以2,5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的去鐵酮藥物共晶及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以2, 5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的 去鐵酮藥物共晶及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1894年，德國E. Fischer基于"分子間選擇性作用"的思想提出了"鎖一鑰匙"模 型，即是現(xiàn)代超分子科學(xué)理論的雛形。1937年，德國K. L. Wolf等創(chuàng)造了"超分子" 一詞， 用以描述分子締合而形成的高度有序的實(shí)體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相 互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結(jié)構(gòu)層次稱為"超分子"。直到1978年，法國的 J. M. Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機(jī)化學(xué)中的主客體體系研究才最終提出了"超分子化 學(xué)"的完整概念。超分子化學(xué)是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定 結(jié)構(gòu)和功能的分子聚集體的科學(xué)，它是"超越分子范疇的化學(xué)"而這種分子聚集體簡稱超分 子。所以，超分子化學(xué)的基礎(chǔ)是分子間非共價(jià)鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共 價(jià)鍵相互作用形成的功能體系的科學(xué)。超分子化學(xué)具有以下顯著特征：a.形成超分子化合 物的強(qiáng)結(jié)合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結(jié)果，是多種作用力的綜合表現(xiàn)； b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過 分子間弱相互作用的協(xié)同作用進(jìn)行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學(xué)研究的核心 部分。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計(jì)與生長，通過分子識別和 自組裝過程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。
[0003] 運(yùn)用晶體工程學(xué)的理論設(shè)計(jì)藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學(xué)的原理通 過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活 性成分（API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物（包括水合物）。從知識產(chǎn)權(quán)和生 物利用度上來說，API本身有很高的利用價(jià)值，其中結(jié)構(gòu)和組成是最重要的組成部分。英國 劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（CSD)是關(guān)于分子設(shè)計(jì)和材料設(shè)計(jì)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)微觀信息的主要來源。
[0004] 藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型 的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學(xué)性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而 影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會在臨床后期 產(chǎn)生晶型的變化，從而導(dǎo)致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)損失。
[0005] 對于仿制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型 的專利保護(hù)，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關(guān)重要的問題，將直接影響到仿制藥 和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是 比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。
[0006] 去鐵酮（deferiprone，商品名為奧貝安可，F(xiàn)erriprox)是由FDA于2011年10月 14日批準(zhǔn)的加拿大ApoPharma公司開發(fā)的藥物，它是一個能夠與鐵以3 :1摩爾比鍵合的二 齒配位體。臨床試驗(yàn)證實(shí)去鐵酮可有效促進(jìn)鐵排除，阻止輸血依賴的地中海貧血患者血清 鐵符合的蓄積。該藥用于治療對既往螯合治療反應(yīng)不佳的以及由于輸血導(dǎo)致鐵負(fù)荷過多的 地中海貧血。地中海貧血是一種導(dǎo)致貧血的遺傳性血液疾病，輸血是目前治療地貧的主要 手段，但頻繁輸血可能發(fā)生輸血性鐵過載，導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至死亡。因此，有效治療鐵過載 是保障地中海貧血患者安全的重要條件。去鐵酮作為治療重型地中海貧血的單藥具有療效 確切、不良反應(yīng)少、服用方便、患者依從性高等優(yōu)勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種以2, 5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的去鐵酮藥物共晶及 其該藥物共晶的制備方法。
[0008] 本發(fā)明所選用原料藥去鐵酮作為藥物共晶的活性成分（API)，選用2, 5-二羥基苯 甲酸為共晶前驅(qū)體，從而制備得到新型結(jié)構(gòu)去鐵酮的藥物共晶。
[0009] 本發(fā)明所選的溶劑為乙醇與丙酮的混合溶液。采用的制備方法為溶液共結(jié)晶法， 在一定溫度和壓力下，通過加熱攪拌使藥物與前驅(qū)體充分溶解，放烘箱保溫一段時間后，冷 卻即有晶體結(jié)晶出來。
[0010] 本發(fā)明中用到的藥物活性成分（API)去鐵酮的化學(xué)名稱為：1，2_二甲基-3-羥 基-4-吡啶酮，分子式為：C7H9N02，其結(jié)構(gòu)式如a式所示。
[0011] 本發(fā)明中用到的共晶前軀體（cocrystal former)為2, 5-二羥基苯甲酸，分子式 為：C7H604，其結(jié)構(gòu)式如b式所示。
[0013] 本發(fā)明所述的一種以2, 5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的去鐵酮藥物共晶，其特征在 于：如圖1所示，一個去鐵酮分子和一個2, 5-二羥基苯甲酸分子構(gòu)成藥物共晶的基本結(jié)構(gòu) 單元；其中，相鄰兩個去鐵酮的吡啶環(huán)之間沿z軸方向存在π ··· π堆積作用，兩個面的 距離是3.542A;相鄰兩個2, 5-二羥基苯甲酸的苯環(huán)之間沿y軸方向存在π ··· π堆積 作用，兩個面之間的距離是4J71A;另外，2, 5-二羥基苯甲酸分子中羧基上的雙鍵氧作為 氫鍵受體與去鐵酮分子中羥基上的氫原子作為氫鍵給體結(jié)合形成0-H ··· 0氫鍵；去鐵酮 分子中的羰基氧作為氫鍵受體與2, 5-二羥基苯甲酸羧基上的氫原子作為氫鍵給體結(jié)合形 成0-H ··· 0氫鍵，從而構(gòu)成去鐵酮-2, 5-二羥基苯甲酸藥物共晶的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
[0014] 以2, 5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的去鐵酮藥物共晶的空間群為單斜晶系，其軸長 a=12.88~13.38A,b=9.62~10.12A.c=ia44~10.94Ad^^a= 89.80 ~ 90.30°，e = 105. 50 ~106. 00。，γ = 89. 80 ~90.30°，并且 XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 6. 54。~7.04。， 14. 86 ~15. 36°，16. 40° ~16. 90°，22. 02° ~22. 52°，22. 55° ~23. 05°，24. 7Γ ~ 25.2Γ，25.98° ~26.48°、27.06° ~27.56°。
[0015] 本發(fā)明所述的一種以2, 5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的去鐵酮藥物共晶的制備方 法，其步驟如下：
[0016] (1)將去鐵酮和2, 5-二羥基苯甲酸按摩爾比1 :1~2 :1混合置于反應(yīng)容器中，加 入乙醇和丙酮的混合溶劑5~10mL，乙醇與丙酮的體積比為1 :2~2 :1，溶液中固含量為 0· 2~0· 6mol/mL，放入磁力攪拌子后將反應(yīng)容器密封；
[0017] (2)將上述反應(yīng)容器置于40~50°C磁力攪拌器上，攪拌使原料完全溶解，再恒溫 攪拌100~120min后迅速取出攪拌子，然后將反應(yīng)容器密封；
[0018] (3)將上述密封后的反應(yīng)容器在室溫下放置1~3天，有淡黃色的片狀晶體生成， 即為本發(fā)明所述的以2, 5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的去鐵酮藥物共晶。
[0019] 本發(fā)明中檢測藥物共晶結(jié)構(gòu)及性能的儀器如下：
[0020] 1、共晶結(jié)構(gòu)由布魯克Apex II CCD X-射線單晶衍射儀測定，全稱Bruker SMART-APEX CCD Diffractometer，
[0021] 2、X-Ray DIFFRACTOMETER 日本島津公司生產(chǎn)，型號為 XRD-6000, Cu-Κα (λ=1.54056Α:), 管電壓40kV，