一種對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種達(dá)比加群酯中間體一一對(duì)氨基苯甲脒 (亞胺基甲酸正己酯）鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯（Pradaxa?，商品名：泰畢全）是最前沿的新一代口服抗凝藥物，用于 預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。迄今為止，達(dá)比加群酯已在全球81個(gè)國(guó)家獲 批，已成為具有最豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的新型口服抗凝藥物，目前達(dá)比加群酯在全球已累 積超過(guò)一百三十萬(wàn)患者的使用經(jīng)驗(yàn)，全球銷(xiāo)量超過(guò)10億歐元。
[0003] 對(duì)氨基苯甲脒（亞胺基甲酸正己酯）鹽酸鹽又名達(dá)比加群酯中間體4是達(dá)比加群 酯合成路線(xiàn)中一個(gè)重要的中間體，其結(jié)構(gòu)式如下。
[0004]
[0005] 在現(xiàn)有的文獻(xiàn)中對(duì)對(duì)氨基苯甲脒（亞胺基甲酸正己酯）鹽酸鹽報(bào)道不多，一 般由對(duì)氨基苯甲脒和氯甲酸正己酯反應(yīng)生成（參見(jiàn)W02011061080、US20110275824A1、 CN201080052215.8)，反應(yīng)過(guò)程如下：
[0007] 該方法雖然得到了較為廣泛的應(yīng)用，但成本高、所用原料昂貴，且副反應(yīng)較多，收 率低，并不是進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)最佳選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)易控制 的對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是按以下方式實(shí)現(xiàn)的：一種對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法， 其特點(diǎn)是該方法以對(duì)硝基苯甲醛為起始原料，對(duì)硝基苯甲醛與鹽酸羥胺生成對(duì)硝基苯腈， 然后與銨鹽反應(yīng)生成對(duì)硝基苯甲脒，再經(jīng)酰化、還原得到對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯， 最后與氯化氫成鹽得對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽。反應(yīng)過(guò)程如下：
[0010]
[0011] 具體來(lái)說(shuō)，上述方法包括以下步驟：
[0012] a、以對(duì)硝基苯甲醛為起始原料，在有機(jī)溶劑中，對(duì)硝基苯甲醛與鹽酸羥胺在催化 劑作用下得到對(duì)硝基苯腈；
[0013] b、對(duì)硝基苯腈在催化劑作用下與銨鹽反應(yīng)生成對(duì)硝基苯甲脒；
[0014] c、有機(jī)溶劑中，對(duì)硝基苯甲脒在堿作用下，與氯甲酸正己酯反應(yīng)生成對(duì)硝基苯甲 脒亞胺基甲酸正己酯；
[0015] d、有機(jī)溶劑中，對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯在還原劑的作用下得到對(duì)氨基苯 甲脒亞胺基甲酸正己酯；
[0016] e、有機(jī)溶劑中，對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯與氯化氫反應(yīng)得到對(duì)氨基苯甲脒 鹽酸鹽。
[0017] 步驟a中，對(duì)硝基苯甲醛與鹽酸羥胺在催化劑作用下反應(yīng)得到對(duì)硝基苯腈，具體 方法優(yōu)選為：
[0018] 對(duì)硝基苯甲醛溶解于有機(jī)溶劑中，加入鹽酸羥胺，加熱反應(yīng)2-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束， 倒入冰水中，抽濾，烘干得到對(duì)硝基苯腈，
[0019] 所述催化劑為三氯化鐵，三氯化鋁或氯化鋅，對(duì)硝基苯甲醛、鹽酸羥胺和催化劑的 摩爾比優(yōu)選為1 : (1-2) : (0. 1-1)，最佳摩爾比為1 : (1-1. 5) : (0. 5-1);
[0020] 或者：
[0021] 對(duì)硝基苯甲醛溶解于有機(jī)溶劑中，加入鹽酸羥胺以及催化劑，加熱反應(yīng)2-10小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，倒入冰水中，抽濾，烘干得到對(duì)硝基苯腈。
[0022] 上述反應(yīng)中，對(duì)硝基苯甲醛與鹽酸羥胺在80_120°C下反應(yīng)均可達(dá)到良好的反應(yīng)效 果，但最佳的反應(yīng)溫度為95_105°C。
[0023] 所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
[0024] 步驟b優(yōu)選采用兩級(jí)反應(yīng)方法，具體為：
[0025] bl)對(duì)硝基苯腈與催化劑溶于有機(jī)溶劑中，在10-70°C下加熱攪拌4-48小時(shí)，
[0026] 所述催化劑為固體甲醇鈉，所述有機(jī)溶劑為甲醇、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
[0027] 最佳反應(yīng)溫度為50~60°C;
[0028] b2)加入銨鹽，在10_40°C下攪拌4-48小時(shí)，抽濾，干燥得到對(duì)硝基苯甲脒，最佳反 應(yīng)溫度為15~25 °C。
[0029] 所述銨鹽優(yōu)選為氯化銨，硫酸銨，草酸銨或乙酸銨。
[0030] 步驟c的具體方法優(yōu)選為：將對(duì)硝基苯甲脒溶于有機(jī)溶劑，加入15% -30% (質(zhì)量 百分比濃度）的堿水溶液攪拌均勻，低溫下滴加氯甲酸正己酯的溶液（對(duì)硝基苯甲脒與氯 甲酸正己酯的摩爾比為1 : (1-2)，優(yōu)選1 :1)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0. 5-5小時(shí)，分液，水層用有機(jī) 溶劑（二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯）萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，減壓蒸餾得對(duì)硝基 苯甲脒亞胺基甲酸正己酯。
[0031] 對(duì)硝基苯甲脒與氯甲酸正己酯優(yōu)選在-10-4°C下反應(yīng)；
[0032] 所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
[0033] 所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫。
[0034] 步驟d的具體方法為：
[0035] 對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯在還原劑的作用下，回流反應(yīng)0.5-1小時(shí)，得到 對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯；
[0036] 或者：
[0037] 對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯在催化劑、還原劑的作用下，反應(yīng)3-10小時(shí)，得 到對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，所述催化劑為表面活性劑TPGS-750-M，催化劑在反應(yīng) 液中的質(zhì)量百分比濃度為1% -10%。
[0038] 所述表面活性劑TPGS-750-M(西格瑪奧德里奇公司Sigma-Aldrichcat. No. 733857)的結(jié)構(gòu)如下：
[0039]
[0040] 上述反應(yīng)完成后，用有機(jī)溶劑提取，洗滌，干燥，減壓蒸餾得對(duì)氨基苯甲脒亞胺基 甲酸正己酯。
[0041] 進(jìn)行上述步驟d的反應(yīng)前，優(yōu)選將還原劑活化，并在溶劑中分散。
[0042] 所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇或水中的一種物質(zhì)或兩種以上物質(zhì)的混合溶 液；
[0043] 所述還原劑優(yōu)選為還原鐵粉或鋅粉，還原劑與對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯的 摩爾比優(yōu)選為（2-8) :1，最佳摩爾比為（3-5) :1。
[0044] 步驟e的具體方法為：將對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯溶于有機(jī)溶劑，加入氯 化氫，攪拌反應(yīng)0. 1-1小時(shí)，抽濾，烘干得對(duì)氨基苯甲脒（亞胺基甲酸正己酯）鹽酸鹽。
[0045] 所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇或甲醇，優(yōu)選為丙酮；
[0046] 所述氯化氫為30% -40% (質(zhì)量百分比濃度）的濃鹽酸或氯化氫氣體。
[0047] 本發(fā)明的對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下突出的有益 效果：
[0048] ( -）本發(fā)明以對(duì)硝基苯甲醛與鹽酸羥胺反應(yīng)生成對(duì)硝基苯腈，然后與銨鹽反應(yīng) 生成對(duì)硝基苯甲脒，再經(jīng)?；?、還原得到對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，最后與氯化氫成 鹽得對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽。反應(yīng)操作簡(jiǎn)單、易控制，因此，工藝可行，利于推廣應(yīng)用；
[0049] (二）原料價(jià)格低廉，簡(jiǎn)單易得，易于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0050] 以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法作以下詳細(xì)地說(shuō)明。
[0051] 如無(wú)特別說(shuō)明，下述所用各成分的含量為質(zhì)量百分比含量。
[0052] 表面活性劑TPGS-750-M，購(gòu)自西格瑪奧德里奇公司Sigma-Aldrichcat. No.733857〇
[0053] 實(shí)施例一：
[0054] 1. 1對(duì)硝基苯甲醛（15. 1克，0.lmol)溶解于Ν，Ν-二甲基乙酰胺中，加入鹽酸羥胺 (8. 4克，0. 12mol)KKTC反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，倒入冰水中，抽濾，水洗，烘干得到對(duì)硝基苯 腈10. 2克，產(chǎn)率69%。
[0055] 1. 2在反應(yīng)容器中加入100mL無(wú)水甲醇、3. 78g(0. 07mol)固體甲醇鈉，攪拌溶解后 加入10g(0.068mol)對(duì)硝基苯腈，50°C攪拌5小時(shí)。再加入5.4克（0.07mol)乙酸銨，45°C 攪拌18小時(shí)，冷卻到室溫抽濾，濾餅用