酞嗪衍生物的制作方法
【專利說明】駄睫衍生物
[000。 發(fā)明背景 本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值性質(zhì)的新穎化合物，特別是可用于制備藥物的那些 化合物。
[0002] 本發(fā)明設(shè)及抑制端錯(cuò)聚合酶燈ankyrase,TANK)和聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-1 的活性的哇挫酬衍生物。因此本發(fā)明的化合物可用于治療疾病例如癌癥、多發(fā)性硬化、屯、血 管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。本發(fā)明還提供用于制備運(yùn)些化合物的方法、 包含運(yùn)些化合物的藥物組合物和利用包含運(yùn)些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的成員。該不斷增加的酶 家族由下列組成：PARP例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP;和端錯(cuò)聚合酶燈ANK) 例如TANK-1和TANK-2。PARP還稱為聚（腺巧5' -二憐酸-核糖）聚合酶或PARS(聚 (ADP-核糖）合成酶）。
[0004] 對(duì)于有絲分裂紡鍵體-相關(guān)的聚（ADP-核糖）的聚合，TANK-1似乎是必需的。 TANK-1的聚（ADP-核糖）化活性對(duì)于紡鍵體兩極性的準(zhǔn)確形成和維持可能是至關(guān)重要的。 此外，TANK-1的PARP活性已證明對(duì)于分裂后期之前的正常端粒分離而言是必需的。端錯(cuò) 聚合酶PARP活性的干擾導(dǎo)致有絲分裂異常，運(yùn)引起可能由于紡鍵體檢查點(diǎn)激活所致的瞬 時(shí)細(xì)胞周期停止，接著細(xì)胞死亡。端錯(cuò)聚合酶的抑制因此預(yù)期對(duì)增殖腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒 素作用（W0 2008/107478)。
[0005]在臨床癌癥研究中，PARP抑制劑由M.Rouleau等在Na1:ureReviews,Volume10, 293-301中描述（表2,第298頁(yè)）。
[0006]根據(jù)Horvath和Sz油o0;rugNewsPerspect20 (3),April2007, 171-181)的 綜述，最近的研究證實(shí)，PARP抑制劑提高癌癥細(xì)胞死亡，主要是由于它們?cè)诟鞣N水平上干擾 DNA修復(fù)。更近的研究還已證實(shí)，通過抑制生長(zhǎng)因子表達(dá)或通過抑制生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增 殖反應(yīng)，PARP抑制劑抑制血管發(fā)生。運(yùn)些發(fā)現(xiàn)可能還暗示了PARP抑制劑的體內(nèi)抗癌癥作 用方式。
[0007]Tentori等巧ur.J.Cancer, 2007，43 (14) 2124-2133)的研究也證明，PARP 抑制劑廢除VEGF或者胎盤生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的遷移并阻止基于細(xì)胞的系統(tǒng)中細(xì)管樣網(wǎng)絡(luò)的形 成，并損害體內(nèi)血管發(fā)生。研究還證實(shí)，生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管發(fā)生在PARP-1敲除小鼠中缺 乏。研究結(jié)果提供祀向PARPW抗血管發(fā)生的證據(jù)，為PARP抑制劑在癌癥治療中的用途增 加新的治療暗示。
[0008] 眾所周知，保守信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的缺陷在基本上所有癌癥的起源和行為中起關(guān)鍵 作用化A.化aron.CancerCell,Vol. 16，Issues, 2009，366-368)oWnt途徑是抗-癌 癥療法的祀標(biāo)。Wnt途徑的關(guān)鍵特征是由β-連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物所致的β-連環(huán)蛋白的受 調(diào)節(jié)的蛋白水解（降解）。蛋白質(zhì)像WTX、APC或Axin參與該降解過程。β-連環(huán)蛋白的正確 降解對(duì)避免在許多癌癥中觀察到的Wnt途徑的不適當(dāng)激活而言是重要的。端錯(cuò)聚合酶抑制 Axin的活性，并因此抑制β-連環(huán)蛋白的降解。因此，端錯(cuò)聚合酶抑制劑增加β-連環(huán)蛋白 的降解。期刊化化re中的一篇論文不僅為調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)提供重要的新觀點(diǎn)， 而且還支持經(jīng)由小分子括抗β-連環(huán)蛋白水平和定位的途徑化uang等，2009;化化re,Vol461，614-620)?；衔颴AV939抑制DLD-1-癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們發(fā)現(xiàn)XAV9393通 過增加AXIN1和AXIN2蛋白的水平而阻斷Wnt-刺激的β-連環(huán)蛋白聚集。該作者后續(xù)的 工作確定了XAV939通過抑制端錯(cuò)聚合酶1和2燈NKS1和TNKS2)而調(diào)節(jié)ΑΧΙΝ水平，運(yùn)兩 者都是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成員（S.J.Hsiao等，Biochimie90， 2008，83-92)。
[0009] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)是非常 耐雙的。
[0010] 本發(fā)明特別設(shè)及抑制端錯(cuò)聚合酶1和2的式I化合物，包含運(yùn)些化合物的組合物 及其用于治療TANK誘發(fā)的疾病和癥狀（complaint)的方法。
[0011] 所述式I化合物另外可用于分離和研究TANK的活性或表達(dá)。另外，它們特別適合 用于與TANK活性失調(diào)或擾亂有關(guān)的疾病的診斷方法。
[0012] 宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物物種，例如靈長(zhǎng)類物種，特別為人類；曬齒動(dòng)物， 包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動(dòng)物模型具有實(shí)驗(yàn)研究的意義，提供治療人類 疾病的模型。
[0013] 特定細(xì)胞對(duì)于用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的敏感性可通過體外試驗(yàn)測(cè)定。通常， 將細(xì)胞的培養(yǎng)物與W各種濃度的根據(jù)本發(fā)明的化合物混合足W允許活性劑（例如抗IgM) 誘發(fā)細(xì)胞反應(yīng)（例如表面標(biāo)志物的表達(dá)）的一段時(shí)間，通常約1小時(shí)-1周。體外試驗(yàn)可使 用來自血液或來自活檢樣品的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行。所表達(dá)的表面標(biāo)志物的量通過流式細(xì)胞術(shù)使 用識(shí)別該標(biāo)志物的特異性抗體來評(píng)價(jià)。
[0014] 劑量根據(jù)所使用的具體化合物、具體疾病、患者狀況等而不同。治療劑量典型地足 W顯著減少目標(biāo)組織中不想要的細(xì)胞群體，同時(shí)維持患者的成活力。該治療通常持續(xù)到出 現(xiàn)顯著的減少，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%，且可持續(xù)到在體內(nèi)基本上不再檢出不想要的 細(xì)胞。 現(xiàn)有技術(shù)
[0015] E. Wah化erg等人，化1:ure Biotechnology(2012)，30 (3)，283。
[0016] Μ. Elagawany等人在Bioorganic & Medicinal Qiemistry Letters 23 (2013) 2007-2013中描述了化合物
[0017] 該化合物對(duì)抑制端錯(cuò)聚合酶沒有活性。
[001引 其他端錯(cuò)聚合酶抑制劑描述在W0 2013/012723、W0 2013/010092和W0 2013/082217 中。
[001引發(fā)明概述 本發(fā)明設(shè)及式I化合物
其中 R1 表示Η、Hal、CH3、0邸3或CH20H， X表示Ar或切c， Ar表示苯基、聯(lián)苯基或糞基，其各自是未取代的或被化1、N02、CN、A、[C(R2)2]p〇R2、S(0)mR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pC00R2、[C(R2)2]pC0N(R2)2、[C(R2)2]pS〇2N(R2)2、NR2COR2、 NR2s〇2R2、NR2c〇N(r2) 2、NHCOOA、0[C(r2) 2]nN(R2) 2、CHO和 / 或GOA-、二或Ξ取代， R2表示Η或A, A表示具有1-10個(gè)c-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中兩個(gè)相鄰的碳原子可形成雙鍵和 /或一個(gè)或兩個(gè)非相鄰的CH-和/或(?-基團(tuán)可被N-、0-和/或S-原子替代和其中1-7 個(gè)H-原子可被F、C1和/或0H替代， 切C表示具有3、4、5、6或7個(gè)C-原子的環(huán)烷基， 化1表示F、C1、化或I，m表示0、1或2， η表示1、2或3， Ρ表示 0、1、2、3 或 4， 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
[0020] 本發(fā)明還設(shè)及運(yùn)些化合物的光學(xué)活性形式（立體異構(gòu)體）、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋 體、非對(duì)映異構(gòu)體及水合物和溶劑合物。
[0021] 此外，本發(fā)明設(shè)及式I化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0022] 術(shù)語(yǔ)化合物的溶劑合物用于指惰性溶劑分子加合至化合物上，其由于它們相互的 吸引力而形成。溶劑合物為例如一水合物或二水合物或醇鹽。
[0023] 應(yīng)理解，本發(fā)明還設(shè)及鹽的溶劑合物。
[0024] 術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受的衍生物用W指例如根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽W及所謂的前 藥化合物。
[0025] 如在本文中所用且除非另外說明，術(shù)語(yǔ)"前藥"是指式I化合物的衍生物，其在 生物條件下（體外或體內(nèi)）可水解、氧化或另外反應(yīng)W提供活性化合物，特別是式I化合 物。前藥的實(shí)例包括但不限于包括可生物水解部分的式I化合物的衍生物和代謝物，所 述可生物水解部分例如可生物水解的酷胺、可生物水解的醋、可生物水解的氨基甲酸醋、 可生物水解的碳酸醋、可生物水解的酷脈和可生物水解的憐酸醋類似物。在某些實(shí)施方 案中，具有簇基官能團(tuán)的化合物的前藥為簇酸的低級(jí)烷基醋。所述簇酸醋適宜通過使在 分子上存在的任何簇酸部分醋化而形成。前藥典型地使用眾所周知的方法來制備，例如 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第6片反（Don曰Id J. Abr曰ham編， 2001年，Wiley)和Desi即and Application of Pro化ugs (H. Bund阱ard編，1985，Ha;rwood Academic Publishers Gmfh)中描述的那些方法。
[0026]表述"有效量"表示在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中引起例如研究人員或醫(yī)師所探求 或希望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥學(xué)活性成分的量。
[0027]另外，表述"治療有效量"表示與沒有接收該量的相應(yīng)個(gè)體相比較具有W下結(jié)果的 量： 改善治療、治愈、預(yù)防或消除疾病、綜合征、病況、癥狀、病癥或副作用或者還有降低疾 病、癥狀或病癥的進(jìn)展。
[0028]表述"治療有效量"還涵蓋有效增加正常生理功能的量。
[0029]本發(fā)明還設(shè)及所述式I化合物的混合物例如兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物（例如W比率 1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100 或 1:1000)的用途。
[0030]運(yùn)些特別優(yōu)選是立體異構(gòu)化合物的混合物。
[0031]"互變異構(gòu)體"是指彼此處于平衡的化合物的異構(gòu)形式。所述異構(gòu)形式的濃度將取 決于化合物所存在的環(huán)境且可視例如該化合物是固體還是在有機(jī)或水溶液中而不同。
[0032] 本發(fā)明設(shè)及式I的化合物和其鹽，并設(shè)及制備式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于 使式II化合物
其中Ri具有權(quán)利要求1中所指的含義， 與 式III化合物反應(yīng)
其中X和η具有權(quán)利要求1中所指的含義， 和L表示C1、Br、I或游離或反應(yīng)性官能修飾的0Η基團(tuán)， 和/或 將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
[003引在上文和下文中，基團(tuán)R嘴Ar具有對(duì)式I所指的含義，除非另外明確地說明。
[0034]A表示烷基，其是非支鏈（線性）或支鏈的，并具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)C 原子。A優(yōu)選表示乙基、丙基、異丙基、下基、異下基、仲下基或叔下基，此外還表示戊基、1-、 2-或3-甲基了基、1, 1-、1, 2-或2, 2- ^甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基 戊基、1, 1-、1, 2-、1, 3-、2, 2-、2, 3-或 3, 3-二甲基了基、1-或 2-乙基了基、1-乙基-1-甲基 丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-Ξ甲基丙基，此外優(yōu)選表示，例如，Ξ氣甲基。
[0035]A非常特別優(yōu)選表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、 下基、異下基、仲下基、叔下基、戊基、己基、Ξ氣甲基、五氣乙基或1，1，1-Ξ氣乙基。
[0036]此外，A優(yōu)選表示邸2〇邸3、邸2邸2地或邸2邸2〇邸3。
[0037] Ri優(yōu)選表示Η、化1或CH3。
[0038] R2優(yōu)選表示Η、甲基、乙基、丙基、下基或Ξ氣甲基。
[0039] Ar優(yōu)選表示苯基，其是未取代的或被化l、N02、CN、A和/或[C(R2)2]p0R2-、二或 Ξ取代。
[0040] Ρ優(yōu)選表不0、1或2。
[00川化1優(yōu)選表示F、C1或化，W及I，特別優(yōu)選F或C1。
[0042] 切C優(yōu)選表示環(huán)戊基或環(huán)己基。
[0043] 在本發(fā)明全文中，出現(xiàn)多于一次的所有基團(tuán)可W是相同的或不同的，即是彼此獨(dú) 立的。
[0044] 式I化合物可W具有一個(gè)或多個(gè)手性中屯、并因此可W多種立體異構(gòu)形式出現(xiàn)。式 I涵蓋所有運(yùn)些形式。
[0045] 因此，本發(fā)明特別設(shè)及式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有W上所指的優(yōu)選 含義之一。化合物的一些優(yōu)選的基團(tuán)可W通過W下的子式la至Id表示，其符合式I和其 中未更詳細(xì)地指定的基團(tuán)具有對(duì)式I指出的含義，但是其中 在la中Ri表示H、Hal或邸3; 在扣中Ar表示苯基，其是未取代的或被化l、N02、CN、A和/或[C(R2)2]p0R2-、二或Ξ取代； 在Ic中A表示具有1-6個(gè)C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H-原子可被F替 代； 在Id中r1表示H、Hal或CH3， Ar表示苯基，其是未取代的或被化1、N02、CN、A和/或[C(R2) 2]pOR2 -、二或立取代； R2表示Η或A， A表示具有1-6個(gè)C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)Η-原子可被F替代； 化1表示F、C1、化或I， P表示0、1、2、3或4 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
[0046] 此外，式I化合物W及制備它們的起始材料通過本身已知的方法，如在文 獻(xiàn)中描述的（例如在標(biāo)準(zhǔn)教科書中，諸如Houben-Weyl，Methodenderorganischen Chemie[MethodsofOrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)方法制備， 確切地說在已知的和適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。此處亦可W利用本文未更詳細(xì)地提及 的本身已知的變體。
[0047] 式II和III的起始化合物是通常已知的。然而，如果它們是新的，它們可通過本 身已知的方法制備。
[0048] 式I化合物可優(yōu)選通過使式II化合物與式III化合物反應(yīng)來獲得。
[0049] 在式III化合物中，L優(yōu)選表示Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性修飾的0H基團(tuán)，例如，活 性醋、咪挫燒（imidazolide)或具有1-6個(gè)C原子的烷基橫酷基氧基（優(yōu)選甲基橫酷基氧 基或Ξ氣甲基橫酷基氧基）或具有6-10個(gè)C原子的芳基橫酷基氧基（優(yōu)選苯基-或?qū)?苯基橫酷基氧基）。
[0050] 該反應(yīng)通常在酸結(jié)合劑，優(yōu)選有機(jī)堿，諸如DIPEA、S乙胺、二甲基苯胺、化晚或哇 嘟的存在下進(jìn)行。
[0051] 添加堿金屬或堿±金屬氨氧化物、堿金屬或堿±金屬的碳酸鹽或碳酸氨鹽或其他 弱酸鹽，所述堿金屬或堿±