一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其中間體的制備方法及中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] GABAa受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體。GABA &受體由跨膜多肽 亞基的五聚體構(gòu)成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAa受體亞型。GABA a受體涉及麻 醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴(lài)等多種疾病的發(fā)病機(jī)制和診斷治療。
[0003] 式（I)所示的化合物是一類(lèi)異丙基苯酚衍生物，其結(jié)構(gòu)在PCT/CN2014076907中 作了描述，式（I)所示的化合物是GABA a受體激動(dòng)劑，具有麻醉維持和麻醉誘導(dǎo)臨床應(yīng)用前 景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及一種新的式（I)所示的化合物及其中間體的新的制備方法。
[0006] 本發(fā)明中化合物（I)的酚羥基由起始原料引入，后續(xù)的反應(yīng)中未對(duì)酚羥基進(jìn)行保 護(hù)，這種方法合成路線(xiàn)更簡(jiǎn)潔，節(jié)約成本，提高合成效率，減少環(huán)境污染等優(yōu)點(diǎn)。
[0007] 具體而言，本發(fā)明提供一種式（I)所示的化合物的制備方法：
1:
[0009] 化合物（XII)發(fā)生水解反應(yīng)生成化合物（I);
[0011] R1選自C 6~C i。芳基或5至14元雜芳基，且所述的芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0 至5個(gè)選自C1-C4烷基、C 氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的雜芳基含有 1至3個(gè)選自N、0或S的雜原子；優(yōu)選苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、 4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3_漠苯基、咲 喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更優(yōu)選苯基、萘-1-基、萘-2-基、 4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氣苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或 3-甲基苯基；進(jìn)一步優(yōu)選苯基、萘-1-基或萘-2-基；特別優(yōu)選苯基；
[0012] R2選自C1-C4烷基；優(yōu)選甲基、乙基、異丙基或丙基；更優(yōu)選甲基、乙基或異丙基； 進(jìn)一步優(yōu)選甲基或乙基。
[0013] 本發(fā)明由化合物（XII)制備化合物（I)的一種優(yōu)選方案，其中：
[0014] R1選自苯基、蔡基、蔡-2_基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯 基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3_漠苯基、咲喃_2_基、2_甲基咲 喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；優(yōu)選苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基 苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基或3_甲基苯基；進(jìn)一步 優(yōu)選苯基、萘-1-基或萘-2-基；特別優(yōu)選苯基；
[0015] R2選自甲基、乙基、異丙基或丙基；優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；特別優(yōu)選甲基或乙 基；
[0016] 反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，所述的溶劑選自醇類(lèi)溶劑、醚類(lèi)溶劑、鹵代烷烴類(lèi)溶劑、酮類(lèi)溶劑、酯類(lèi) 溶劑、腈類(lèi)溶劑和水中的一種或多種；其中，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯 乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、丙 酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙腈和水中的一種或多種；更優(yōu)選丙酮、乙醇、異丙醇、四 氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙腈和水中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和 水中的一種或多種；
[0017] 所述的反應(yīng)加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自包括堿金屬氫氧化物、堿土 金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機(jī)胺中的一種或多種； 其中優(yōu)選碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺 和N, N-二異丙基乙胺中的一種或多種；更優(yōu)選碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰，進(jìn) 一步優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉；
[0018] 反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制，其中優(yōu)選20°C~100°C;更優(yōu)選20°C~80°C;進(jìn)一步優(yōu) 選60°C~80°C ;再進(jìn)一步優(yōu)選65°C~75°C。
[0019] 本發(fā)明制備化合物（I)優(yōu)選的實(shí)施方案，反應(yīng)時(shí)間與投料量、反應(yīng)中使用的溶劑、 堿性試劑的種類(lèi)及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，通常采 用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)，一般為〇. 5至3小時(shí)，優(yōu)選0. 5至2小時(shí)。
[0020] 本發(fā)明由化合物（XII)制備化合物（I)的優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0021] R1選自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
[0022] R2選自甲基或乙基；
[0023] 反應(yīng)中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、丙酮、乙酸乙酯、乙 酸異丙酯、乙腈、丙腈和水中的一種或多種；
[0024] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧 化鋰、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種；
[0025] 反應(yīng)溫度為60 °C~80 °C。
[0026] 本發(fā)明由化合物（XII)制備化合物（I)的另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0027] R1選自苯基；
[0028] R2選自甲基；
[0029] 反應(yīng)中使用的溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙腈和水中 的一種或多種；
[0030] 所述的堿性試劑選自碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰；
[0031] 反應(yīng)溫度為65°C~75°C。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0033] R1選自苯基；
[0034] R2選自甲基；
[0035] 反應(yīng)中使用的溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、水或其組合；
[0036] 所述的堿性試劑選自氫氧化鉀或氫氧化鈉；
[0037] 反應(yīng)溫度為65°C~75°C。
[0038] 本發(fā)明同時(shí)提供一種式（XII)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括以下步 驟：
[0039] 步驟⑴中，將化合物（IX)與拆分試劑化合物⑴發(fā)生反應(yīng)生成化合物（XI);
[0040] 步驟⑵中，化合物（XI)通過(guò)拆分得到非對(duì)映異構(gòu)體化合物（XII);
[0042] R1的定義與化合物（XII)的定義一致，R 2的定義與化合物（XII)的定義一致。
[0043] 本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式（XII)所示的化合物的制備方法：
[0044] 步驟⑴中，在溶劑中，化合物（IX)與拆分試劑化合物⑴在堿性試劑作用下發(fā) 生反應(yīng)生成化合物（XI);
[0045] 反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，其中，優(yōu)選烷烴類(lèi)溶劑、醚類(lèi)溶劑、鹵代烷烴類(lèi)溶劑中的一種或多種；更 優(yōu)選四氫呋喃、二氯甲烷、正戊烷、正己烷、正庚烷或石油醚；最優(yōu)選四氫呋喃或正庚烷；
[0046] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、 氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、 2, 6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、1，8-雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、 嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種；優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；更 三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；
[0047] 步驟（2)中，在溶劑中，化合物（XI)通過(guò)結(jié)晶拆分得到非對(duì)映異構(gòu)體化合物 (XII);
[0048] 其中優(yōu)選所述的溶劑選自異丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、 石油醚和環(huán)己烷中的一種或多種；更優(yōu)選異丙醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一種或多 種。
[0049] 本發(fā)明制備化合物（XII)優(yōu)選的實(shí)施方案，步驟（1)中，反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限 制，其中優(yōu)選20°C~100°C ;更優(yōu)選25~85°C。反應(yīng)的溫度與反應(yīng)的溶劑有直接關(guān)系：當(dāng) 優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為正庚烷時(shí)，反應(yīng)的溫度優(yōu)選20°C~40°C，更優(yōu)選25°C~35°C，進(jìn)一步優(yōu) 選28°C~33°C ;當(dāng)優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃時(shí)，反應(yīng)的溫度優(yōu)選50°C~70°C，進(jìn)一步優(yōu) 選60 °C~70 °C，特別優(yōu)選65 °C~70 °C。
[0050] 本發(fā)明制備化合物（XII)優(yōu)選的實(shí)施方案，步驟（1)中，反應(yīng)時(shí)間與投料量、反應(yīng) 中使用的溶劑、堿性試劑的種類(lèi)及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完 全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)；
[0051] 步驟（2)中，重結(jié)晶拆分所用的時(shí)間與化合物（XI)的投料量、溶劑、化合物（XI) 與溶劑的比例和結(jié)晶的溫度有關(guān)。
[0052] 本發(fā)明同時(shí)提供一種式（IX)所示的化合物的制備方法：
[0054] 其具體為化合物（VII)首先在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)生成化合 物（IX);
[0056] 本發(fā)明由化合物（VII)制備化合物（IX)的優(yōu)選方案，
[0057] 化合物（VII)首先在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)生成化合物（IX);
[0058] 反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，脫醇羥基反應(yīng)中所用的溶劑選自鹵代烷烴類(lèi)溶劑、醚類(lèi)溶劑、亞砜類(lèi)溶 劑和水中的一種或多種；其中，優(yōu)選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氫 呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜和水中的一種或多種；更優(yōu)選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和 四氫咲喃中的一種或多種；
[0059] 所述的脫醇羥基試劑選自烷基硅烷/路易斯酸、硼氫化鈉或硼氫化鈉/路易斯酸； 其中優(yōu)選三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/ 硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氫化鈉、硼氫化鈉/三氯化鋁、硼氫化鈉/三氟乙酸、硼氫 化鈉/乙酸或硼氫化鈉/三氟甲磺酸鉍；更優(yōu)選三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸 或三乙基硅烷/三氟化硼；進(jìn)一步優(yōu)選三乙基硅烷/三氟乙酸。
[0060] 本發(fā)明由化合物（VII)制備化合物（IX)的優(yōu)選的實(shí)施方案，反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的 限制，其中脫醇羥基反應(yīng)溫度：優(yōu)選-78°C~20°C;更優(yōu)選-78°C~0°C;進(jìn)一步優(yōu)選-40°C~ 〇°C ;再進(jìn)一步優(yōu)選-20°C~0°C。
[0061] 本發(fā)明由化合物（VII)制備化合物（IX)的優(yōu)選的實(shí)施方案，脫醇羥基反應(yīng)的時(shí)間 與投料量、反應(yīng)中使用的溶劑、脫醇羥基試劑的種類(lèi)及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較 佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)。
[0062] 本發(fā)明制備化合物（IX)的優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0063] 脫醇羥基反應(yīng)中所用的溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、 四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜和水中的一種或多種；
[0064] 所述羥基脫保護(hù)試劑選自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷 /三氟化硼、硼氫化鈉、硼氫化鈉/三氯化鋁、硼氫化鈉/三氟乙酸或硼氫化鈉/三氟甲磺酸 鉍。
[0065] 本發(fā)明制備化合物（IX)的另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0066] 脫醇羥基反應(yīng)中所用的溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的 一種或多種；所述脫醇羥基試劑選自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅 烷/三氟化硼；優(yōu)選三乙基硅烷/三氟乙酸。
[0067] 本發(fā)明同時(shí)提供一種式（VII)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括以下步 驟：
[0068] 步驟（3)中，將化合物（III)與化合物（IV)發(fā)生親核反應(yīng)生成化合