3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2，6-二酮的合成的制作方法
【專利說明】3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2， 6-二酮的合成
[0001] I.相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年5月1日提交的美國臨時申請No. 61/818, 254的優(yōu)先權的權 益，將其公開內(nèi)容全文并入本文作為參考。 N.發(fā)明領域
[0003] 本文提供3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其 對映異構體或?qū)τ钞悩嬻w的混合物；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的制備方 法。 N I.【背景技術】
[0004] 許多類型的癌癥與新血管的形成（一種稱為血管生成的過程）有關。已經(jīng)闡明了 幾種涉及腫瘤誘導血管生成的機制。這些機制中最直接的機制是由腫瘤細胞分泌具有血管 生成性質(zhì)的細胞因子包括腫瘤壞死因子a (TNF-a)。
[0005] 多種其他疾病和病癥也與不期望的血管生成有關，或以不期望的血管生成為特 征。例如，增強或不受調(diào)控的血管生成與許多疾病或醫(yī)學病癥有關，其包括但不限于眼部新 血管疾病、脈絡膜新血管疾病、視網(wǎng)膜新血管疾病、潮紅（角的新血管形成）、病毒性疾病、 遺傳性疾病、炎癥性疾病、變應性疾病和自身免疫性疾病。這些疾病和病癥的實例包括，但 不限于：糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體 后纖維組織形成、關節(jié)炎、和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
[0006] 某些4-氧代喹唑啉化合物，包括3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4Η)-基） 哌啶-2,6-二酮已經(jīng)被報道能夠控制血管生成或抑制某些細胞因子（包括TNF-α)產(chǎn)生， 并且用于治療和預防多種疾病和病癥。參見美國專利No. 7, 635, 700,將其公開內(nèi)容全文并 入本文作為參考。
[0007] -種用于合成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6_二酮 的方法已經(jīng)描述在美國專利No. 7, 635, 700中。仍然需要制備3-(5-氨基-2-甲基-4-氧 代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其對映異構體或?qū)τ钞悩嬻w的混合物；或其可藥 用鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的有效且可規(guī)?；椒?。
[0008] IV.發(fā)明簡述
[0009] 本文特別地提供用于制備3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基）哌 啶_2,6_二酮或其對映異構體或?qū)τ钞悩嬻w的混合物；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或 多晶型物的安全的、有效的、成本有效的和/或容易可規(guī)模化的方法。
[0010] 本文提供的方法通常涉及：（a)在適于形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][l，3] 噁嗪-4-酮的條件下使2-氨基-6-硝基苯甲酸反應；(b)在適于形成3-(2-甲基-5-硝 基-4-氧代喹唑啉-3 (4H) -基）哌啶_2,6_二酮的條件下使2-甲基-5-硝基-4H-苯并 [d] [1，3] 惡嗪-4-酮與3-氨基哌啶-2,6-二酮反應；和（c)在適于形成3-(5-氨基-2-甲 基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6_二酮的條件下還原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧 代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮。
[0011] 本文還提供N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑 啉-5-基）甲酰胺或其對映異構體或?qū)τ钞悩嬻w的混合物；或其溶劑化物、水合物或多晶型 物。
[0012] 本文進一步提供一種制備N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3， 4-二氫喹唑啉-5-基）甲酰胺或其對映異構體或?qū)τ钞悩嬻w的混合物；或其溶劑化物、 水合物或多晶型物的方法；包括在甲酸的存在下，還原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑 啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮以形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧 代-3,4-二氫喹唑啉-5-基）甲酰胺或其對映異構體或?qū)τ钞悩嬻w的混合物；或其溶劑化 物、水合物或多晶型物的步驟。
[0013] V.詳細說明
[0014] 除非另有定義，否則本文使用的所有技術術語和科學術語具有如本領域普通技術 人員通常理解的相同含義。將本文提及的所有出版物和專利的全文并入本文作為參考。
[0015] A.定義
[0016] 為了便于理解本文所公開的內(nèi)容，如下定義大量術語。
[0017] 一般來說，本文使用的命名和本文所述的有機化學、藥物化學和藥理學的實驗程 序是本領域中眾所周知的和常用的那些。除非另有定義，否則本文使用的所有技術術語和 科技術語通常具有與如本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。
[0018] 術語"烷基"指直鏈或支鏈的飽和的一價烴基，其中烷基任選地被一個或多個如本 文在別處描述的取代基Q取代。例如，C 1 6烷基指1至6個碳原子的直鏈飽和的一價烴基或 3至6個碳原子的支鏈飽和的一價烴基.在一些實施方案中，烷基為具有1至20 (C1 2。)、1至 15 (C1 15)、1至10 (C1 1Q)或1至6 (C1-6)個碳原子的直鏈飽和的一價烴基，或3至20 (C3 2。）、 3至15 (C3 15)、3至10 (C3 1(])或3至6 (C3 6)個碳原子的支鏈飽和的一價烴基。如本文使用 的直鏈C1 6和支鏈C 3 6烷基也稱為"低級烷基"。烷基的實例包括，但不限于甲基、乙基、丙 基（包括異構形式）、正丙基、異丙基、丁基（包括異構形式）、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基（包括異構形式）和己基（包括異構形式）。
[0019] 術語"烯基"指直鏈或支鏈的一價烴基，其含有一個或多個、在一個實施方案中1-5 個、在另一個實施方案中含有1個碳-碳雙鍵，其中烯基任選地被一個或多個如本文在別處 描述的取代基Q取代。術語"烯基"包括具有如本領域普通技術人員了解的"順式"或"反 式"構型或其混合物，或者"Z"或"E"構型或其混合物的基團。例如，C 26烯基指2-6個碳 原子的直鏈不飽和的一價烴基或3-6個碳原子的支鏈不飽和的一價烴基。在一些實施方案 中，烯基為具有2至20(C 2J、2至15(C215)、2至10(C21。）或2至6(C26)個碳原子的直鏈 飽和的一價烴基，或3至20 (C3 2。）、3至15 (C3 15)、3至10 (C3 1Q)或3至6 (C3 6)個碳原子的 支鏈飽和的一價烴基。烯基的實例包括，但不限于乙烯基、丙-1-基、丙-2-基、烯丙基、丁 烯基和4-甲基丁烯基。
[0020] 術語"炔基"指直鏈或支鏈的一價烴基，其含有一個或多個、在一個實施方案中 1-5個、在另一個實施方案中含有1個碳三鍵，其中炔基任選地被一個或多個如本文在別處 描述的取代基Q取代。例如，C 2 6炔基指2至6個碳原子的直鏈不飽和的一價烴基或3至 6個碳原子的支鏈不飽和的一價烴基。在一些實施方案中，炔基為具有2至20 (C2 2。)、2至 15(C215)、2至IO(C21q)或2至6(C26)個碳原子的直鏈的一價烴基，或3至20(C 32Q)、3至 15(C3 15)、3至10(C3 1(])或3至6(C3 6)個碳原子的支鏈的一價烴基。炔基的實例包括，但 不限于乙炔基（-C = CH)、丙炔基（包括異構形式，例如1-丙炔基（-C = CCH3)和炔丙基 (-CH2C = CH))、丁炔基（包括所有異構形式，例如1- 丁炔-1-基和2- 丁炔-1-基）、戊炔 基（包括所有異構形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基）和己炔基（包括 所有異構形式，例如1-己炔-1-基）。
[0021] 術語"環(huán)烷基"指環(huán)狀一價烴基，其中環(huán)烷基任選地被一個或多個如本文在別處描 述的取代基Q取代。在一個實施方案中，環(huán)烷基可以是飽和或不飽和的但非芳族的、和/或 螺、和/或非螺、和/或橋接、和/或非橋接的、和/或稠合的二環(huán)基團。在某些實施方案中， 環(huán)烷基具有3至20 (C3 2。)、3至15 (C3 15)、3至10 (C3 1(])或3至7 (C3 7)個碳原子。環(huán)烷基的 實例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán) 庚基、環(huán)庚烯基、二環(huán)[2. I. 1]己基、二環(huán)[2. 2. 1]庚基、十氫萘基和金剛烷基。
[0022] 術語"芳基"指含有至少一個芳族碳環(huán)的一價單環(huán)芳基和/或一價多環(huán)芳基，其中 所述芳基任選地被一個或多個本文在別處描述的取代基Q取代。在某些實施方案中，芳基 具有6至20 (C6 2。)、6至15 (C6 15)或6至10 (C6 1(])個環(huán)原子。芳基的實例包括，但不限于苯 基、萘基、芴基、奧基、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。術語"芳基"還指其中一個環(huán)是 芳族的且其它環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，例如二氫萘基、茚 基、茚滿基或四氫萘基（萘滿基）。
[0023] 術語"芳烷基"或"芳基烷基"指被一個或多個芳基取代的一價烷基，其中芳烷基 或芳基烷基任選地被一個或多個本文在別處描述的取代基Q取代。在某些實施方案中，芳 烷基具有7至30 (C7 3。）、7至20 (C7 2。）或7至16 (C7 16)個碳原子。芳烷基的實例包括，但不 限于芐基、2-苯乙基和3-苯丙基。
[0024] 術語"雜芳基"指含有至少一個芳環(huán)的一價單環(huán)芳基或一價多環(huán)芳基，其中至少一 個芳環(huán)在環(huán)中含有一個或多個獨立選自0、S、N和P的雜原子。雜芳基通芳環(huán)與分子的其 它部分鍵合。雜芳基的每個環(huán)可含有一個或兩個〇原子、一個或兩個S原子、一個至四個N 原子和/或一個或兩個P原子，條件是每個環(huán)中雜原子的總數(shù)為四個或更少，且每個環(huán)含 有至少一個碳原子。在某些實施方案中，雜芳基具有5至20、5至15或5至10個環(huán)原子。 單環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑 基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四 唑基、三嗪基和三唑基。二環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并 異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、 呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯 并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、 吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶 基。三環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、白啶基 (perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和咕噸基。在某 些實施方案中，雜芳基任選地被一個或多個如本文在別處描述的取代基Q取代。
[0025] 術語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基團"指一價單環(huán)非芳族環(huán)系統(tǒng)或含有至少一個非芳環(huán)的 一價多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中非芳環(huán)原子的一個或多個獨立選自〇、S、N和P的雜原子；且其余環(huán)原 子為碳原子。在某些實施方案中，雜環(huán)基或雜環(huán)基團具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至 7或5至6個環(huán)原子。雜環(huán)基通過非芳環(huán)與分子的其余部分鍵合。在某些實施方案中，雜環(huán) 基為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可為螺的、稠合的或橋接的，且其中氮或硫原子可任 選地被氧化，氮原子可任選地被季銨化，一些環(huán)可以是部分和完全飽和的或是芳族的。雜環(huán) 基可在任何雜原子或碳原子上與主結構連接，這導致形成穩(wěn)定化合物。這樣的雜環(huán)基團的 實例包括，但不限于氮雜卓基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃酮 基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪 基、β - P+啉基、苯并二氫啦喃基、色酮基、嗜啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻 嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪 基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧雜環(huán)戊烷基（dioxolanyl)、l，4-二噻烷基、 呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯 并^氣吡喃基、異香?素基、異^氣Π 引噪基、異卩莖唑烷基、異噁唑烷基、嗎琳基、八氣Π 引噪基、 八氫異吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、氧雜環(huán)丙烷基（OXiranyl)、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶 酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四 氫吡喃基、四氫噻吩基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、四氫喹啉基和1，3, 5-三硫雜環(huán)己烷基。某 些實施方案中，所述雜環(huán)基任選地被一個或多個如本文在別處描述的取代基Q取代。
[0026] 術語"烯基"指直鏈或支鏈烴，其含有一個或多個、在一個實施方案中一個至五個、 在另一個實施方案中含有一個碳-碳雙鍵，其中烯基任選地被一個或多個如本文在別處描 述的取代基Q取代。術語"烯基"包括具有本領域普通技術人員理解的"順式"或"反式"構 型或其混合物，或者"Ζ"或"Ε"構型或其混合物的復合物（compound)。例如，C 2 6烯基指2 至6個碳原子的直鏈不飽和烴或3至6個碳原子的支鏈不飽和烴。在一些實施方案中，烯 基為具有2至20 (C2 2。）、2至15 (C2 15)、2至10 (C2 1(])或2至6 (C2 6)個碳原子的直鏈烴，或3 至20 (C3 2。)、3至15 (C3 15)、3至10 (C3 1Q)或3至6 (C3 6)個碳原子的支鏈烴。
[0027] 術語"環(huán)烯烴"指環(huán)烴，其含有一個或多個、在一個實施方案中一個至五個、在另一 個實施方案中含有一個碳-碳雙鍵，其中所述環(huán)稀經(jīng)任選地被一個或多個如本文在別處描 述的取代基Q取代。在一個實施方案中，所述環(huán)烯烴可以是非芳族的、和/或螺、和/或非 螺、和/或橋接、和/或非橋接的、和/或稠合的二環(huán)基團。在一些實施方案中，環(huán)烯烴具有 3 至 20 (C3 2。）、3 至 15 (C2 15)、3 至 10 (C3 1Q)或 3 至 7 (C3 7)個碳原子。
[0028] 術語"芳烴"指含有至少一個芳族碳環(huán)的單環(huán)芳族化合物和/或多環(huán)芳族化合物， 其中所述芳烴任選地一個或多個如本文在別處描述的取代基Q取代。在一些實施方案中， 芳烴具有6至20(C 6 2。)、6至15(C6 15)或6至10(C6 1(])個環(huán)原子。術語"芳烴"還指二環(huán)或 三環(huán)碳環(huán)，其中一個環(huán)是芳族的，其它環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的。
[0029] 術語"雜芳烴"指單環(huán)芳族和/或包含至少一個芳環(huán)的多環(huán)芳族化合物，其中至少 一個芳環(huán)在環(huán)中含有一個或多個獨立地選自〇、S、N和P的雜原子。雜芳烴的每個環(huán)可以含 有一個或兩個〇原子、一個或兩個S原子、一個至四個N原子和/或一個或兩個P原子，條 件是每個環(huán)中雜原子的總數(shù)為四個或更少，且每個環(huán)含有至少一個碳原子。在一些實施方 案中，雜芳烴具有5至20、5至15或5至10個環(huán)原子。在一些實施方案中，雜芳烴任選地 被一個或多個如本文在別處描述的取代基Q取代。
[0030] 術語"雜環(huán)"指單環(huán)非芳族環(huán)系統(tǒng)或非芳族多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個非芳族環(huán) 原子是雜原子，其中每個雜原子獨立地選自〇、S、N和P ;且其余環(huán)原子為碳原子。在一些實 施方案中，雜環(huán)具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6個環(huán)原子。在一些實施 方案中，雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可以為螺的、稠合的或橋接的，且其中氮 或硫原子可任選地被氧化，氮原子可任選地被季銨化，一些環(huán)可以是部分和完全飽和的。在 一些實施方案中，雜環(huán)任選地被一個或多個如本文在別處描述的取代基Q取代。
[0031] 術語"醇"指烷基-OH、烯基-OH、炔基-OH、環(huán)烷基-OH、芳基-OH、芳烷基-OH、雜芳 基-OH或雜環(huán)基-OH，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基各 自為本文定義的。
[0032] 術語"羧酸"指烷基-C00H、烯基-C00H、炔基-C00H、環(huán)烷基-C00H、芳基-C00H、芳 烷基-C00H、雜芳基-COOH或雜環(huán)基-C00H，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基和雜環(huán)基各自為如本文定義的。
[0033] 術語"羧酸酯"或"酯"指烷基-COOf、烯基-C00R'、炔基-C00R'、環(huán)烷基-C00R'、 芳基-C00R'、芳烷基-C00R'、雜芳基-C00R'或雜環(huán)基-C00R'，其中每個R'獨立地烷基、烯 基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基；和其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基為如本文定義的。
[0034] 術語"任選取代的"意味著指基團或取代基，比如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以被一個或多個取代基Q取代，其中各自獨立地選自例如（a) 氧代（=〇)、鹵素、氰基（-CN)和硝基（-NO 2) JWC1 6烷基、C26烯基、C26炔基、C310環(huán) 烷基、C 6 14芳基、C 7 15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基，其各自進一步任選地被一個或多個，在一 個實施方案中被一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；和（c)-C(0)Ra、-C(O) 0Ra、-C(O) NRbR% -C (NRa) NRbR% -〇R\ -〇C(0)R\ -0C(0)0R\ -〇C(0)NRbR\ -〇C ( = NRa)NRbR% -OS(O) Ra、-OS(O)2Ra' -OS (0) NRbRc、-OS (0)2NRbRc、-NRbRc、-NR aC (0) Rd、-NRaC (0)0Rd、-NRaC(O) NRbR\ -NRaC ( =