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      孟魯斯特納中間體的制備方法

      文檔序號:9574028閱讀:799來源:國知局
      孟魯斯特納中間體的制備方法
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域,特別涉及一種孟魯斯特納中間體的制備方 法。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 孟魯司特鈉(montelukastsodium,結(jié)構(gòu)式I),化學(xué)名為[R-(E)]-l-[[[l-[3_[2-(7_氣_2_卩奎琳基)乙基]苯基]_3_[2_(1_羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲 基]環(huán)丙基乙酸鈉,是美國MERK研制的選擇性白三烯D4受體拮抗劑。孟魯司特鈉阻斷過 敏介質(zhì)的作用,改善呼吸道炎癥,使氣道暢通,是一種高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗 過敏藥,具有廣闊的應(yīng)用前景。孟魯司特鈉的結(jié)構(gòu)式I如下:
      [0003]
      [0004] 在孟魯司特鈉的合成路線中,存在將羰基還原為醇后,再經(jīng)拆分后得到手性醇的 方法。
      [0006] 在此方法中,將導(dǎo)致另一個構(gòu)型的手性醇無法用于后續(xù)產(chǎn)品,而且需要相應(yīng)的手 性拆分劑,在拆分過程中存在較大的浪費問題。
      [0007] 不對稱催化方法(asymmetriccatalysis)是利用手性催化劑C*參與不對稱催化 反應(yīng),使反應(yīng)物A生成新的手性化合物B,此種技術(shù)綠色環(huán)保,成為業(yè)界研究的熱點。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0008] 為此,本發(fā)明提供一種綠色環(huán)保的方法,利于不對稱催化法制備孟魯斯特納中間 體的方法。
      [0009] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案:
      [0010] 一種孟魯斯特納中間體的制備方法,包括以下步驟:
      [0011] 提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II);
      [0012] 提供金屬釕絡(luò)合物為催化劑A,所述催化劑A的通式為[RukL'XY],其中,X為氯、 溴、碘或氫,Y為氯、溴、碘或BH4,L為單齒膦配體或雙齒膦配體,當(dāng)m為2時,L為兩個相同 的單齒膦配體,當(dāng)m為1時,L為一個雙齒膦配體;L'為雙齒氮配體;
      [0013] 將原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3_氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)在惰性氣體保護(hù) 下,且在0-100°C的溫度環(huán)境下,以溶劑C進(jìn)行溶解,加入堿B攪拌lh~10h,再加入催化劑 A,繼續(xù)攪拌2h~10h后,以氫氣置換惰性氣體,并加壓至2atm~60atm,并在此壓力下攪拌 至壓力維持不變,從而得到產(chǎn)物孟魯斯特納中間體IV,反應(yīng)式如下:
      [0014]
      [0015] 優(yōu)選地,所述催化劑A的制備方法包括以下步驟:
      [0016] (1)對二甲苯在0°C下以濃硫酸溶解后,滴加濃硝酸,先在此溫度下反應(yīng)lh后,再 升溫至100°C后繼續(xù)反應(yīng)2h,反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)體系導(dǎo)入碎冰中,繼續(xù)攪拌得黃色固體;
      [0017] (2)將步驟⑴中得到的黃色固體以10%Pd/C為催化劑,在latm的氫氣壓下攪 拌4h,濾除10%Pd/C,濃縮反應(yīng)液得棕黃色的油狀物;
      [0018] (3)將步驟⑵中得到的油狀物以二氯甲烷溶解后,在0°C下滴加至Cbz-L-氨基 酸和⑶I中,室溫攪拌2h后,加水淬滅,水層用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷,濃縮后得淺綠 色油狀物;
      [0019] (4)將步驟(3)所得的油狀物以冰乙酸溶解,并回流2h后,加入48%的溴化氫攪 拌lh,降溫至0 °c,過濾,得類白色固體,以碳酸氫鈉洗滌后,得白色固體;
      [0020] (5)將步驟⑷得到的白色固體,與S-DI0P,S-BINAP及釕氯苯在無水DMF中攪拌 4h后,濃縮除去溶劑,以正庚烷洗滌殘余物得黃色固體。
      [0021] 可選地,所述堿B為有機(jī)堿或無機(jī)堿,有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇 鈉、叔丁醇鉀、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺;無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀 或碳酸氫鈉。
      [0022] 可選地,所述堿B和原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3_氧代丙基)苯甲酸甲酯(II) 之間摩爾比為10:1~20:1,優(yōu)選地,摩爾比為15:1。
      [0023] 可選地,所述溶劑C為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、乙醚或 苯。
      [0024] 可選地,所述原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3_氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)和催化 劑A的摩爾比為1000:1~100000:1。
      [0025] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有以下優(yōu)點:
      [0026] 本發(fā)明主要提供了孟魯司特鈉中間體的一種不對稱工藝,解決了現(xiàn)有工藝通過普 通的硼氫化鈉還原再以手性拆分劑拆分而造成的浪費問題,使孟魯司特鈉的工藝更加綠色 環(huán)保。
      【具體實施方式】
      [0027] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白,以下結(jié)合具體實施方案,對本 發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解,此處所描述的具體實施方案僅用以解釋本發(fā)明,并不用于限 定本發(fā)明。
      [0028] 本發(fā)明的一種孟魯司特鈉中間體的制備方法,包括以下反應(yīng)過程:
      [0029]
      [0030] 所述反應(yīng)過程包括以下步驟:
      [0031] 第一步,提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3_氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)。
      [0032] 第二步,提供金屬釕絡(luò)合物為催化劑A,所述催化劑A的通式為[RuUL'XY],其 中,X為氯、溴、碘或氫,Y為氯、溴、碘或BH4,L為單齒膦配體或雙齒膦配體,當(dāng)m為2時,L 為兩個相同的單齒膦配體,當(dāng)m為1時,L為一個雙齒膦配體;L'為雙齒氮配體。關(guān)于催化 劑A,即金屬釕絡(luò)合物,本申請人在中國專利申請公開CN102083843A中詳細(xì)公開了其結(jié)構(gòu) 和制備方法。本申請過程中亦給出了一個制備實例:
      [0033] 催化劑A的制備方法包括以下步驟:
      [0034] (1)對二甲苯在0°C下以濃硫酸溶解后,滴加濃硝酸,先在此溫度下反應(yīng)lh后,再 升溫至100°C后繼續(xù)反應(yīng)2h,反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)體系導(dǎo)入碎冰中,繼續(xù)攪拌得黃色固體;
      [0035] (2)將步驟⑴中得到的黃色固體以10%Pd/C為催化劑,在latm的氫氣壓下攪 拌4h,濾除10%Pd/C,濃縮反應(yīng)液得棕黃色的油狀物;
      [0036] (3)將步驟(2)中得到的油狀物以二氯甲烷溶解后,在0°C下滴加至Cbz-L-氨基 酸和⑶I中,室溫攪拌2h后,加水淬滅,水層用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷,濃縮后得淺綠 色油狀物;
      [0037] (4)將步驟⑶所得的油狀物以冰乙酸溶解,并回流2h后,加入48%的溴化氫攪 拌lh,降溫至0 °C,過濾,得類白色固體,以碳酸氫鈉洗滌后,得白色固體;
      [0038] (5)將步驟⑷得到的白色固體,與S-DI0P,S-BINAP及釕氯苯在無水DMF中攪拌 4h后,濃縮除去溶劑,以正庚烷洗滌殘余物得黃色固體。
      [0039] 第三步,將原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3_氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)在惰性氣 體保護(hù)下,且在〇-l〇〇°C的溫度條件下,以溶劑C進(jìn)行溶解,加入堿B攪拌lh~10h,再加入 催化劑A,繼續(xù)攪拌2h~10h后,以氫氣置換惰性氣體,并加壓至2atm~6
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