以對羥基苯甲酸為前驅體的去鐵酮藥物共晶及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種以對羥基苯甲酸為前驅體的去鐵酮 藥物共晶及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 1894年，德國E. Fischer基于"分子間選擇性作用"的思想提出了"鎖一鑰匙"模 型，即是現(xiàn)代超分子科學理論的雛形。1937年，德國K. L. Wolf等創(chuàng)造了"超分子" 一詞， 用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相 互作用，所以人們常常將物質聚集態(tài)這一結構層次稱為"超分子"。直到1978年，法國的 J. M. Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機化學中的主客體體系研究才最終提出了"超分子化 學"的完整概念。超分子化學是研究分子間相互作用締結而形成的復雜有序并且具有特定 結構和功能的分子聚集體的科學，它是"超越分子范疇的化學""而這種分子聚集體簡稱超 分子。所以，超分子化學的基礎是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間 非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學。超分子化學具有以下顯著特征：a.形成超分子 化合物的強結合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結果，是多種作用力的綜合表 現(xiàn)；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而 通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學研究的 核心部分。晶體工程學將超分子化學的原理和方法應用于晶體的設計與生長，通過分子識 別和自組裝過程的共同作用，得到結構可調(diào)控，具有特定物化性質的新晶體。
[0003] 運用晶體工程學的理論設計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學的原理通 過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活 性成分（API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物（包括水合物）。從知識產(chǎn)權和生 物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結構和組成是最重要的組成部分。英國 劍橋結構數(shù)據(jù)庫（CSD)是關于分子設計和材料設計的物質結構微觀信息的主要來源。
[0004] 藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型 的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學性質方面可能會有顯著差異，從而 影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進行研發(fā)，可能會在臨床后期 產(chǎn)生晶型的變化，從而導致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟損失。
[0005] 對于仿制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型 的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關重要的問題，將直接影響到仿制藥 和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是 比較成熟并深受重視的領域，但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。
[0006] 去鐵酮（deferiprone，商品名為奧貝安可，F(xiàn)erriprox)是由FDA于2011年10月 14日批準的加拿大ApoPharma公司開發(fā)的藥物，它是一個能夠與鐵以3 :1摩爾比鍵合的二 齒配位體。臨床試驗證實去鐵酮可有效促進鐵排除，阻止輸血依賴的地中海貧血患者血清 鐵符合的蓄積。該藥用于治療對既往螯合治療反應不佳的以及由于輸血導致鐵負荷過多的 地中海貧血。地中海貧血是一種導致貧血的遺傳性血液疾病，輸血是目前治療地貧的主要 手段，但頻繁輸血可能發(fā)生輸血性鐵過載，導致嚴重后果甚至死亡。因此，有效治療鐵過載 是保障地中海貧血患者安全的重要條件。去鐵酮作為治療重型地中海貧血的單藥具有療效 確切、不良反應少、服用方便、患者依從性高等優(yōu)勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種以對羥基苯甲酸為前驅體的去鐵酮藥物共晶及該藥 物共晶的制備方法。
[0008] 本發(fā)明選用原料藥去鐵酮作為藥物共晶的活性成分（API)，選用對羥基苯甲酸為 共晶前驅體，從而制備得到新型結構的去鐵酮藥物共晶。
[0009] 本發(fā)明所選的溶劑為水，是非常潔凈的資源。采用的制備方法為溶液共結晶法，在 一定溫度和壓力下，通過加熱攪拌使藥物與前驅體充分溶解，于烘箱保溫一段時間后，冷卻 藥物晶體即結晶出來。
[0010] 本發(fā)明中用到的藥物活性成分（API)去鐵酮的化學名稱為：1，2_二甲基-3-羥 基-4-吡啶酮，分子式為：C7H9N02，其結構式如a式所示。
[0011] 本發(fā)明中用到的共晶前軀體（cocrystal former)為對羥基苯甲酸，分子式為： C7H603,其結構式如b式所示。
[0013] 本發(fā)明所述的一種以對羥基苯甲酸為前驅體的去鐵酮藥物共晶，其特征在于：如 圖1所示，一個去鐵酮分子、一個對羥基苯甲酸分子構成藥物共晶的基本結構單元，對羥基 苯甲酸分子中的苯環(huán)與去鐵酮分子中的吡啶環(huán)在z軸方向存在π ··· π堆積作用，兩 分子平面間的距離為3.927A;同時，相鄰的去鐵酮分子之間，兩個吡啶環(huán)在z軸方向也存在 π · · · π堆積作用，兩個分子平面間的距離為3.592A;此外，對羥基苯甲酸分子中羧基 上的氫原子作為氫鍵給體與相鄰的對羥基苯甲酸分子羧基上的羰基氧作為氫鍵受體形成 0-H· ··0氫鍵；去鐵酮分子中羥基上的氫原子作為氫鍵給體與相鄰的去鐵酮分子中羰基 上的氧原子作為氫鍵受體形成0-H ··· 0氫鍵，從而構成以對羥基苯甲酸為前驅體的去鐵 酮藥物共晶的網(wǎng)狀結構。
[0014] 以對羥基苯甲酸為前驅體的去鐵酮藥物共晶的空間群為三斜晶系，其軸長 a=7.21~7,7lA,b=8.31~8.8lA，c=1O.93~11,43AjiAa= 94.35 ~ 94.85 °，0 = 92. 07~92.57°，γ =110. 79~11L 29。，并且XRD譜特征峰值出現(xiàn)在10.98°~ 11.48°、12. 61 ~13. 1Γ、14. 30° ~14. 80°、18. 40° ~18. 90°、21.05° ~21.55°、 25. 35° ~25.85°、25. 94° ~26.44°。
[0015] 本發(fā)明所述的一種以對羥基苯甲酸為前驅體的去鐵酮藥物共晶的制備方法，其步 驟如下：
[0016] (1)將去鐵酮和對羥基苯甲酸按摩爾比1 :1~1 :2混合置于反應容器中，加入去 離子水5~10mL，放入磁力攪拌子后將反應容器密封，溶液中固含量為0. 2~0. 6mol/mL ;
[0017] (2)將上述反應容器置于60~80°C磁力攪拌器上，攪拌使原料完全溶解于去離子 水中，恒溫攪拌2~3h后迅速取出攪拌子，將反應容器密封后迅速置于60~80°C烘箱中放 置2~4天；
[0018] (3)將上述反應容器從烘箱中取出后在室溫下放置2~4天，有透明的針狀晶體生 成，即為所述的去鐵酮藥物共晶。
[0019] 進一步，所述的反應容器為玻璃小瓶。容積為20mL。密閉性良好。
[0020] 本發(fā)明中檢測藥物共晶結構及性能的儀器如下：
[0021] 1、共晶結構由布魯克Apex II C⑶X-射線單晶衍射儀測定，全稱Bruker SMART-APEX CCD Diffractometer，
[0022] 2、X-Ray DIFFRACTOMETER 日本島津公司生產(chǎn)，型號為 XRD-6000， Cu-Κα (λ=154056Α),管電壓 40kV，管電流 30mA，掃描速度