用于治療和/或護理皮膚的化合物及其化妝品或藥物組合物的制作方法
【專利說明】用于治療和/或護理皮膚的化合物及其化妝品或藥物組合 物 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及能夠提升皮膚緊致度的化合物，并且涉及包含所述化合物的用于治 療和/或護理皮膚、優(yōu)選用于治療和/或護理那些可通過刺激LOXLl或細胞外基質蛋 白-5(fibulin-5)的合成來改善的病癥、障礙和/或疾病的化妝品或藥物組合物。
[0002] 企組
[0003] 皮膚由角質層、真皮層和表皮層三層形成。角質層是表皮的最外層，且其是直接與 環(huán)境接觸的層。其由被稱為角質細胞的扁平的死細胞構成，并且其是皮膚的第一道保護屏 障。表皮層由角質形成細胞、黑素細胞和郎格漢斯細胞構成。在表皮層中主要的細胞群是角 質形成細胞，其形成持續(xù)自我更新的角質化層。其功能是保護避免外部因素的影響，無論是 物理的、化學的或是病原體。真皮層位于皮膚的較深位置，并且通過基底膜與表皮層連接。 其由成纖維細胞、脂細胞和巨噬細胞構成；其由血管灌溉，并且存在大量負責傳遞觸覺和溫 覺的神經(jīng)末梢。毛囊以及汗腺、皮脂腺和頂泌腺都位于真皮層，并且其功能是維持皮膚的完 整性和彈性。這些特性是由其包含了成纖維細胞所分泌的蛋白質的細胞外基質所提供。
[0004] 細胞外基質（ECM)的蛋白質分為兩類：葡糖氨基聚糖類和硬蛋白質類。葡糖氨基 聚糖類（GAGs)是源自氨基糖二糖類聚合作用的直鏈。由于其化學特性以及其大量的負電 荷，GAG形成非常寬松的結構并趨向于捕獲大量的水，使得ECM能夠對抗擠壓。硬蛋白質類 具有結構和粘著功能，其兩種主要類別是彈性蛋白和膠原蛋白，它們負責該組織的機械特 性，例如對抗張力、擠壓、拉伸和扭轉的能力。ECM的彈性和回彈特性是源于彈性纖維的網(wǎng) 絡。
[0005] 彈性纖維不僅對于保持皮膚彈性，而且對于其它組織和器官（例如肺或大的血 管壁）而言都非常重要[Faury G. , "Function-structure relationship of elastic arteries in evolution:from microfibrils to elastin and elastic fibres", Pathol. Biol.(巴黎），（2001) ,49, 310-325]。彈性纖維形成缺陷，例如編碼包含其在內的不同蛋白 質的基因突變，將會導致不同的病狀。因此，在原纖蛋白-1基因中的突變導致Marfan綜合 征的出現(xiàn)（與骨骼、眼睛和心血管癥狀相關）；在原纖蛋白-2基因中的突變導致先天性攣 縮型蜘蛛狀指以及眼睛和骨骼癥狀，而在彈性蛋白基因中的突變導致Williams綜合征、主 動脈辦上狹窄和皮膚松弛[Tassabehji M.等人，"An elastin gene mutation producing abnormal tropoelastin and abnormal elastic fibres in a patient with autosomal dominant cutis laxa"，Hum. Mol. Genet.,(1998) ,6, 1021-1028]〇
[0006] 彈性纖維的任務是在個體的一生中都保持彈性。但是，存在能夠將其降解的酶， 從而導致皮膚彈性的損失，這是顯著促成結締組織老化的因素，并且對由于接觸陽光所引 起的皮膚變性具有重要作用[Watson R.E.B.等人，"Fibrillin-rich microfibrils are reduced in photoaged skin. Distribution at the dermal-epidermal junction'，，J. Invest. Dermatol.，1999, 112, 782-787]。
[0007] 結構上，彈性纖維是由覆蓋了直徑大約為IOnm的微纖維鞘的彈性蛋白核心所構 成。所述微纖維是由原纖維蛋白和微纖維相關糖蛋白（MGP)構成。彈性纖維的裝配是有順 序的，首先是微纖維并形成構架，然后彈性蛋白在其上積聚。彈性蛋白是高疏水性蛋白質， 由大約750個氨基酸殘基構成，并且源自于水溶性起始物彈性蛋白原，其由成纖維細胞分 泌入細胞外隙。彈性纖維是成纖維細胞質膜附近的彈性蛋白原單體的裝配和交聯(lián)的結果。
[0008] 前彈性蛋白原是彈性蛋白原的初始分子。其在成纖維細胞、平滑肌細胞、內皮細 胞、巨噬細胞、成軟骨細胞和白細胞的糙面內質網(wǎng)的核糖體內合成。其由747個氨基酸構 成，其中的前26個N-末端氨基酸是肽信號，當其被剪切時，將前彈性蛋白原轉化為彈性蛋 白原[Gacko M.，"Elastin: structure, properties and metabolism'，, Cellular&Molecular Biology Letters, (2000)，5, 327-348]。彈性蛋白原分子是水溶性的，具有大概70kDa的 分子量，并且在其序列中存在與交聯(lián)結構域相互交替的疏水結構域[Brown-Augsburger P.等人，"Identification of an elastin crosslinking domain that joins three p印tide chains"，J. Biol. Chem.，（1995)，270, 17778-17783]。疏水結構域是具有 2 至9個氨基酸的肽的重復，這些氨基酸中富含脯氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸和甘氨酸，以纈氨酸和甘氨酸尤為豐富[Debelle L等人，"Elastinimolecular description and function"，Int.J.Biochem· Cell Biol. ,(1999) ,31，261-272]。疏水 結構域之間的相互作用在裝配過程中非常重要，并且是分子的彈性所必需的[Bellingham C. Μ·等人，"Self-aggregation of recombinantly expressed human elastin polypeptides"，Biochim. Biophys. Acta, (2001)，1550, 6-19]。彈性蛋白原的交聯(lián)結 構域在富含脯氨酸或聚丙氨酸的區(qū)域包含賴氨酸殘基。在賴氨酰氧化酶的作用下所形 成的鎖鏈素共價交聯(lián)使聚合的可溶性產(chǎn)物穩(wěn)定化[Csiszar K.，"Lysyl oxidases:a novel multifunctional amine oxidase family"，Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol.，（2001)，70, 1-32]，并且僅有兩種賴氨酰氧化酶蛋白質（稱作LOX和L0XL)能夠交聯(lián) 不溶性彈性蛋白[Borel A.等人，"Lysyl oxidase-like protein from bovine aorta", J. Biol. Chem.，（2001)，276, 48944-48949]。此外，翻譯的彈性蛋白原的序列具有帶負電的親 水性C-末端結構域，其在物種之間是高度保守的。該分子所經(jīng)受的主要翻譯后修飾是脯氨 酸殘基的羥基化。
[0009] 彈性組織的生成是導致彈性纖維中功能彈性蛋白產(chǎn)生的過程。其在細胞內從彈性 蛋白原分子的合成開始，在其上結合一個67kDa的半乳糖凝集素（galactolectin)作為防 止彈性蛋白原分子在細胞內聚集的伴侶蛋白。該復合物分泌進入細胞外隙，半乳糖凝集素 在此與微纖維半乳糖（galactosugars)相互作用，由此降低其對彈性蛋白原的親和力，使 彈性蛋白原在局部釋放。67kDa的半乳糖凝集素循環(huán)利用并能夠再次實現(xiàn)其功能，而彈性 蛋白原則留存在由微纖絲組分通過微纖維相關糖蛋白（MGP)的N-末端結構域與彈性蛋 白原的C-末端結構域相互作用所形成的框架內。彈性蛋白原隨后與蛋白質細胞外基質蛋 白-5(也稱為DANCE或EVEC)相互作用，其充當彈性蛋白原附著的核心。首先，細胞外基質 蛋白-5通過其N-末端片段附著在細胞表面的整聯(lián)蛋白上（雖然該步驟不是決定性的），并 通過蛋白質細胞外基質蛋白_1(微纖維的主要成分）附著在微纖維上。隨后，彈性蛋白原 通過團聚過程與細胞外基質蛋白-5和微纖維結合，形成細胞外基質蛋白-1/細胞外基質蛋 白-5/彈性蛋白原復合物。
[0010] -旦彈性蛋白原分子排列在一起，在不同彈性蛋白原分子的賴氨酸之間就發(fā)生 交聯(lián)以形成不溶性彈性蛋白聚合物。該過程由賴氨酰氧化酶（LOX)和賴氨酰氧化酶類 似物（LOXL)完成。由于LOX的依賴于Cu2+的作用，大部分彈性蛋白原的賴氨酸殘基被 脫氨并氧化成其醛的形式，形成鎖鏈素核心。由于所述醛形式自身之間或者其與未修飾 的賴氨酸之間的反應，發(fā)生交聯(lián)，其結果是彈性蛋白原鏈變?yōu)椴蝗苄缘牟⑶覐椥缘鞍拙W(wǎng) 絡生長。成熟的彈性蛋白是通過交聯(lián)共價結合的彈性蛋白原的不溶性聚合物，其可以是 二-、三-或四官能化的。據(jù)信復雜性隨時間不斷增加。疏水性部分顯示很大的流動性 并且對該系統(tǒng)的熵貢獻很大，聚合物在體內水合的水的量對系統(tǒng)的熵也有貢獻[DebelIe L.等人，"Elastin:molecular description and function'，，Int. J. Biochem. Cell. Biol.，（1999)，31，261-272]。
[0011] 細胞外基質蛋白是一族50至200kDa的蛋白質，由來自細胞外間質的七種蛋白質 形成，其特征在于具有多種鈣依賴性表皮生長因子（EGF樣）的串聯(lián)排列以及C-末端細胞 外基質蛋白特征性的片段。其可以歸類為類別I，其包含較長的細胞外基質蛋白（細胞外基 質蛋白-1、細胞外基質蛋白-2和細胞外基質蛋白-6)，以及類別II，其包含較短的那些（細 胞外基質蛋白-3、細胞外基質蛋白_5、細胞外基質蛋白-5和細胞外基質蛋白-7)。在細胞外 基質蛋白家族中，我們可以重點強調細胞外基質蛋白-5,其直接參與彈性組織生產(chǎn)的過程 [Zheng 等人，"Molecular Analysis of Fibulin-5function during de novo synthesis of elastic fibers"，Mol.Cell.Biol·，（2007),27, 31083-1095]。細胞外基質蛋白-5 包 含遺傳上保守的R⑶片段，其識別整聯(lián)蛋白受體，并且?guī)椭鋮⑴c細胞進程。細胞外基質蛋 白-5具有對彈性蛋白原的親和力，但對聚合的彈性蛋白沒有，這說明了其在彈性組織生成 的第一個步驟中的作用。還注意到的是，細胞外基質蛋白-5加速彈性蛋白原的團聚過程 [Hirai M.等人，"Fibulin-5/DANCE has an elastogenic organizar activity that is abrogated by proteolytic cleavage in vivoJ. Cell. Biol. , (2007), 176, 1061-1071]〇 溫度和高濃度的氯化鈉對該團聚過程有利。此外，細胞外基質蛋白-5限制了團聚的彈性蛋 白的成熟。該數(shù)據(jù)與參考文獻中所觀察到的一致[Choi等人,"Analysis of demal elastic fibers in the absence of Fibulin-5reveals potential roles for Fibulin_5in elastic fiber assembly"，Matrix Biol·, (2009),28, 211-220]，其中細胞外基質蛋白-5 敲除的大鼠比正常大鼠具有更厚的彈性蛋白片段。細胞外基質蛋白-5還與交聯(lián)酶例如 LOXL相互作用。已經(jīng)證實，細胞外基質蛋白-5缺陷的大鼠顯示過早衰老的特征，其中包 括皮膚下垂、肺氣腫和動脈硬化。也已經(jīng)證實，細胞外基質蛋白-5水平隨年齡降低，導致 皮膚彈性和緊實度日益減少[Hirai M.等人，"Fibulin-5/DANCE has an elastogenic organizar activity that is abrogated by proteolytic cleavage in vivo'，，J. Cell. Biol.， （2007)， 176, 1061-1071]。
[0012] 賴氨酰氧化酶（LOX)是一族依賴于銅的細胞外蛋白質，其利用存在于彈性蛋白和 膠原中的賴氨酸來催化醛類的形成。這些形成的醛類非常活潑并且互相反應，產(chǎn)生對于彈 性蛋白和膠原纖維的穩(wěn)定化至關重要的分子交聯(lián)。這個家族中有五個成員，LOX和四個賴 氨酰氧化酶的相似物（L0X-類似物，L0XL)，即L0XL1至L0XL4。此類蛋白的每一種均包含 N-末端肽信號、可變的中心區(qū)域和在序列上顯示出相似性的C-末端區(qū)域。LOX家族的五個 成員中，已經(jīng)觀察到的直接參與彈性物質生成過程的是LOX和L0XL1。已觀察到，隨著年齡 增長，LOX和LOXL減少，因此彈性組織生成過程變得不夠有效[Cenizo V.等人，"L0XL as a target to increase the elastin content in adult skin:a dill extract induces the LOXL gene expression"，（2006)，15,574-581] 〇
[0013] 專利申請US2005/188427描述了增加 LOXLl用于治療皺紋、皮膚下垂，治療慢性阻 塞性肺疾病（COPD)，例如但不限于肺氣腫、哮喘或慢性支氣管炎，治療Brunch膜的彈性層 降解，治療老年性黃斑變性，治療盆腔器官脫垂或尿失禁。
[0014] 專利申請US 2004/126788描述了增加細胞外基質蛋白-5用于降低致瘤性和血管 發(fā)生。
[0015] 專利申請US 2008/227692描述了增加細胞外基質蛋白-5用于治療糖尿病視網(wǎng)膜 病變和老年性黃斑變性。
[0016] 因此，本發(fā)明提供了解決現(xiàn)存需求的方法，并且包括能夠刺激賴氨酰氧化酶-類 似物-1和/或細胞外基質蛋白-5合成的新的肽序列，其特征在于在肽序列的第三位點存 在以下單體單元：
[0018] 其中η等于1、2、3或4。
[0019] 發(fā)曰月描沐
[0020] 定義
[0021] 為了便于理解本發(fā)明，包括了一些術語和表達在本發(fā)明的上下文中所用的含義。
[0022] 在本發(fā)明的上下文中，"皮膚"應理解為是構成它的多個層，從最上層或角質層至 最下層或皮下組織都包括在內。這些層由不同類型的細胞組成，例如角質形成細胞、成纖維 細胞、黑素細胞、肥大細胞、神經(jīng)元和/或脂肪細胞等。術語"皮膚"還包括頭皮。
[0023] 當不帶有限制條件"美容、非治療性"時，本說明書上下文中使用的術語"治療"表 示施用本發(fā)明化合物以減輕或消除疾病或障礙或者減少或消除與所述疾病或障礙相關的 一種或多種癥狀。術語"治療"還涵蓋減輕或消除疾病或障礙的生理學后果。
[0024] 當術語"治療"帶有限制條件"美容、非治療性"時，它是指將化合物應用于皮膚、 毛發(fā)和/或粘膜，特別是為了改善皮膚、毛發(fā)和/或粘膜的美容質量，例如但不限于它們的 水化水平、彈性、緊致性（firmness)、光澤、色調或肌理等。本發(fā)明中的術語"護理"是指維 持皮膚、毛發(fā)和/或粘膜的質量。所述的質量是指通過美容治療和/或護理健康個體以及 那些存在皮膚和/或粘膜疾病或障礙（例如但不限于皮膚潰瘍和損傷、銀肩病、皮炎、痤瘡 或酒渣鼻等）的那些個體的皮膚、毛發(fā)和/或粘膜而得以改善或維持。
[0025] 本發(fā)明中所用的術語"預防"是指本發(fā)明化合物在疾病或障礙出現(xiàn)前防止、延遲或 阻礙其出現(xiàn)或發(fā)展的能力。
[0026] 在本發(fā)明的上下文中，術語"老化"指的是皮膚隨著年齡的增長經(jīng)歷的變化（時間 老化（chronoaging))，或接觸日光（光老化）或暴露于寒冷或風的極端環(huán)境氣候條件、化學 污垢或污染物而經(jīng)歷的變化，并且包括所有外在可見的和/或通過觸摸可感知的變化，例 如并且不限于：出現(xiàn)皮膚的不連續(xù)性例如皺紋、細線、表情線、妊娠紋、溝、不規(guī)則或粗糙、孔 尺寸增大、水合作用損失、彈性損失、緊致性損失、平滑性損失、變形恢復能力損失、回彈性 損失，皮膚下垂例如臉頰下垂、眼睛下方出現(xiàn)眼袋或出現(xiàn)雙下巴等，皮膚顏色的變化例如瘢 痕、紅化、眼袋或出現(xiàn)色素過度沉著區(qū)域例如老年斑或雀斑等，異常分化、過度角質化、彈性 組織變性、角化病、脫發(fā)、桔皮樣皮膚、膠原結構損失以及角質層、真皮、表皮、血管系統(tǒng)（例 如出現(xiàn)蜘蛛靜脈或毛細血管擴張）或靠近皮膚的那些組織的其它組織學變化。術語"光老 化"涵蓋了由于皮膚長期暴露于紫外線輻射而導致的皮膚過早老化的一系列過程，并且它 呈現(xiàn)出與老化相同的物理特征，例如并且不限于：松弛、下垂、在色素沉著中的顏色變化或 不規(guī)則、異常和/或過度角質化。多種環(huán)境因素例如暴露于煙草煙霧、暴露于污染以及氣候 條件（例如寒冷和/或風）的總和也促進皮膚老化。
[0027] 在本說明書中用于氨基酸的縮寫采用Eur. J. Biochem.，（1984)，138,937中所指 定的 1983IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature 的推薦方法。
[0028] 因此，例如，Gly 表示 NH2-CH2-COOH, Gly-表示 NH2-CH2-CO-, -Gly 表 示-NH-CH2-COOH,并且-Gly-表示-NH-CH2-C0-。因此，表示肽鍵的連字符當位于符號的右 邊時消除氨基酸（本文以常規(guī)非離子形式表示）的1-羧基中的0H，并且當位于符號左邊時 消除氨基酸2-氨基的H ;兩種修飾可用于相同的符號（參見表1)。
[0029]
[0031] 表1
[0032] 縮寫"Ac-"在本說明書中用來表示乙?；–H3-CO-)，并且縮寫"Palm-"用來表示 棕櫚?；–H 3- (CH2) 14-C0_)，并且縮寫"Myr_"用來表示肉豆蔻?；–H3- (CH2) 12-C0_)。
[0033] 術語"非環(huán)脂肪族基團"在本發(fā)明中用來涵蓋直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基和炔基。
[0034] 術語"烷基"指的是直鏈或支鏈的飽和基團，該基團具有1至24個、優(yōu)選1至16個、 更優(yōu)選1至14個、甚至更優(yōu)選1至12個、還更優(yōu)選1、2、3、4、5或6個碳原子，并且該基團 通過單鍵與分子的其余部分連接，該基團包括例如但不限于：甲基、乙基、異丙基、異丁基、 叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲 基丁基、5-甲基己基以及類似基團。
[0035] 術語"鏈烯基"指的是直鏈或支鏈基團，該基團具有2至24個、優(yōu)選2至16個、更 優(yōu)選2至14個、甚至更優(yōu)選2至12個、還更優(yōu)選2、3、4、5或6個碳原子，具有一個或多個 碳-碳雙鍵，優(yōu)選具有1、2或3個共輒的或非共輒的碳-碳雙鍵，該基團通過單鍵與分子的 其余部分連接，該基團包括例如但不限于：乙烯基（-CH 2= CH2)、烯丙基（-CH2-CH = CH2)、 油烯基（oleyl)、亞油烯基（Iinoleyl)以及類似基團。
[0036] 術語"炔基"指的是直鏈或支鏈基團，該基團具有2至24個、優(yōu)選2至16個、更 優(yōu)選2至14個、甚至更優(yōu)選2至12個、還更優(yōu)選2、3、4、5或6個碳原子，具有一個或多個 碳-碳三鍵，優(yōu)選具有1、2或3個共輒的或非共輒的碳-碳三鍵，該基團通過單鍵與分子的 其余部分連接，該基團包括例如但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔 基、3-丁炔基、戊炔基例如1-戊炔基以及類似基團。炔基還可以包含一個或多個碳-碳雙 鍵，包括例如但不限于丁 -1-烯-3-炔基、戊-4-烯-1-炔基以及類似基團。
[0037] 術語"環(huán)狀脂族基團"在本發(fā)明中用來覆蓋例如但不限于環(huán)烷基或環(huán)烯基或環(huán)炔 基。
[0038] 術語"環(huán)烷基"指的是飽和的單環(huán)或多環(huán)脂族基團，該基團具有3至24個、優(yōu)選3 至16個、更優(yōu)選3至14個、甚至更優(yōu)選3至12個、還更優(yōu)選3、4、5或6個碳原子，并且通過 單鍵與分子的其余部分連接，該基團包括例如但不限于：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、八氫茚、十氫萘、十二氫非那烯以及類似基團。
[0039] 術語"環(huán)烯基"指的是非芳族的單環(huán)或多環(huán)脂族基團，該基團具有5至24個、優(yōu)選 5至16個、更優(yōu)選5至14個、甚至更優(yōu)選5至12個、還更優(yōu)選5或6個碳原子，具有一個或 多個碳-碳雙鍵、優(yōu)選具有1、2或3個共輒的或非共輒的碳-碳雙鍵，并且通過單鍵與分子 的其余部分連接，該基團包括例如但不限于：環(huán)戊-1-烯-1-基和類似基團。
[0040] 術語"環(huán)炔基"指的是非芳族的單環(huán)或多環(huán)脂族基團，該基團具有8至24個、優(yōu)選 8至16個、更優(yōu)選8至14個、甚至更優(yōu)選8至12個、還更優(yōu)選8或9個碳原子，具有一個或 多個碳-碳三鍵、優(yōu)選具有1、2或3個共輒的或非共輒的碳-碳三鍵，并且通過單鍵與分子 的其余部分連接，該基團包括例如但不限于：環(huán)辛-2-炔-1-基和類似基團。環(huán)炔基還可以 包含一個或多個碳-碳雙鍵，該基團包括例如但不限于環(huán)辛-4-烯-2-炔基和類似基團。
[0041] 術語"芳基"指的是芳族基團，該基團具有6至30個、優(yōu)選6至18個、更優(yōu)選6至 10個、甚至更優(yōu)選6或10個碳原子，包含1、2、3或4個通過碳-碳鍵結合或稠合的芳族環(huán)， 該基團包括例如但不限于：苯基、萘基、聯(lián)苯基、茚基、菲基或蒽基等；或芳烷基。
[0042] 術語"芳烷基"指的是被芳族基團取代的烷基，該基團具有7至24個碳原 子，并且包括例如但不限于：-(CH2) i 6_苯基、-(CH2) i 6-α-萘基）、-(CH2) i 6-(2_萘 基）、-(CH2) i 6-CH (苯基）2以及類似基團。
[0043] 術語"雜環(huán)基"指的是具有3至10個成員的烴環(huán)，其中該環(huán)中的一個或多個原 子、優(yōu)選該環(huán)中的1、2或3個原子是不同于碳的元素，例如氮、氧或硫，并且該基團可以是 飽和的或不飽和的。對于本發(fā)明的目的而言，該雜環(huán)可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其可以 包括稠環(huán)系；并且在雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子可以任選被氧化；氮原子可以任選被季銨 化；并且該雜環(huán)基可以是部分或完全飽和的或者是芳族的。最優(yōu)選的是，術語"雜環(huán)基"指 的是具有5或6個成員的環(huán)。飽和的雜環(huán)基的實例是二#惡烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉和 硫代嗎啉。芳族雜環(huán)基，也稱為雜芳基的實例是吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、咪唑啉、 quinolein、喹啉、?達嗪和萘啶。
[0044] 術語"雜芳基烷基"指的是被取代的或未取代的芳族雜環(huán)基取代的烷基，該烷基 具有1至6個碳原子，并且該芳族雜環(huán)基具有2至24個碳原子和1至3個除碳以外的原 子，該雜芳基烷基包括例如但不限于(CH 2) i 6_咪唑基、-(CH2) i 6_三唑基、-(CH2) i 6-噻吩 基、-(CH2)丨6_呋喃基、-(CH2)丨 6-吡咯烷基以及類似基團。
[0045] 如在本技術領域中所理解的，在上述的基團中可以有一定程度的取代。因此，在明 確說明的地方，本發(fā)明中的任何基團中都可以有取代。在本文中提及的在本發(fā)明的基團中 的取代的基團表示所述的基團可以在一個或多個可用的位置、優(yōu)選在1、2或3個位置、更 優(yōu)選在1或2個位置、還更優(yōu)選在1個位置上被一個或多個取代基取代。這些取代基包括 例如但不限于=C1-C4烷基；羥基；C i-C4烷氧基（alcoxyl);氨基；氨基C i-C4烷基；羰基氧基 C1-C4^基羰基C「C4舊素例如氟、氯、溴和碘；氰基；硝基；疊氮化物；C「C 4烷基磺酰基； 硫羥基；(^-(：4烷硫基；芳基氧基例如苯氧基；-NRb(C = NRb)