一種酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷 類化合物、其制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是嚴重危害人類健康的疾病之一，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《全球癌癥報告 2014》顯示，全球癌癥發(fā)病情況為：182人/10萬人，致死情況為：102人/10萬人;報告預(yù)測全 球癌癥病例將呈現(xiàn)迅猛增長態(tài)勢，由2012年的1400萬人，逐年遞增至2025年的1900萬人，到 2035年將達到2400萬人。
[0003]化學治療是癌癥治療的三大手段之一，經(jīng)多年努力，一部分癌癥現(xiàn)已可通過藥物 化療治愈。然而目前所使用的抗腫瘤藥物存在嚴重毒副作用：1)對腫瘤細胞的選擇性不強， 在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞和組織也有損傷;2)腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥 性。這是腫瘤藥物治療亟待解決的難題。
[0004]糖脂是細胞膜的重要組成部分，參與細胞膜的識別活動，因此具備抗腫瘤的潛力。 中國專利文獻CN200810041908.1，公開日2009年1月21日，公開了一種2-芳基-6-芳基-葡萄 糖苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，其具有如式A所示的結(jié)構(gòu)通式，其中心為4_環(huán)己氧基苯 基或二苯并二氧化噻吩-3-基;R2為苯基、環(huán)己基、聯(lián)苯-4-基、5，6，7，8-四氫萘-1-基或6，7， 8_四氫萘-2-基;R3為α-甲氧基、β-甲氧基或β-乙酰氨基;該類化合物可用于制備Bcl-2家族 蛋白的小分子抑制劑和抗腫瘤藥物。中國專利文獻CN201110334935.X，公開日2011年10月 28日，公開了一種如式B所示的葡萄糖苷類化合物，其中，R1為4-甲基苯磺酰基、4-異丙基苯 基、4-聯(lián)苯基甲基、4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-乙氧羰基 哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(4-甲基芐基）哌嗪-1-基）苯基、4-(4-(4-乙基芐基）哌嗪-1-基）苯 基、4-(4-(3-甲氧基芐基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(2,4_二甲氧基芐基)哌嗪-1-基)苯基、式 C或式D所示；R2為α-甲氧基或β-甲氧基；該類化合物對人乳腺癌MDA-MB-231細胞、人肺癌 Α549細胞和人子宮頸癌HeLa細胞的增殖均具有較佳的抑制活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
[0006] 然而目前關(guān)于酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物還未見合成和相關(guān)活性報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類 化合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0008] 第一方面，本發(fā)明提供了一種酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如 式I所示：
[0010] 其中，R選自直鏈經(jīng)基。
[0011] 優(yōu)選地，R選自直鏈烷基和直鏈烯烴。
[0012 ]更優(yōu)選地，R選自：（CH2) 8CH3、（CH2) 1()CH3、（CH2) 12CH3、（CH2)WCH3和(CH2) 18CH3 〇
[0013] 第二方面，本發(fā)明提供了如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物的藥學 上可接受的鹽類、晶型、水合物、溶劑合物或前藥。
[0014] 第三方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它含有如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物，或式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物的藥學上可接受的鹽 類、晶型、水合物、溶劑合物或前藥，并含有常規(guī)藥用載體。
[0015]所述的鹽類可以是無機酸鹽或有機酸鹽。所述的無機酸可以是鹽酸、硫酸、磷酸、 二磷酸、氫溴酸或硝酸;所述的有機酸可以是乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、 甲烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或草酸。
[0016] 第四方面，本發(fā)明提供了如式I所示所述的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物， 或如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物的藥學上可接受的鹽類、晶型、水合物、 溶劑合物或前藥在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0017]作為本發(fā)明的一種【具體實施方式】，所述的腫瘤選自人非小細胞肺癌和人肝癌，但 不僅限于此。
[0018] 第五方面，本發(fā)明提供了如式I所示酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物的制備方 法，所述的制備方法包括以下步驟：
[0019]i)將化合物2、疊氮乙醇、分子篩和二氯甲烷在氬氣保護下攪拌，冷卻后滴加三氟 化硼乙醚，室溫攪拌，TLC檢測反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入二氯甲烷，分別使用飽和碳酸氫 鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純化得化合 物3;
[0020]ii)將化合物3溶于二氯甲烷和甲醇中，室溫下通入氫氣，取催化量鈀碳迅速加入 反應(yīng)液，室溫攪拌，TLC檢測反應(yīng)完全后，過濾除去鈀碳，濃縮濾液，將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷， 分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅 膠柱層析純化得化合物4;
[0021]iii)將直鏈脂肪酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽溶于二氯甲 烷，氬氣保護下室溫攪拌，然后加入化合物4繼續(xù)攪拌反應(yīng)，待TLC檢測反應(yīng)完全后，向反應(yīng) 液倒入二氯甲烷，依次使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸 鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物5;
[0022]iv)將化合物5溶于甲醇，加入催化量甲醇鈉，反應(yīng)液置于室溫下攪拌反應(yīng)，待TLC 檢測反應(yīng)完全后，加入酸性樹脂，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至中性，過濾除去樹脂，濃縮濾液，得如式 I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物；
[0027]本發(fā)明優(yōu)點在于：
[0028] 1、本發(fā)明首次合成了式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物，并證實該類 化合物對腫瘤細胞有顯著的抑制活性，因此可用于制備抗腫瘤的藥物。
[0029] 2、本發(fā)明的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷類化合物的合成方法步驟簡單，得率高。
【具體實施方式】
[0030] 下面對本發(fā)明提供的【具體實施方式】作詳細說明。
[0031] 本發(fā)明目標化合物的合成路線如下：
[0033]實施例1本發(fā)明優(yōu)選目標化合物la-e的制備
[0034] (1) 1 -疊氮乙氧基-2，3，4，6-四-0-乙?；?β-D-葡萄糖苷(化合物3)的合成
[0035] 將化合物2(58，12.8臟〇1)、疊氮乙醇（2.228,25.6!11111〇1)、分子篩（58)和二氯甲烷 (30ml)置于100ml茄形瓶中，在氬氣保護下攪拌1小時后，冷卻至0°C，緩慢滴加三氟化硼乙 醚(6.471111，51.2111111〇1)，室溫攪拌2小時。11(：(石油醚 ：乙酸乙酯=2:1，1^ = 0.45)檢測，反應(yīng) 完全。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷(200ml)，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗 滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯= 4:1)純化得白色固 體產(chǎn)物化合物3(4.368,82%)。核磁氫譜數(shù)據(jù)為：1!1匪1?(30(^他'0(：1 3)6:5.22(^ = 9·4Ηζ，1Η)，5·15-4.97(m，2H)，4.61(t，J=8.4Hz，lH)，4.31-4.11(m，2H)，4.04(m，lH)， 3.78-3.62(m，2H)，3.50(m，lH),3.37-3.23(m，lH)，2.09(s，3H，-0Ac)，2.06(s，3H，-0Ac)， 2.03(s,3H,-0Ac),2.01(s,3H,-0Ac).
[0036] (2) 1 -氨基乙氧基-2，3，4，6-四-0-乙?；?β-D-葡萄糖苷(化合物4)的合成
[0037] 將化合物3 (2·0g，4·80mmol)溶于二氯甲燒（10ml)和甲醇（20ml)中，室溫下通入氫 氣。取催化量鈀碳(〇.2g)迅速加入反應(yīng)液，室溫攪拌2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=2:1，Rf = 0.35)檢測，反應(yīng)完全，過濾除去鈀碳，濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(150ml)，分別使 用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)硅膠柱層 析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得白色固體產(chǎn)物化合物4(1.78g，95% )。
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