，氨基以兩個(gè)G 2取代時(shí)，可一起形成環(huán)。
[0063] B1或B 2中的R lb表示C1~6烷基、以G 1取代的C1~6烷基、C2~6烯基、以G 1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、C3~8環(huán)烷基、以G 1取代的 C3~8環(huán)烷基、羥基、C1~6烷氧基、以G1取代的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G 1取 代的C2~6烯氧基、C2~6炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以一個(gè)G 2取代的氨 基、或以相同或不同的兩個(gè)G2取代的氨基。這里，氨基以兩個(gè)G 2取代時(shí)，可一起形成環(huán)。