殼聚糖-二（芳香基氨基甲酸酯）-（脲）、其手性固定相及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于手性分離的功能材料，具體設(shè)及殼聚糖-二（芳香基氨基甲酸 醋）-(脈）及其制備方法W及含有殼聚糖-二（芳香基氨基甲酸醋）-(脈）的手性固定相 及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002] 手性作為自然界的本質(zhì)屬性之一，充斥在許多自然現(xiàn)象中，如手性高分子有特殊 的光、電性能，一些作為藥物使用的手性小分子對(duì)映體會(huì)W不同的方式與生物大分子相互 作用，從而產(chǎn)生不同的生物活性，其中一個(gè)對(duì)映體能有效地治療疾病，而另一個(gè)對(duì)映體可能 表現(xiàn)出毒副作用等，因此，手性分子的制備、分離與檢測(cè)已成為熱口的研究領(lǐng)域。除不對(duì)稱(chēng) 催化合成與手性源合成外，W使用手性固定相煙liralStationary化ase，CS巧為基礎(chǔ)的 液相色譜法是對(duì)映體批量分離的有效方法[(1).化UL.C.，KimH.，YangX.，et曰1，Large scalechiralchromatographyfortheseparationofanenantiomertoaccelerate drugdevelopment,Chirality, 23, 361 - 366, 2011 ; (2).GrinbergN.，Thompson民.，Chiral separationsbyHPLC,Encyclopediaofchromatography, 3rdEdition,Volume I，II，andIII，Ed.CazesJ.，TaylorandRrancisGroup,pp427 - 432, 2010] 〇 此夕h， 在用常規(guī)高效液相色譜、微色譜及毛細(xì)管電色譜檢測(cè)手性化合物的對(duì)映體含量時(shí)，也 需要使用性能優(yōu)越的手性固定相，故而有關(guān)新型手性分離材料的研究有非常重要的意 SL[ (3).TangΜ. ,ZhangJ.，Zhua打gS.，etal,Developmentofchiralstationary phasesforhigh-performanceliquidchromatographicseparation，Trends inAnalyticalChemistry,39, 180-194, 2012 ; (4)·TsioupiD.A.，StadenS.-V. 民.一I.，Kapnissi-ChristodoulouC.P. ,ChiralselectorsinCE:民ecentdevelopments andapplications，Electrophoresis，34, 178 - 204, 2013]D
[0003] 在高分子型手性分離材料中，多糖衍生物型固定相因其卓越的手性識(shí)別 性能而最受青睞[巧）·化ηShen，TomoyukiIkai，YoshioOkamoto，Syn化esisand applicationofimmobilizedpolysaccharide-basedchiralstationaryphases forenantioseparationbyhigh-performanceliquidchromatography，Journalof ChromatographyA, 1363,51 - 61,2014]。由于這類(lèi)固定相對(duì)手性化合物有較高的負(fù)載 量，而且制備這類(lèi)固定相的原料廉價(jià)易得，所W用纖維素和直鏈淀粉制備的固定相已經(jīng) 商業(yè)化。其中，^直鏈淀粉化5-二甲基苯基氨基甲酸醋基）和纖維素-(3, 5-二 甲基苯基氨基甲酸醋）制備的手性固定相被公認(rèn)為具有最強(qiáng)的手性分離性能。但這 類(lèi)固定相還存在^下問(wèn)題：①一些涂覆型固定相上的多糖衍生物因在流動(dòng)相中溶解或 高度溶脹，固定相的使用壽命不長(zhǎng)，且一些有機(jī)溶劑不能用作流動(dòng)相的組份[巧).Ikai T.，YamamotoC.，KamigaitoΜ.，OkamotoΥ.，Immobilizationofpolysaccharide derivativesontosilicagel-Facilesynthesisofchiralpackingmaterialsby meansofintermolecularpolycondensationoftriethoxysilylgroups.Journalof C虹omatographyA, 1157, 151 - 158, 2007]。②鍵合型固定相的穩(wěn)定性雖有大幅度的提高， 但在其制備中控制交聯(lián)程度至關(guān)重要，如果交聯(lián)程度太高，固定相的分離性能會(huì)降低，如果 交聯(lián)度太低，多糖衍生物交聯(lián)得不夠緊密，載體（通常為硅膠）會(huì)從多糖衍生物的凝膠中隙 漏，所W固定相的制備不易重現(xiàn)。
[0004] 除用纖維素和直鏈淀粉制備手性固定相外，甲殼素（化itin)和殼聚糖 (Qiitosan)也曾經(jīng)用來(lái)制備手性固定相。Okamoto等[(7).YamamotoC.,Hayashi Τ. ,OkamotoΥ. ,High-performanceliquidchromatographicenantioseparation usingchitinc曰rb曰m曰tederiv曰tives曰schir曰1st曰tion曰ryph曰ses,Journ曰1of C虹omatographyA，1021，83-91，2003]用一系列異氯酸醋修飾甲殼素（Chitin)，制備出 手性固定相，因甲殼素衍生物在絕大多數(shù)有機(jī)溶劑中的溶解度小，運(yùn)些固定相在使用時(shí)有 很好的穩(wěn)定性。但運(yùn)些固定相總的分離性能不及纖維素和直鏈淀粉衍生物固定相的分離 性能，原因是甲殼素乙酷基中的甲基較小，在手性識(shí)別中不能造成適當(dāng)?shù)目臻g障礙，從而不 利于手性識(shí)別。左文麗等[(8).左文麗，新型殼聚糖衍生物的合成及其手性識(shí)別能力的研 究，哈爾濱工程大學(xué)專(zhuān)業(yè)碩±學(xué)位論文，2012年；巧).祁媛，復(fù)合型殼聚糖類(lèi)手性固定相的 合成與應(yīng)用，蘭州交通大學(xué)碩±學(xué)位論文，2013; (10).HanX.，AnL.，CuiH.，LiH.，Liu W. ,En曰ntiosep曰r曰tionusingchitos曰ntris(3-chlorophenylc曰rbam曰te)曰s曰chiral stationaryphaseforHPLC,Qi;romatogra地ia, 73:1043 - 1047, 2011]將超高脫乙酷度殼 聚糖與異氯酸醋反應(yīng)，制備出殼聚糖-二（氨基甲酸醋）-(脈），并W此制備了相應(yīng)的手性 固定相，但所制備的殼聚糖-二（氨基甲酸醋）-(脈）是用四氨巧喃為溶劑涂覆的，表明其 在四氨巧喃中有較大的溶解度，因而運(yùn)類(lèi)固定相不能在含四氨巧喃的流動(dòng)相中使用。
[0005] 總之，至今為止，涂覆型多糖衍生物手性固定相仍然存在既保證有優(yōu)越的分離性 能，又能夠在較為廣泛的流動(dòng)相中使用的問(wèn)題?，F(xiàn)有的涂覆型天然多糖衍生物手性固定 相一般不能在含四氨巧喃、氯仿、乙酸乙醋等流動(dòng)相中使用。尤其是四氨巧喃，因極易破 壞多糖衍生物的高級(jí)結(jié)構(gòu)而被嚴(yán)格禁止用作流動(dòng)相的組份[(11).WelchC.J.，F(xiàn)airchild J.,SajonzΡ.,InvestigationofthestabilityofchiralpakADchiralstationary ph曰seunderv曰rioussolventconditions曰nddevelopmentof曰methodtoidentify stationaryphase-derivedpolymercontamination,Chirality,19:607-6112007]。女曰 果固定相能夠在更多的有機(jī)溶劑流動(dòng)相中使用，運(yùn)種固定相將有明顯的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槭中曰?合物的溶解度及分離度與有機(jī)溶劑密切相關(guān)，固定相所適用的有機(jī)流動(dòng)相越多，其應(yīng)用范 圍更廣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，提供一種殼聚 糖-二（芳香基氨基甲酸醋）-(脈）及其制備方法W及手性識(shí)別及分離性能強(qiáng)且對(duì)有機(jī)溶 劑耐用性好的含有殼聚糖-二（芳香基氨基甲酸醋）-(脈）的手性固定相及其制備方法。
[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：殼聚糖-二（芳香基氨基甲酸 醋）-(脈），其結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]
[0009] 其中：η> 10 ;Ri為3-12個(gè)碳原子的脂肪控基；Rz為W下基團(tuán)中的一種：
[0010]
[0011] 所述的殼聚糖-二（芳香基氨基甲酸醋）-(脈）的制備方法，其特征在于將殼聚 糖-控基脈溶解在氯化裡的N，N-二甲基乙酷胺溶液中，加入過(guò)量的苯環(huán)上含不同取代基的 異氯酸醋，于80-95°C下反應(yīng)24-48小時(shí)生成殼聚糖衍生物，即殼聚糖-二（芳香基氨基甲 酸醋）-(脈）。
[0012] 按上述方案，所述的殼聚糖-控基脈重復(fù)單元摩爾數(shù)與苯環(huán)上含不同取代基的異 氯酸醋摩爾數(shù)之比為1:2-6。
[0013] 按上述方案，所述的苯環(huán)上含不同取代基的異氯酸醋的結(jié)構(gòu)式為：
[0014]
[0015] 其中R2為W下基團(tuán)中的一種：
[0016]
[0017] 按上述方案，所述的殼聚糖-控基脈，其具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0018]
[0019] 其中：η> 10 ;R為3-12個(gè)碳原子的脂肪控基。
[0020] 按上述方案，所述的殼聚糖-控基脈的制備方法如下：
[0021] 1)殼聚糖氨基的甲氧基甲酯化：將脫乙酷度在98%W上的殼聚糖溶于稀鹽酸中， 或者將分子量小的水溶性的殼聚糖直接溶于水中，再向所得溶液中加入適量的甲醇和過(guò)量 的氯甲酸甲醋，于