專利名稱：制備2－二苯基甲基亞硫酰基乙酸甲酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的用于制備2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞?MDMSA)的方法。
MDMSA被公開作為合成modafinil，亦稱2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酰胺，的中間體。Modafinil，一種具有促醒活性的合成乙酰胺，可用于治療嗜眠癥以及其他病癥。
現(xiàn)在，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種新的適合于大規(guī)模合成MDMSA的路線。
有利的是，可以通過兩步或三步得到MDMSA，每一步都具有高產(chǎn)率的特征。
在有利的實(shí)施方案中，這些步驟可以在相同的反應(yīng)器和相同的溶劑中進(jìn)行，不需要分離中間體化合物。
本發(fā)明的目的在于提供一種經(jīng)濟(jì)而有效的制備MDMSA的方法。
這些目的以及其他目的可以通過以下所述的發(fā)明實(shí)現(xiàn)，即，本發(fā)明涉及一種用于制備2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞サ姆椒?，其包括以下步驟(i)將二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為二苯基甲基硫代乙酸甲酯；和(ii)通過氧化把二苯基甲基硫代乙酸甲酯轉(zhuǎn)化為2-二苯基甲基亞硫酰基乙酸甲酯。
流程

圖1概括地舉例說明了該方法中使用的的步驟 流程圖1
該方法中使用的步驟(i)和(ii)的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)谋炯夹g(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以很容易選擇的溶劑中進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)理解，適當(dāng)?shù)娜軇┍硎驹谒紤]的反應(yīng)溫度下，對(duì)起始反應(yīng)物、中間體或產(chǎn)物不具有反應(yīng)活性的溶劑，對(duì)于反應(yīng)溫度來說，可以從溶劑的凝固點(diǎn)一直變化到溶劑的沸點(diǎn)。
給定的反應(yīng)可以在溶劑或若干溶劑的混合物中進(jìn)行，所述溶劑一般要根據(jù)所考察的反應(yīng)類型和反應(yīng)介質(zhì)的順序處理來選擇。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述溶劑是非質(zhì)子溶劑。
可以適合于本發(fā)明方法溶劑是，例舉但不限于非質(zhì)子溶劑，尤其可以提及的是氯化溶劑，芳族溶劑，烴熔劑和醚溶劑。
在氯化溶劑當(dāng)中，尤其可以提及氯仿、二氯甲烷或氯苯。
在適當(dāng)?shù)姆甲迦軇┊?dāng)中，可以提及，例如，苯、甲苯和氯苯。
作為適當(dāng)?shù)臒N熔劑的實(shí)例，可以提及環(huán)己烷、戊烷和己烷。
諸如乙醚、四氫呋喃和二噁烷的溶劑可用作醚溶劑。
步驟(i)和(ii)可以獨(dú)立地、特別是在不同的溶劑中進(jìn)行，其中每一中間體都被獨(dú)立地分離出來。
在有利的實(shí)施方案中，這些反應(yīng)步驟在相同的反應(yīng)器中進(jìn)行，并且勿需分離任何中間體。
步驟i)在優(yōu)選實(shí)施方案中，二苯基甲醇到二苯基甲基硫代乙酸甲酯的轉(zhuǎn)化包括兩步a1)把二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為二苯甲基羧酸酯；和b1)將二苯甲基羧酸酯轉(zhuǎn)化為二苯甲基硫代乙酸甲酯。
流程圖2概括地舉例說明了在該方法中使用的步驟a1)和b1) 流程圖2
步驟a1)在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟a1)包括使二苯基甲醇和酸酐在無機(jī)酸的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?，?yōu)選非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，由于其有利的提取、低溫蒸餾性能、其不燃性、其化學(xué)中和性及其在本方法環(huán)境中容易循環(huán)的特性，特別優(yōu)選二氯甲烷。
通常，所述酸酐和所述非質(zhì)子溶劑在約20℃的溫度被同時(shí)負(fù)載到反應(yīng)器中。
為了本說明書的目的，酸酐表示一元羧酸的對(duì)稱酸酐，混合酸酐，或者多羧酸的環(huán)酸酐。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于可以適用于步驟a1)的酸酐的實(shí)例，尤其可以提及乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐，特別優(yōu)選乙酸酐。
優(yōu)選的反應(yīng)條件是，提供在非質(zhì)子溶劑中相對(duì)于二苯基甲醇來說使用等摩爾量酸酐的那些條件。
但是，優(yōu)選在酸酐輕微過量的條件下進(jìn)行該方法。過量太多實(shí)際上可能會(huì)導(dǎo)致在該方法的后續(xù)步驟中形成副產(chǎn)物，而過分少量而能夠減慢步驟(ii)中進(jìn)行的氧化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)。因此，酸酐的摩爾比優(yōu)選在1和1.2之間變化，更好是在1和1.1之間，有利的是1.05，這相當(dāng)于可以實(shí)現(xiàn)純凈合成的最佳酸酐摩爾比。
優(yōu)選，該方法在溶劑量為1.5-5體積，最好在約2體積的溶劑存在下進(jìn)行。在這些條件下，稀釋會(huì)導(dǎo)致促進(jìn)形成羧酸酯。
根據(jù)同樣優(yōu)選的步驟a)的另一方案，使用的無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、O-磷酸和硫酸，特別優(yōu)選硫酸，尤其是96％的水溶液形式。
優(yōu)選，該方法在相對(duì)于二苯基甲醇來說0.02-0.3摩爾當(dāng)量范圍的無機(jī)酸，更好的是在0.05-0.15當(dāng)量無機(jī)酸的存在下進(jìn)行。
作為安全預(yù)防措施，無機(jī)酸通常在約0℃的溫度下引入以便控制反應(yīng)的放熱性。
然后，在充分的允許有足夠快速反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，但不過高，以便避免形成副產(chǎn)物如二苯甲基醚的溫度下送入二苯基甲醇。特別優(yōu)選在-5℃到+5℃之間的溫度進(jìn)行該方法，甚至更優(yōu)選-2℃到+2℃之間，引入時(shí)間范圍為45分鐘到2小時(shí)，優(yōu)選在約1小時(shí)內(nèi)。這一引入時(shí)間實(shí)際上使得可以控制反應(yīng)的放熱性并限制形成副產(chǎn)物。
二苯基甲醇通常在此溫度下保持足夠的接觸時(shí)間，以取得完全反應(yīng)，但溫度不能太高以免二苯甲基羧酸酯降解。為了本發(fā)明的目的，表述″完全反應(yīng)″應(yīng)理解為意指反應(yīng)的進(jìn)行使得生成衍生產(chǎn)物時(shí)轉(zhuǎn)化率大于99.2％，優(yōu)選大于99.5％。一般說來，在接觸時(shí)間為2小時(shí)之后實(shí)現(xiàn)完全反應(yīng)。
獲得的二苯甲基羧酸酯可以不經(jīng)中間體的分離而立即用于下一步。
步驟a1)也可以通過任何其他適當(dāng)?shù)姆椒▽?shí)現(xiàn)。
作為一個(gè)例子，步驟a1)可以通過使二苯基甲醇與羧酸反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，比如2-甲基丁酸與以下所述物質(zhì)的組合SOCl2，吡啶，在苯中；或H2SO4，在二氯甲烷中；或TsOH，在苯中，這些內(nèi)容可參見Fujita S.等，Bull.Chem.Soc.Jpn，1972，452571-2574；或乙酸與碘化鉀的組合，參見Strazzoli P.等，Recl.Trav.Chim.，The Netherlands，1991；15-12。
例如，步驟a1)也可以通過使羧酸鹽，比如乙酸鈉鹽反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，參見Herzig S.，Justus Liebigs，Ann.Chem.；1921；422330。
例如，步驟a1)還可以通過使二苯基甲醇與羧酸氯化物，如乙酰氯在三乙胺的存在下反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，參見Roizel B.等，Chem.Commun.，2000，161507-1508。
例如，步驟a1)還可以通過使二苯基甲醇與乙酸乙酯在Ti(OC2H5)的存在下反應(yīng)實(shí)現(xiàn)(Schnurrenberger P.等，Helv.Chim.Acta，1982，65(4)1197-1201)；或在高氯酸鐵(III)(ITP)的存在下反應(yīng)(KumarB.等，Indian J.Chem.Sect.B，1993，32(2)292-293)；或在Fe(ClO4)3，SiO2的存在下反應(yīng)(Parmar等，Synth.Commun.，1999，29(1)139-144)。
步驟b1)步驟b1)可以通過任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟b1)包括使在步驟a1)中得到的溶液與硫基乙醇酸甲酯接觸。
硫基乙醇酸甲酯通常在約10分鐘內(nèi)在0℃引入，引入時(shí)對(duì)溫度不進(jìn)行限制(然后其可以增加到約9℃)。然后把反應(yīng)介質(zhì)加熱到足夠高的溫度下以推動(dòng)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，但是不應(yīng)太高以便避免形成副產(chǎn)物。
通常，該方法在15℃-25℃的溫度之間進(jìn)行，優(yōu)選18℃-22℃之間，并且在此溫度下保持接觸足夠的時(shí)間以取得完全反應(yīng)，形成極少的副產(chǎn)物，所述時(shí)間通常是2-3小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
二苯基硫代乙酸甲酯可以不經(jīng)中間體分離就用于步驟(ii)。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟i)包括以下兩個(gè)步驟a2)把二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為二苯甲基羧酸；b2)將二苯甲基羧酸轉(zhuǎn)化為二苯甲基硫代乙酸甲酯。
該方法由流程圖3舉例說明 流程圖3步驟a2)步驟a2)可以根據(jù)任何適當(dāng)?shù)姆椒?，特別是根據(jù)以下文獻(xiàn)中公開的方法實(shí)現(xiàn)Dahlbom O.，Acta Chem.Scand.，1948，2856-858；Carceller E.等，J.Med.Chem.，1993；362984-2997；LisacS.等，J.Organomet.Chem.，1996，507215-220；Okarvi S.等，J.Labelled Compd.Radiopharm，1997，39853-874；Patent ThomaeGmbH DE 2812542，1979，Chem.Abstract，1980；92；198165；Iskander，Y.等，J.Chem.Soc.，1961，2397-2402。
在特定的實(shí)施方案中，步驟a2)是通過使二苯基甲醇與硫代乙酸在有機(jī)或無機(jī)酸的存在下反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。
優(yōu)選，溶劑是質(zhì)子溶劑，更優(yōu)選羧酸，特別是乙酸。
無機(jī)或有機(jī)酸優(yōu)選選自鹽酸，POCl3，三氟乙酸，氫溴酸，O-磷酸，硫酸，特別優(yōu)選POCl3和三氟乙酸。
優(yōu)選，反應(yīng)在室溫進(jìn)行。
步驟b2)步驟b2)的酯化反應(yīng)可以通過本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的任何方法實(shí)現(xiàn)。
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，步驟(i)包括以下兩個(gè)步驟a3)把二苯基甲醇的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)；b3)把得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二苯基甲基硫代乙酸甲酯。
該方法通過流程圖4來說明 流程圖4步驟a3)步驟a3)中的離去基團(tuán)意思指可以很容易地通過通過親核反應(yīng)物脫除的任何基團(tuán)。離去基團(tuán)可以選自鹵素，如氯-和溴-基團(tuán)，或磺?；缂谆酋；?qū)?甲苯磺?；?br> 步驟a3)可以通過本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的任何方法實(shí)現(xiàn)。
例如，可以通過使二苯基甲醇與亞硫酰氯或亞硫酰溴反應(yīng)而將二苯基甲醇的羥基轉(zhuǎn)化為氯或溴基團(tuán)。
例如，可以通過使二苯基甲醇分別與甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)而將二苯基甲醇的羥基轉(zhuǎn)化為甲磺酸基或?qū)妆交撬峄?br> 步驟b3)在優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟b3)是按照步驟b1)的條件進(jìn)行的。
步驟b3)也可能通過任何其他適當(dāng)?shù)姆椒▽?shí)現(xiàn)。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟i)包括使二苯基甲醇與硫代乙醇酸甲酯在金屬催化劑的存在下在溶劑中反應(yīng)，如流程圖5所示 流程圖5優(yōu)選，所述金屬催化劑選自ZnCl2，ZnBr2，ZnI2，特別優(yōu)選ZnI2。
優(yōu)選，溶劑選自非質(zhì)子溶劑，更優(yōu)選選自鹵化溶劑，特別是氯化溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷。
步驟ii)發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)確定了可以令人感興趣地控制由二苯基甲基硫代乙酸甲酯向2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞ミM(jìn)行轉(zhuǎn)化的氧化條件，值得注意的是，能控制副產(chǎn)物的形成，產(chǎn)率和反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。
對(duì)用于步驟(ii)的能夠影響反應(yīng)效率的各種參數(shù)可以進(jìn)行優(yōu)化，如引入的氧化劑的量，反應(yīng)介質(zhì)的稀釋程度，反應(yīng)溫度，接觸時(shí)間和反應(yīng)介質(zhì)的酸性。
因此，一般說來，氧化劑用量過分少將意味著反應(yīng)不完全。相反，過量過分多會(huì)促進(jìn)形成二氧化的副產(chǎn)物，砜。
可以適合于本發(fā)明的氧化劑的實(shí)例中，尤其可以提到的是過硫酸氫鉀，高錳酸鉀、過碳酸鈉，過氧化物如過氧化氫、叔丁基氫過氧化物和間-氯過氧苯甲酸，特別優(yōu)選過氧化氫。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟ii)在二氯甲烷中進(jìn)行。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，用于步驟(ii)的氧化劑是過氧化氫，優(yōu)選其為35％的水溶液。實(shí)際上，較低的滴定率會(huì)導(dǎo)致較高的稀釋，這可能會(huì)降低反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)。
盡管化學(xué)計(jì)量的氧化劑足矣，但優(yōu)選在輕微過量的氧化劑存在下進(jìn)行該方法，優(yōu)選其摩爾比為1-1.1之間。
所述介質(zhì)的酸性源于步驟(i)的操作條件。
反應(yīng)溫度可以影響所述氧化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)。因此，優(yōu)選的是溫度為28℃-37℃之間，因?yàn)榭紤]到所述介質(zhì)的酸性，在這一溫度范圍內(nèi)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)會(huì)有顯著增加。
優(yōu)選，反應(yīng)溫度在28℃-32℃之間。實(shí)際上，溫度使得可以對(duì)該方法進(jìn)行最優(yōu)的控制，尤其是反應(yīng)終點(diǎn)，超過這一終點(diǎn)，過氧化將變得很顯著。
為了獲得純凈的和完全的反應(yīng)，接觸時(shí)間可以根據(jù)操作規(guī)模并且還根據(jù)進(jìn)行步驟b)時(shí)反應(yīng)介質(zhì)中存在的無機(jī)酸，尤其是硫酸的量進(jìn)行變化。
優(yōu)選，當(dāng)比例R1＝未氧化的衍生物/(單氧化的+二氧化的+未氧化的衍生物)＜0.5％時(shí)，就認(rèn)為步驟(ii)中的反應(yīng)″完全″。
為了本說明書的目的，表述″純凈的″反應(yīng)應(yīng)理解為意味著，其中比例R2＝二氧化的衍生物/(單氧化的+二氧化的+未氧化的衍生物)＜0.5％的反應(yīng)。
為獲得純凈和完全的反應(yīng)，所需的接觸時(shí)間可以用常規(guī)的分析技術(shù)來測(cè)定，其可以通過如HPLC(高效液相層析)、IR(紅外)或NMR(核磁共振)來監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。
一般說來，所必需并足以獲得純凈和完全反應(yīng)的接觸時(shí)間是低于35小時(shí)，優(yōu)選小于或等于33小時(shí)，這樣就可以避免副產(chǎn)物如，尤其是二苯基甲基硫代乙酸的形成，并且大于20小時(shí)，優(yōu)選大于或等于25小時(shí)。
當(dāng)然，在所述的操作規(guī)模下調(diào)節(jié)用于實(shí)現(xiàn)完全反應(yīng)所需的接觸時(shí)間在本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員的能力范圍之內(nèi)。
然而，反應(yīng)介質(zhì)中無機(jī)酸量的增加可以顯著降低氧化反應(yīng)時(shí)間。
不希望受限于任何理論，一種可以解釋這種出乎意外的效果的假設(shè)是，無機(jī)酸在用氧化劑進(jìn)行氧化的機(jī)理中起到了催化劑的作用。例如，在硫酸的情況下，假設(shè)通過將氧直接轉(zhuǎn)移到可氧化的物種上，或者間接地通過促進(jìn)過乙酸的形成而在介質(zhì)中形成H2SO5型反應(yīng)中間體。
因此，根據(jù)本發(fā)明方法中步驟(ii)的優(yōu)選方案，額外量的無機(jī)酸，優(yōu)選0.02-0.3摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選0.05-0.15摩爾當(dāng)量加入到步驟b1)的反應(yīng)介質(zhì)中，通常是在引入氧化劑之前加入。然后，會(huì)觀察反應(yīng)動(dòng)力學(xué)增加。
有利的是，在步驟(ii)中足以獲得完全而純凈反應(yīng)所需的接觸時(shí)間顯著降低，通常在10-13小時(shí)之間。
有利的是，分兩部分引入無機(jī)酸，這樣就可以降低步驟a1)和b)中反應(yīng)介質(zhì)的酸性，并因此限制副產(chǎn)物的形成。
步驟(iii)在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括另外的步驟iii)，回收得到的2-二苯基甲基亞硫酰基乙酸甲酯。
在步驟(iii)中形成的MDMSA的分離可以根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的任何常規(guī)方法進(jìn)行。
優(yōu)選，通過萃取分離MDMSA。
然后，將有機(jī)相合并并減壓濃縮，優(yōu)選在70℃的溫度下。
根據(jù)一個(gè)特定的方案，將溶劑蒸干。
產(chǎn)物可以根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的任何方法進(jìn)行純化，如重結(jié)晶或色譜法。
根據(jù)一個(gè)特定的實(shí)施方案，步驟(iii)可以包括MDMSA的直接結(jié)晶步驟。
為了本說明書的目的，表述″直接結(jié)晶″應(yīng)理解為意指，通過加入適當(dāng)?shù)娜軇┒刮唇Y(jié)晶的產(chǎn)物結(jié)晶出來，所述溶劑優(yōu)選選自，特別是，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，醋酸異丙酯和甲苯，特別優(yōu)選醋酸異丙酯。
在這里，在基本上脫除非質(zhì)子溶劑后引入所述結(jié)晶溶劑。
有利的是，這種直接結(jié)晶使得能夠在該方法殘余物中立即純化粗產(chǎn)物，因此無需分離步驟和較昂貴的后續(xù)再處理步驟。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法包括以下步驟i)a1)通過使二苯基甲醇和酸酐在無機(jī)酸存在下、在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑中反應(yīng)把二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為二苯甲基羧酸酯；b1)通過使上述溶液與硫代甘醇酸甲酯接觸而將二苯甲基羧酸酯轉(zhuǎn)化為二苯基甲基硫代乙酸甲酯；ii)通過使上述溶液與氧化劑接觸而把二苯基甲基硫代乙酸酯轉(zhuǎn)化為2-二苯基甲基亞硫酰基乙酸甲酯；和任選iii)回收所得到的2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞ァ?br> 該實(shí)施方案通過流程圖6給予說明 流程圖6有利的是，可以在三個(gè)連續(xù)步驟中得到MDMSA，每一步都具有高產(chǎn)率的特征。
此外，這樣的三個(gè)步驟可以在相同的反應(yīng)器和相同的溶劑中進(jìn)行，不需要分離中間體。
有利的是，依據(jù)這種方法限制并控制的不希望有的副產(chǎn)物的形成，從而有可能無需后續(xù)的再加工步驟。
最后，根據(jù)另一個(gè)有利的方面，本方法使得可以降低MDMSA的制造成本，尤其是因?yàn)槠淙菀资褂?，且生產(chǎn)率高并具有可重復(fù)性。
本發(fā)明的目的還在于通過本發(fā)明的方法，特別是通過實(shí)施以下方法得到的MDMSAi)a1)使二苯基甲醇和酸酐在無機(jī)酸的存在下、在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑中反應(yīng)而將二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為二苯基甲基羧酸酯；b1)通過使上述溶液與硫代甘醇酸甲酯接觸而將二苯甲基羧酸酯轉(zhuǎn)化為二苯基甲基硫代乙酸甲酯；ii)通過使上述溶液與氧化劑接觸而把二苯基甲基硫代乙酸酯轉(zhuǎn)化為2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞?；和任選iii)回收所得到的2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞ァ?br> 本發(fā)明也涉及一種制備modafinil的方法，其包括如下步驟(i)將二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為二苯基甲基硫代乙酸甲酯；和(ii)通過氧化把二苯基甲基硫代乙酸甲酯轉(zhuǎn)化為2-二苯基甲基亞硫酰基乙酸甲酯。
實(shí)施例實(shí)施例1.在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上合成MDMSA(0.5升)a)二苯甲基乙酸酯在20℃下將108.3克(1.05摩爾；1.05當(dāng)量)乙酸酐稀釋在370毫升二氯甲烷中。把得到的溶液冷卻至0±2℃，之后在約10分鐘的時(shí)間里引入2.8毫升96％的硫酸溶液。攪拌約10分鐘后，在0±2℃下，在60±15分鐘內(nèi)，分步引入184.2克(1摩爾，1當(dāng)量)二苯基甲醇。保持反應(yīng)介質(zhì)在此溫度下接觸2小時(shí)。
b)二苯基甲基硫代乙酸甲酯(MDMTA)在0±2℃下引入108.3克(1.02摩爾；1.02當(dāng)量)硫基乙醇酸甲酯，然后把反應(yīng)混合物加熱到20±2℃，并在此溫度下保持接觸2小時(shí)。
c)2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞?MDMSA)把反應(yīng)介質(zhì)加熱到30±2℃，加入100.5±0.5克35％的過氧化氫溶液。通過HPLC監(jiān)測(cè)氧化反應(yīng)的進(jìn)展。接觸25小時(shí)后，反應(yīng)完全(R1和R2＜0.5％)。
d)MDMSA的回收攪拌150毫升蒸餾水。加入25％的氨水溶液以便使pH值＝8。分離含水有機(jī)相，水相用2×100毫升二氯甲烷萃取。然后，將有機(jī)相合并并在70℃的溫度下減壓濃縮。得到的濃縮物結(jié)晶，研磨后形成白色粉末，收率98.0±0.5％。
實(shí)施例2和3.在中試規(guī)模上合成MDMSA(100升)實(shí)施例2結(jié)晶的MDMSA的合成a)二苯甲基乙酸酯在20±2℃下制備乙酸酐(8.73公斤；85.5摩爾；1.05當(dāng)量)的二氯甲烷(40升)溶液。然后在100轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌下、0±5℃、5-10分鐘內(nèi)加入96％的硫酸溶液(225毫升；4.1摩爾；0.05當(dāng)量)。然后，在0±2℃下，在1.25小時(shí)內(nèi)引入二苯基甲醇(15公斤；81.4摩爾，1當(dāng)量)。把反應(yīng)混合物攪拌接觸2小時(shí)。
b)二苯基甲基硫代乙酸甲酯(MDMTA)在0±2℃下，在約10分鐘內(nèi)引入硫基乙醇酸甲酯(8.81公斤；82.9摩爾；1.02當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物升到20±2℃的溫度下，并在此溫度下保持2小時(shí)的接觸時(shí)間，同時(shí)伴以100轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌。
c)2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞?MDMSA)然后，將反應(yīng)混合物升到30℃，之后在攪拌(100轉(zhuǎn)/分鐘)下，在約5-10分鐘內(nèi)引入硫酸(450毫升；8.1摩爾；0.1當(dāng)量)。之后在30±2℃下，在1小時(shí)內(nèi)引入35％的過氧化氫溶液(8.19公斤；84.3摩爾；1.035當(dāng)量)。通過用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)而測(cè)定接觸時(shí)間(參看表1)。
d)MDMSA的回收把混合物冷卻到20±2℃，然后引入20升水。通過加入充分量的NH4OH而將反應(yīng)介質(zhì)中和，使pH值大于8但小于9之后，分離水相和有機(jī)相，并用10升二氯甲烷對(duì)水相萃取兩次。用10升水洗滌氯化相。
先在大氣壓下，然后在減壓下蒸餾溶劑，夾套溫度為70℃。當(dāng)蒸餾結(jié)束時(shí)，加入醋酸異丙酯(1.8體積；42升)，并將全體物質(zhì)冷卻到-10℃。在45℃的真空下除水并干燥之后，得到MDMSA。
表1通過試驗(yàn)1-4(步驟(ii)中所述方法得到的MDMSA和中間產(chǎn)物的產(chǎn)率和質(zhì)量
D＝MDMSAS＝砜T＝MDMTA這些結(jié)果表明，二苯甲基乙酸酯和MDMTA的制備可以重現(xiàn)。
MDMSA的形成進(jìn)行11小時(shí)30分鐘，并且在用醋酸異丙酯結(jié)晶后，可以重現(xiàn)地得到一致的最終產(chǎn)物(R1和R2＜0.5％)，產(chǎn)率約為90％。
實(shí)施例3粗MDMSA的合成a)二苯甲基乙酸酯在20℃下制備乙酸酐(8.73公斤；85.5摩爾；1.05當(dāng)量)的二氯甲烷(40升)溶液。然后在100轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌下、0±5℃、5-10分鐘內(nèi)加入96％的硫酸溶液(225毫升；4.1摩爾；0.05當(dāng)量)。然后，在0±2℃下，在1.25小時(shí)內(nèi)引入二苯基甲醇(15公斤；8.4摩爾，1當(dāng)量)。把反應(yīng)混合物攪拌接觸2小時(shí)。
b)二苯基甲基硫代乙酸甲酯(MDMTA)在0℃下，在約10分鐘內(nèi)引入硫基乙醇酸甲酯(8.81公斤；82.9摩爾；1.02當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物升溫到20±2℃，并在此溫度下保持2小時(shí)的接觸時(shí)間，同時(shí)伴以100轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌。
c)2-二苯基甲基亞硫酰基乙酸甲酯(MDMSA)只要反應(yīng)混合物達(dá)到30±2℃，就在攪拌(100轉(zhuǎn)/分鐘)下，在1小時(shí)內(nèi)引入35％的過氧化氫溶液(8.19公斤；84.3摩爾；1.035當(dāng)量)。通過用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)而測(cè)定接觸時(shí)間(參看表2)。
(d)MDMSA的回收把混合物冷卻到20℃，然后引入20升水。通過加入充分量的NH4OH而將反應(yīng)介質(zhì)中和，使pH值大于8但小于9之后，分離水相和有機(jī)相，并用10升二氯甲烷對(duì)水相萃取兩次。用10升水洗滌氯化相。
在Moritz湍流層中，通過先在大氣壓下，然后在減壓下蒸餾把溶劑蒸干，夾套溫度為70℃。
表2試驗(yàn)5和6中成品和中間產(chǎn)物的產(chǎn)率和質(zhì)量
D＝MDMSAS＝砜T＝MDMTA
這些結(jié)果表明，二苯甲基乙酸酯和MDMTA的形成步驟可以重現(xiàn)。MDMTA的氧化步驟需要約33-35小時(shí)的接觸時(shí)間，并得到一致的MDMSA產(chǎn)物(R1和R2＜0.5％)，具有優(yōu)良的產(chǎn)率(97％左右)。
權(quán)利要求
1.用于制備2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞?MDMSA)的方法，其包括以下步驟(i)將二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為二苯基甲基硫代乙酸甲酯；和(ii)把二苯基甲基硫代乙酸甲酯轉(zhuǎn)化為2-二苯基甲基亞硫?；宜峒柞?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(i)包括以下步驟a1)在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⒍交状嫁D(zhuǎn)化為二苯基甲醇羧酸酯；b1)將二苯基甲醇羧酸酯轉(zhuǎn)化為二苯基甲基硫代乙酸甲酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述步驟(a1)包括使二苯基甲醇和酸酐在無機(jī)酸的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中溶劑是非質(zhì)子溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選自氯化溶劑、芳族溶劑、烴熔劑和醚溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選自氯化溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑是二氯甲烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7中任何一項(xiàng)的方法，其中所述酸酐選自乙酸酐、丙酸酐和丁酸酐。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述酸酐是乙酸酐。
10.根據(jù)權(quán)利要求3-9中任何一項(xiàng)的方法，其中所述無機(jī)酸選自鹽酸、丁酸、O-磷酸和硫酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述無機(jī)酸是硫酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求3-11任何一項(xiàng)的方法，其中無機(jī)酸的用量為相對(duì)于二苯基甲醇來說0.02-0.3摩爾當(dāng)量。
13.根據(jù)權(quán)利要求3-12任何一項(xiàng)的方法，其中步驟a)中的反應(yīng)溫度為-5℃到+5℃之間。
14.根據(jù)權(quán)利要求2-13的方法，其中步驟b1)包括使步驟a)中得到的溶液與硫基乙醇酸甲酯接觸。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中步驟b1)中使用的接觸時(shí)間為2-3小時(shí)之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求14-15的方法，其中步驟b1)中使用的接觸溫度為15-25℃之間。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中氧化劑選自過硫酸氫鉀、高錳酸鉀、過碳酸鈉、過氧化物如過氧化氫、叔丁基氫過氧化物和間-氯過氧苯甲酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述氧化劑是過氧化氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述過氧化氫以35％的水溶液形式加入。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中所述氧化劑的用量為1-1.1摩爾當(dāng)量。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ii)中的反應(yīng)溫度是28-37℃之間。
22.根據(jù)權(quán)利要求3-21中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(ii)中加入額外量的無機(jī)酸。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述額外量的無機(jī)酸為0.02-0.3摩爾當(dāng)量。
24.根據(jù)權(quán)利要求22和23任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ii)中的接觸時(shí)間為10-13小時(shí)之間。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其包括另外的步驟iii)，回收所得到的2-二苯基甲基亞硫酰基乙酸甲酯。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中步驟(iii)包括將溶劑蒸餾至干。
27.根據(jù)權(quán)利要求25-26任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(iii)包括直接結(jié)晶的步驟。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸異丙酯和甲苯。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述結(jié)晶溶劑是醋酸異丙酯。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中后續(xù)步驟在相同的反應(yīng)器中進(jìn)行，同時(shí)不需分離中間體化合物。
31.用于制備modafinil的方法，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-30制備MDMSA。
全文摘要
制備2－二苯基甲基亞硫?；宜峒柞?MDMSA)的方法包括如下步驟(i)將二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為二苯基甲基硫代乙酸甲酯；(ii)通過氧化把二苯基甲基硫代乙酸甲酯轉(zhuǎn)化為2－二苯基甲基亞硫?；宜峒柞?。
文檔編號(hào)C07C319/14GK1735591SQ200480002147
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2004年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月13日
發(fā)明者S·羅斯, D·克雷恩 申請(qǐng)人:歐西蒙德世界合成組織