一種羥基脲的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地講涉及一種羥基脲的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羥基脲（Hydroxyurea)，化學(xué)名：氨基甲?；p胺，結(jié)構(gòu)式為：H2NC0NH0H。本品系核 苷酸還原酶抑制劑，主要用于慢性粒細(xì)胞白血病，對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有暫時(shí)緩解作用。其毒 性較低，起效迅速，能長(zhǎng)期服用。另本品常作為同步化療藥物以提高腫瘤對(duì)化療的敏感性。 近來國(guó)外還有大量其對(duì)艾滋病具有輔助治療作用的報(bào)道。
[0003]目前，已報(bào)道許多關(guān)于羥基脲的制備方法。方法1 :用硫酸羥胺與氰酸鉀為原料， 在水中或在無水乙醚中反應(yīng)，產(chǎn)品為羥基脲及異羥基脲的混合物；方法2 :用氰酸鈉為原 料，通過苯乙烯型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，然后與鹽酸羥胺作用而成；方法3 :用氫氧化鈉 溶液做堿，鹽酸羥胺和氨基甲酸乙酯反應(yīng)的方法制得羥基脲（廣東省醫(yī)藥工業(yè)研究所.羥 基脲的合成工藝（摘要）.新醫(yī)學(xué)[J]，1974年第8期403)。方法3的合成路線如下所示。
[0004]
[0005] 其中，前兩種方法中涉及的原料為劇毒品，不宜采用。方法3中氫氧化鈉溶液的使 用量較大（氫氧化鈉溶液先和鹽酸羥胺中的鹽酸反應(yīng)，除去鹽酸生成氯化鈉，反應(yīng)剩余的 氫氧化鈉溶液才能提供堿性的反應(yīng)環(huán)境），使得產(chǎn)生的廢氯化鈉和廢水的量較多，對(duì)環(huán)境的 危害較大，同時(shí)也增加了后處理的成本。同時(shí)該方法還有以下缺點(diǎn)：（1)交替投固體原料操 作方式不易工業(yè)化，使副產(chǎn)物增多；（2)羥基脲合成過程中需要先蒸干，再溶于無水乙醇析 晶得到羥基脲粗品固體，然后再用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶操作得到羥基脲成品，工藝操作繁 瑣且影響產(chǎn)品的收率。綜上，該工藝操作繁瑣、產(chǎn)品的總收率不高且產(chǎn)生大量的固體廢物和 廢液，既不環(huán)保也不安全經(jīng)濟(jì)。因此，尋找一條安全經(jīng)濟(jì)環(huán)保又簡(jiǎn)單易行的工業(yè)化制備羥基 脲的方法是本領(lǐng)域亟待解決的技術(shù)問題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種安全環(huán)保的羥基脲的制 備方法。該工藝操作簡(jiǎn)單易行、縮短了處理步驟、提高羥基脲產(chǎn)品收率、降低了固體廢物和 廢液的產(chǎn)生，降低了對(duì)環(huán)境的污染，對(duì)環(huán)境友好。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)來實(shí)現(xiàn)的：一種羥基脲的制備方法，其特征是，
[0008] (1)在氫氧化鈉溶液加入氨基甲酸甲酯，然后滴加羥胺水溶液，滴加完畢后進(jìn)行縮 合反應(yīng)；
[0009] (2)反應(yīng)完成后用鹽酸調(diào)pH7-8 ;之后于58~62°C減壓蒸餾出70~80%的水后 趁熱抽濾（除去析出的氯化鈉）；然后維持溫度58~62°C，將濾液加入到陽(yáng)離子樹脂中進(jìn) 行脫色；
[0010] (3)脫色完畢后，進(jìn)行抽濾（過濾掉732陽(yáng)離子樹脂）；然后濾液降溫至0~5°C 時(shí)，保溫析晶〇. 5~2小時(shí)；然后再進(jìn)行抽濾，濾餅用0-5°C冷水洗滌兩次；再經(jīng)干燥得到羥 基脈廣品。
[0011] 反應(yīng)方程式如下：
[0012]
[0013] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中輕胺水溶液的濃度為30%~70% (w/v)，優(yōu)選濃度為 50%(w/v)〇
[0014] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中羥胺水溶液的滴加時(shí)間為30~60分鐘，優(yōu)選滴加時(shí)間為 40分鐘。
[0015] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中羥胺、氨基甲酸甲酯和氫氧化鈉的摩爾比為1 :1. 0~ 1. 2 :1· 0 ~1. 2,優(yōu)選摩爾比為 1:1. 1:1. 05。
[0016] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中反應(yīng)溫度范圍為20~30°C，優(yōu)選的溫度為25°C。
[0017] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中氫氧化鈉的濃度為0. 10~0. 30g/ml，優(yōu)選濃度為0. 16g/ ml〇
[0019] 優(yōu)選的，所述步驟（3)中優(yōu)選的析晶溫度為2°C。保溫析晶時(shí)間為0. 5~2小時(shí)， 優(yōu)選為50分鐘。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟（3)第1次洗料水的量為0. 8~1.OmV(g羥胺），第2次洗料水 0· 6 ~0· 8ml/(g輕胺）。
[0021] 現(xiàn)有技術(shù)的方法3中羥基脲粗品制備過程中，氫氧化鈉溶液先和鹽酸羥胺中的鹽 酸反應(yīng)，除去鹽酸生成氯化鈉，反應(yīng)剩余的氫氧化鈉溶液才能提供堿性的反應(yīng)環(huán)境，這使得 氫氧化鈉的使用量增加了一倍，反應(yīng)時(shí)間變長(zhǎng)。本發(fā)明的羥胺水溶液和鹽酸羥胺相比，羥胺 水溶液少了一分子的鹽酸，氫氧化鈉溶液直接提供堿性環(huán)境進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間大大縮短， 并且不產(chǎn)生廢氯化鈉。采用滴加羥胺水溶液相比交替投料，操作方式更加簡(jiǎn)便，大大提高了 勞動(dòng)效率，更加利于工業(yè)化生產(chǎn)。通過控制洗料水的用量來控制產(chǎn)品純度，測(cè)得熔點(diǎn)與文獻(xiàn) 熔點(diǎn)相當(dāng)，表明此法所得羥基脲純度與文獻(xiàn)相當(dāng)。本方法全程用水來作溶劑，更加安全經(jīng)濟(jì) 環(huán)保。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0023] (1)本發(fā)明使用羥胺水溶液代替鹽酸羥胺，減少了氫氧化鈉的使用量，使總的固 體廢物產(chǎn)生量減少了 50%，同時(shí)減少了約30%廢水的產(chǎn)生，減少處理固體廢物和廢水的成 本，降低了對(duì)環(huán)境的污染，對(duì)環(huán)境也更加的友好。
[0024] (2)本發(fā)明將氨基甲酸甲酯一次性投入到氫氧化鈉溶液中，然后滴加羥胺水溶液， 相比交替投入氨基甲酸甲酯、鹽酸羥胺兩種固體原料，操作更加簡(jiǎn)便，使反應(yīng)溫度易于控制 從而減少了副產(chǎn)物的生成，提高了生產(chǎn)效率。
[0025] (3)本發(fā)明的減壓蒸餾過程，無需蒸干后更換溶劑溶解，使操作簡(jiǎn)便，更加經(jīng)濟(jì)環(huán) 保。
[0026] (4)本發(fā)明不需要先得到羥基脲粗品固體再進(jìn)行重結(jié)晶而是直接以液體的形式進(jìn) 行脫色、精制，縮短了后處理的步驟，降低了產(chǎn)品的損失、提高了產(chǎn)品收率、降低了成本。同 時(shí)全程用水作為溶劑，使操作更加安全，對(duì)環(huán)境更加友好。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 通過以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例 的任何限制。
[0028] 實(shí)施例1
[0029](1)將40g氫氧化鈉固體投入到250ml純化水中，用冰鹽水將溫度控制在20°C，投 入氨基甲酸甲酯77g，攪拌下滴加110ml30% (w/v)羥胺水溶液，55min滴加完畢。滴加完 畢后，保溫反應(yīng)3h。
[0030] (2)用84ml濃鹽酸（濃度37%)調(diào)pH到7.5,然后于60°C減壓蒸餾，蒸出約310ml 水時(shí)，趁熱抽濾（除去析出的氯化鈉）。將濾液轉(zhuǎn)入三口瓶中，升溫至60°C，加入10g732 陽(yáng)離子樹脂（折干重）進(jìn)行脫色10分鐘。
[0031] (3)脫色完畢后，進(jìn)行抽濾（過濾掉732陽(yáng)離子樹脂），濾液轉(zhuǎn)入三口瓶后進(jìn)行攪 拌降溫，降溫至3°C時(shí)，保溫50分鐘，進(jìn)行抽濾，濾餅第一次用30ml水洗滌，第二次用20ml 水洗滌，待無液體滴出時(shí)，抽濾完成，出料。在55°C干燥4小時(shí)，得到羥基脲45. 67g，總收率 為60. 1 %，測(cè)得熔點(diǎn)為138. 8°C。
[0032] 實(shí)施例2
[0033](1)將40g氫氧化鈉固體投入到260ml純化水中，用冰鹽水將溫度控制在20°C，投 入氨基甲酸甲酯77g，攪拌下滴加55ml60% (w/v)羥胺水溶液，35min滴加完畢。滴加完畢 后，保溫反應(yīng)3h。
[0034] (2)用81ml濃鹽酸（濃度37%)調(diào)pH到7.5,然后于60°C減壓蒸餾，蒸出約270ml 水時(shí)，趁熱抽濾（除去析出的氯化鈉）。將濾液轉(zhuǎn)入三口瓶中，升溫至60°C，加入10g732 陽(yáng)離子樹脂（折干重）進(jìn)行脫色10分鐘。
[0035] (3)脫色完畢后，進(jìn)行抽濾（過濾掉732陽(yáng)離子樹脂），濾液轉(zhuǎn)入三口瓶后進(jìn)行攪 拌降溫，降溫至2°C時(shí)，保溫50分鐘，進(jìn)行抽濾，濾餅第一次用30ml水洗滌，第二次用23ml 水洗滌，待無液體滴出時(shí)，抽濾完成，出料。55°C干燥4小時(shí)，得到羥基脲46. 21g，總收率為 60. 8%，測(cè)得熔點(diǎn)為138. 5°C。
[0036] 實(shí)施例3
[0037](1)將42g氫氧化鈉固體投入到260ml純化水中，用冰鹽水將溫度控制在20°C，投 入氨基甲酸甲酯84. 7g，攪拌下滴加66ml50% (w/v)羥胺水溶液，40min滴加完畢。滴加完 畢后，保溫反應(yīng)3h。
[0038] (2)用82ml濃鹽酸（濃度37%)調(diào)pH到7.5,然后于60°C減壓蒸餾，蒸出約280ml 水時(shí)，趁熱抽濾（除去析出的氯化鈉）。將濾液轉(zhuǎn)入三口瓶中，升溫至60°C，加入10g732 陽(yáng)離子樹脂（折干重）進(jìn)行脫色10分鐘。
[0039] (3)脫色完畢后，進(jìn)行抽濾（過濾掉732陽(yáng)離子樹脂），濾液轉(zhuǎn)入三口瓶后進(jìn)行攪 拌降溫，降溫至2°C時(shí)，保溫50分鐘，進(jìn)行抽濾，濾餅第一次用28ml水洗滌，第二次用22ml 水洗滌，待無液體滴出時(shí)，抽濾完成，出料。55°C干燥4小時(shí)，得到羥基脲47. 34g，總收率為 62. 3%，測(cè)得熔點(diǎn)為139. 0°C。
[0040] 表1實(shí)施例1-3的產(chǎn)品收率與現(xiàn)有技術(shù)的比較表 [0041 ]
[0042] 雖然示出并描述了本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該知 曉，在不脫離本發(fā)明原理和精神的情況下，可以對(duì)這些實(shí)施例做出改變，本發(fā)明的范圍由權(quán) 利及其等同物來限定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種羥基脲的制備方法，其特征是， (1) 在氫氧化鈉溶液加入氨基甲酸甲酯，然后滴加羥胺水溶液，滴加完畢后進(jìn)行縮合反 應(yīng)； (2) 反應(yīng)完成后用鹽酸調(diào)pH7-8 ;之后于58~62°C減壓蒸餾出70~80%的水后趁熱 抽濾；然后維持溫度58~62°C，將濾液加入到陽(yáng)離子樹脂中進(jìn)行脫色； (3) 脫色完畢后，進(jìn)行抽濾；然后濾液降溫至0~5°C時(shí)，保溫析晶；然后再進(jìn)行抽濾， 濾餅用〇_5°C冷水洗滌兩次；以羥胺的用量計(jì)，第1次洗料水的用量為0. 8~1. 0ml/g，第2 次洗料水的用量為0. 6~0. 8ml/g;最后經(jīng)干燥得到羥基脲產(chǎn)品。2. 如權(quán)利要求1所述的一種羥基脲的制備方法，其特征是，所述步驟（1)中羥胺水溶液 的濃度為30%~70%^八）。3. 如權(quán)利要求1所述的一種羥基脲的制備方法，其特征是，所述步驟（1)中羥胺水溶液 的滴加時(shí)間為30~60分鐘。4. 如權(quán)利要求1所述的一種羥基脲的制備方法，其特征是，所述步驟（1)中羥胺、氨基 甲酸甲酯和氫氧化鈉的摩爾比為1 :1. 〇~1. 2 :1. 0~1. 2。5. 如權(quán)利要求4所述的一種羥基脲的制備方法，其特征是，所述羥胺、氨基甲酸甲酯和 氫氧化鈉的摩爾比為1:1. 1:1. 05。6. 如權(quán)利要求1所述的一種羥基脲的制備方法，其特征是，所述步驟⑴中反應(yīng)溫度范 圍為20~30°C。7. 如權(quán)利要求1所述的一種羥基脲的制備方法，其特征是，所述步驟（1)中反應(yīng)時(shí)間為 1~5小時(shí)。8. 如權(quán)利要求1所述的一種羥基脲的制備方法，其特征是，所述步驟⑴中氫氧化鈉的 濃度為 〇· 10 ~〇· 30g/ml。9. 如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的一種羥基脲的制備方法，其特征是，所述步驟（3) 降溫至2°C保溫析晶。10. 如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的一種羥基脲的制備方法，其特征是，所述步驟 (3)的保溫析晶時(shí)間為0. 5~2小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種羥基脲的制備方法。它是在氫氧化鈉溶液加入氨基甲酸甲酯，然后滴加羥胺水溶液，滴加完畢后進(jìn)行縮合反應(yīng)；反應(yīng)完成后用鹽酸調(diào)pH7-8；之后于58～62℃減壓蒸餾出70～80％的水后趁熱抽濾；再將濾液加入到陽(yáng)離子樹脂中進(jìn)行脫色后抽濾；然后濾液降溫至0～5℃時(shí)保溫析晶，再進(jìn)行抽濾，濾餅用0-5℃冷水洗滌兩次，最后經(jīng)干燥得到羥基脲產(chǎn)品。本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單易行、縮短了處理步驟、提高羥基脲產(chǎn)品收率、降低了固體廢物和廢液的產(chǎn)生，降低了對(duì)環(huán)境的污染，對(duì)環(huán)境友好。
【IPC分類】C07C273/18, C07C275/64
【公開號(hào)】CN105330570
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510746358
【發(fā)明人】宇文禮, 張小勇, 李保勇, 樊長(zhǎng)瑩
【申請(qǐng)人】齊魯天和惠世制藥有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請(qǐng)日】2015年11月5日