一種可比司他中間體的制備方法及其中間體和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種藥物化學合成領域，具體設及一種可比司他中間體的制備方法及 其中間體和用途。
【背景技術】
[0002] 可比司他（Cobicistat)是一種CYP3A抑制劑，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療 HIV-1感染，由吉利德研發(fā)，2014年9月24日獲FDA批準上市，商品名為Tybost。其中，化 合物thiazol-5-ylmethyl((2R, 5R)-5-amin〇-l, 6-diphenylhexan-2-yl)carbamate是可 比司他的一個片段，結(jié)構式如下：
[0003]
[0004] 下述化合物（4)是制備化合物（1)的一個關鍵中間體，結(jié)構為： 陽0化]
[0006] 其中，任意選自（5-嚷挫基）甲氧幾基或氨基保護基，Ri和R2互不相同，且Ri和R2 不同時為氨基保護基。
[0007] 專利CN101679325公開了化合物二氨基二苯與巧-嚷挫基）甲氧幾基合成，制備 化合物（1)，如，具體合成路線如下：
[0008]
[0009] 但該路線中生成的化合物（22)兩邊對稱，且氨基上無任何保護基團，兩邊的氨基 極易同時被取代，使副產(chǎn)物增加，反應收率降低；反應第II步需要使用新近制備的劇毒鋼隸 齊一一將隸加熱到150~200°C后加入小塊鋼而制得，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、純度好、適合工業(yè)生產(chǎn)的可比司他中間體的 制備方法。
[0011] 為了實現(xiàn)運一目的，本發(fā)明提供了一種可比司他中間體（化合物4)的制備方法， 所述方法是將化合物（5)制成有機金屬化合物巧'），化合物巧'）與化合物6反應制得化 合物（4):
[0012]
[0013] 其中，Ri或R2任意選自（5-嚷挫基）甲氧幾基或氨基保護基，Ri和R2互不相同，且 Ri和R2不同時為氨基保護基；X是面素。所述氨基保護基包括但不限于：叔下氧幾基度OC)、 特戊酷基、節(jié)氧幾基（Cbz)、乙酷基等；優(yōu)選是叔下氧幾基、節(jié)氧基幾基；更優(yōu)選是叔下氧幾 基；
[0014] 所述化合物（5)和巧'）中的X優(yōu)選漠、艦，更優(yōu)選漠。
[0015] 所述化合物5'中的A是金屬原子，包括儀或銅，優(yōu)選銅；
[0016] 所述化合物巧'）與化合物（6)進行的反應在酸類溶劑中進行，優(yōu)選在四氨巧喃、 叔下基甲酸中進行，更優(yōu)選在四氨巧喃中進行；
[0017] 所述化合物巧'）與化合物化）的反應溫度優(yōu)選是-10~30°C，更優(yōu)選是-10~ 5°C。
[0018] 所述的制備化合物巧'）的過程是通過格氏反應，將式（5)化合物和有機金屬試劑 反應制得的，所述的有機金屬試劑優(yōu)選是有機銅試劑或有機儀試劑，更優(yōu)選是有機銅試劑。
[0019] 進一步的，本發(fā)明設及化合物（1)的制備方法，包括如下步驟：
[0020] a.化合物（4)與二硫化碳在堿性條件下反應制備化合物（3)
[0021]
[0022] b.化合物（3)經(jīng)脫氧反應制備化合物（2)
[0023]
[0024] C.化合物（2)脫去氨基保護基制備化合物（1) 陽0巧]
[0026]其中，Ri或R2任意選自（5-嚷挫基）甲氧幾基或氨基保護基，Ri和R巧不相同， 且Ri和R2不同時為氨基保護基。
[0027] 步驟a中所述的堿性條件是強堿條件，所述強堿包括金屬氨氧化物、金屬氨化 物、有機堿等，優(yōu)選是氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨化鋼、氨化鐘、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-締 值腳)、叔下醇鐘，更優(yōu)選氨氧化鐘。 陽02引步驟a中所述化合物（4)與堿的投料摩爾比為：1:1. 0-1:4. 0,優(yōu)選1:1. 5-1:3. 0，更優(yōu)選1:2.1。
[0029] 步驟a的反應溫度優(yōu)選是20-60°C，更優(yōu)選是40-50°C。
[0030] 步驟a的反應在酸類溶劑、醇類溶劑、二甲基亞諷值MS0)中進行，優(yōu)選在四氨巧 喃、二甲酸、乙二醇二甲酸或二甲基亞諷中進行，更優(yōu)選在二甲基亞諷中進行。
[0031] 步驟b中所述的脫氧反應在次憐酸醋的存在下進行，優(yōu)選在次憐酸二乙醋或1-乙 基贓晚次憐酸醋的存在下進行。
[0032] 步驟b中的脫氧反應在酸類溶劑中進行，優(yōu)選在乙二醇二甲酸中進行。
[0033] 步驟c的脫保護優(yōu)選在酸性條件或者氨氣/催化劑條件下進行，脫保護的條件因 保護基的不同而不同。
[0034] 步驟C的脫保護在面代控類溶劑、醋類溶劑、醇類溶劑等常用溶劑中進行，優(yōu)選在 二氯甲燒、乙酸乙醋、乙醇、甲醇、四氨巧喃等溶劑中進行。更優(yōu)選在二氯甲燒、乙酸乙醋中 進行。
[0035] 本發(fā)明的另一目的是提供一種化合物巧），結(jié)構式為：
[0036]
[0037] 其中，R2是巧-嚷挫基）甲氧幾基，X是面素；
[0038]X優(yōu)選氯、漠，更優(yōu)選漠。
[0039] 本發(fā)明的另一目的是提供一種化合物巧）的制備方法，所述方法包括將化合物 (9)經(jīng)酷胺化反應得到化合物（8)，然后將化合物（8)還原后得化合物（7)，最后將化合物 (7)經(jīng)取代反應后得化合物巧），反應式如下：
[0040]
陽OW 其中，R2是（5-嚷挫基）甲氧幾基，R3是烷基，X是面素；
[0042]R3優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基或乙基；X優(yōu)選漠、艦，更優(yōu)選漠；
[0043] 所述酷胺化反應在堿性條件下進行，所述堿是堿金屬氨氧化物、有機堿等常用堿， 如二異丙基乙胺、甲醇鋼、乙醇鋼、叔下醇鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘等，所述堿優(yōu)選二異丙基 乙胺、叔下醇鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘，更優(yōu)二異丙基乙胺、氨氧化鋼；
[0044] 所述酷胺化反應在面代控類溶劑、醋類溶劑、酸類溶劑等常用溶劑中進行，優(yōu)選二 氯甲燒、四氨巧喃、叔下基甲酸，更優(yōu)選二氯甲燒；
[0045] 所述還原反應優(yōu)選在棚氨化鋼參與下進行；
[0046] 所述還原反應在醇類溶劑、面代控溶劑等常用溶劑中進行，優(yōu)選在甲醇、乙醇、叔 下醇、二氯甲燒中進行，更優(yōu)選在甲醇中進行。
[0047] 所述取代反應是指化合物（7)與面代試劑進行的反應，所述面代試劑可W選自 N-漠代下二酷亞胺（NB巧、堿金屬漠化物、堿金屬艦化物、漠、艦等常用面代試劑中的一種， 優(yōu)選N-漠代下二酷亞胺（NB巧、艦化鋼；
[0048] 所述取代反應優(yōu)選在N，N-二甲基甲酯胺值MF)、二甲基亞諷值MSO)、二甲酸值ME) 等溶劑中進行，更優(yōu)選在N，N-二甲基甲酯胺值MF)中進行。
[0049]本發(fā)明的另一目的是提供一種化合物化），結(jié)構式為： 陽化0]
陽0川其中，Ri是（5-嚷挫基）甲氧幾基。
[0052] 本發(fā)明的又一目的是提供一種化合物化）的制備方法，所述方法包括將化合物 (9)經(jīng)酷胺化反應得到化合物（8)，化合物（8)還原后得化合物（7)，化合物（7)氧化后得化 合物化），反應式如下：
[0053]
[0054]其中，Ri是（5-嗟挫基）甲氧幾基，R3是烷基； 陽化5] 所述R3優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基或乙基；
[0056]所述酷胺化反應在堿性條件下進行，所述堿是堿金屬氨氧化物、有機堿等常用堿， 如二異丙基乙胺、甲醇鋼、乙醇鋼、叔下醇鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘等，所述堿優(yōu)選二異丙基 乙胺、叔下醇鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘，更優(yōu)二異丙基乙胺、氨氧化鋼；
[0057]所述酷胺化反應在面代控類溶劑、醋類溶劑、酸類溶劑等常用溶劑中進行，優(yōu)選二 氯甲燒、四氨巧喃、叔下基甲酸，更優(yōu)選二氯甲燒；
[0058]所述還原反應優(yōu)選在棚氨化鋼參與下進行；
[0059]所述還原反應在醇類溶劑、面代控溶劑等常用溶劑中進行，優(yōu)選在甲醇、乙醇、叔 下醇、二氯甲燒中進行，更優(yōu)選在甲醇中進行。
[0060] 所述氧化反應的氧化劑優(yōu)選TEMPO/次氯酸鋼；
[0061] 所述氧化反應在堿性條件下進