，這阻止了反應(yīng)產(chǎn)物的栗 吸。因此，在所使用的設(shè)備的幾何學(xué)內(nèi)，與批量工藝中所用的量比較(Stella et al，1994)， 50-125%將允許使用流式化學(xué)制造 SBE-β-⑶。
[0126] 實施例2
[0127] 在2003Pfizer專利US 6,632,803B1中描述了可注射的藥物學(xué)藥物產(chǎn)品（伏立康 唑）中SB-i3-CD的第一應(yīng)用。在表4中描述了伏立康唑的可注射形式的配方。
[0128] 表4:使用SBE-β-⑶平臺的伏立康唑的可注射形式的配方
[0130] 制造工藝如下：
[0131] 1.向80%最終體積的注射用水添加 SBE-β-⑶，同時恒定攪拌至溶解；
[0132] 2.添加伏立康唑，并且攪拌至溶解；
[0133] 3.用剩余的注射用水配置溶液至其最終體積（因此濃度）；
[0134] 4.在適合地驗證的GMP制造場地，過濾所得到的溶液通過無菌過濾器(0.22μπι孔大 小)進(jìn)入到無菌容器中；
[0135] 5.裝入到20ml注射小瓶中，用塞子塞住;和
[0136] 6.冷凍干燥產(chǎn)品，用塞子塞住，封蓋和貼標(biāo)簽。
[0137]該工作的目的是試圖研發(fā)藥物工業(yè)中SBE-β-⑶的制造和應(yīng)用的創(chuàng)新方法。如從圖 23可以看到的，本發(fā)明方法的用途意指可以省略圖22中所示的三個步驟。通過聯(lián)合兩個工 藝，圖23的檢驗是顯然的，出現(xiàn)了三個商業(yè)上的優(yōu)點：
[0138] 1.將SBEKD從精細(xì)化學(xué)藥品制造商運輸?shù)筋櫩妥兊貌槐匾?。這也將包括入庫 等。
[0139] 2.將剛剛適時適量地制造 SBE⑶。
[0140] 3.將避免兩個昂貴和費時的冷凍干燥或噴霧干燥工藝步驟之一。
[0141] 實施例3
[0142]如圖21中所示例的，發(fā)明人們已經(jīng)獲得了 Vapourtec流式化學(xué)設(shè)備，其比至今所用 的"手建"的反應(yīng)器更適于商業(yè)制造。必須優(yōu)化反應(yīng)，以滿足Shah專利中關(guān)于殘留的β-環(huán)糊 精和1，4_ 丁烷磺內(nèi)酯所述的詳細(xì)說明的標(biāo)準(zhǔn)。此外，調(diào)節(jié)SBE-i3-CD流出物的流，以滿足藥典 注射用水專著的要求。
[0143] 實施例4
[0144] β-CD的含水溶液本質(zhì)上是發(fā)熱的，批量工藝要求除熱原，作為下游純化的一部分。 使用該CF制造方法，可以在反應(yīng)前而不是反應(yīng)后除熱原儲存器(4)中系統(tǒng)。
[0145] 挺塗
[0146] 這里描述的結(jié)果證明連續(xù)流工藝化學(xué)是生產(chǎn)SBE⑶更有效的方法，并且這放映在：
[0147] (i)平均的取代程度；
[0148] (ii)低頻率的低程度的取代的SBECD種類；
[0149] (i i i)具有減少數(shù)量的起始材料的SBECD的生產(chǎn)；
[0150] (iv)沒有明顯雜質(zhì)的材料的生產(chǎn)，允許避免猝火和增強的下游處理。
[0151]使用現(xiàn)有技術(shù)批量反應(yīng)，低程度取代的SBECD種類的頻率比使用本發(fā)明的連續(xù)流 化學(xué)方法更高。本發(fā)明的連續(xù)流方法能夠?qū)崿F(xiàn)更大的反應(yīng)效率。通過連續(xù)流工藝產(chǎn)生的新 的種類具有更密集取代分布的更高程度的取代，以及本身更高的平均取代程度。
[0152] 實施例5
[0153] 基于CSTR的制造工藝
[0154] 該工作的目的是研發(fā)用于磺基丁基醚β-環(huán)糊精制造的連續(xù)制造工藝。已知，以可 控方式混合環(huán)糊精和氫氧化鈉對于本發(fā)明方法的成功是重要的。首先，在混合前，在60- 90°C范圍內(nèi)加熱含水的堿化（即，活化的)β_環(huán)糊精溶液(4)是重要的。其次，當(dāng)向氫氧化鈉 溶液添加環(huán)糊精時，出現(xiàn)了三階段的"激活"工藝：
[0155] 1)首先，花費有限的時間向包含含水的氫氧化鈉的儲存容器中添加 β-環(huán)糊精。
[0156] 2)接著，β_環(huán)糊精溶解在氫氧化鈉溶液中。
[0157] 3)最后，并更重要地，起始的溶液稻草色逐漸地"加深"，考慮這個為通過氫氧化鈉 的β-環(huán)糊精活化完成的標(biāo)記。隨著深的色彩出現(xiàn)，以及在指定溫度的試劑，然后進(jìn)行混合。 [0158]以連續(xù)方式進(jìn)行反應(yīng)，即，一旦已經(jīng)啟動栗(8、10)，直到反應(yīng)完成，它們才會關(guān)閉。 現(xiàn)在通常考慮主要反應(yīng)發(fā)生在第一 CSTR室（14)中。在低溫(65-100°C)和環(huán)境壓力下發(fā)生反 應(yīng)。CSTR工藝處理β-環(huán)糊精-氫氧化鈉溶液和丁烷磺內(nèi)酯作為不混溶的兩相系統(tǒng)。
[0159]已知一些現(xiàn)有技術(shù)方法創(chuàng)造了丁烷磺內(nèi)酯和含水β_環(huán)糊精-氫氧化鈉溶液流可以 變得混溶的條件;混溶性通?？紤]為流化學(xué)工藝的重要工藝條件。通過現(xiàn)有技術(shù)方法獲得 的平均取代程度的取代進(jìn)行判斷，看起來以丁烷磺內(nèi)酯穩(wěn)定性為代價已經(jīng)獲得了混溶的目 的，這已經(jīng)導(dǎo)致非常低的平均的取代程度。
[0160]然而，本發(fā)明的方法涉及仔細(xì)地反應(yīng)氫氧化鈉與β_環(huán)糊精，以在兩相連續(xù)流反應(yīng) 之前活化它，這在以小足跡產(chǎn)生高效反應(yīng)和可控的平均取代程度方面是重要的。環(huán)糊精 已經(jīng)溶解在含水氫氧化鈉溶液中以后，必須在升高溫度(65_100°C)和特定的時間進(jìn)行活化 過程。在這種規(guī)模下，通?；ㄙM30分鐘進(jìn)行活化過程;完成的主要指標(biāo)是可以比色地測量的 顏色改變。
[0161 ]在任何現(xiàn)有技術(shù)批量或連續(xù)流方法中可以獲得該時間和溫度依賴的活化是高度 不可能的。盡管反應(yīng)方法利用了 CSTR，但是它是具有有效混合和適合長度的流反應(yīng)器的應(yīng) 用的替代品，以允許反應(yīng)在反應(yīng)器管內(nèi)完成。環(huán)糊精的活化是反應(yīng)之前的重要工藝參數(shù)， 與反應(yīng)器結(jié)構(gòu)無關(guān)，這必須繼續(xù)進(jìn)行。
[0162] 實施例6
[0163] 高取代程度的SBECD種類的分析方法學(xué)
[0164] 這里描述的開始工作是基于美國藥典35/國家處方30(USP35/NF30)中描述的用于 磺基丁基醚β-環(huán)糊精的毛細(xì)管電泳方法。分析的結(jié)果，所謂的電泳圖，如圖5-20中所示。
[0165] 可以看到，盡管取代模式的定性想法是可能的，但是由于移位的基線，不容易可靠 地求峰下面積的積分。從圖14-16和18-20也可以明顯地看到隨著增加的取代，峰的分辨率 變差。峰看起來在大約8分鐘合并到流動中，這使得難于定量取代的模式。而且，不能清楚地 理解取代包絡(luò)的真正性質(zhì)。
[0166]已經(jīng)提出了可替代的方法用于使用高效液相層析分析環(huán)糊精衍生物 (J. SZeman2006)。這最近已經(jīng)被更新，并且應(yīng)用于磺基丁基醚β-環(huán)糊精(J. Szeman 2012) 〇 該方法是基于專門的離子交換HPLC柱，CD-篩選-DAP，在這里結(jié)合的二甲基氨基苯基官能團(tuán) 包含在洗脫磺基丁基醚β-環(huán)糊精中，以改善分析方法的選擇性。具有蒸發(fā)光散射檢測 (ELSD)的高效液相層析用于分離磺基丁基醚-β-環(huán)糊精成其取代的組分，以確定平均的取 代程度。通過比較標(biāo)準(zhǔn)、US 6，153，746(Shah，2000)中所述方法產(chǎn)生的以及根據(jù)USP35/NF30 中所述方法實驗的保留時間，確定每個取代的環(huán)糊精的身份，該根據(jù)USP35/NF30中所述方 法實驗使用了這里所述工藝方法產(chǎn)生的材料。
[0167]層析條件概述如下：
[0168] j^^lj
[0169] 1.乙腈，HPLC級
[0170] 2.0.5%三乙胺_乙酸緩沖液，？!1=5.0
[0171] 層析條件
[0172]
[0175] 在圖24中示出了使用US 6，153,746(311&11，2000)中所述現(xiàn)有技術(shù)批量方法所產(chǎn)生 的標(biāo)準(zhǔn)材料的通常層析。對圖24進(jìn)行進(jìn)一步檢查，可以看出現(xiàn)有技術(shù)工藝所產(chǎn)生的材料具 有取代程度從2到10的取代范圍。平均取代程度是6.6。
[0176] 在圖25中示出了使用本發(fā)明方法并且對應(yīng)于圖20所產(chǎn)生的磺基丁基醚β-環(huán)糊精 的層析。容易看到產(chǎn)生了穩(wěn)定的基線，這有利于信號的求積和隨后處理。圖25表示使用本發(fā) 明所產(chǎn)生的材料具有取代程度從3到13的取代范圍。平均的取代程度是10.4,如下所述。
[0177] 除了產(chǎn)生具有更高平均的取代程度的磺基丁基醚β-環(huán)糊精，本發(fā)明的方法，在這 些條件下，不會產(chǎn)生任何可檢測到的二-取代磺基丁基醚環(huán)糊精，以及會產(chǎn)生US 6，153， 746 (Shah，2000)材料中沒有檢測到的顯著量的11 -13取代程度。
[0178] 發(fā)明人們也有對應(yīng)于圖12到圖20的電泳圖的相應(yīng)HPLC蹤跡。技術(shù)的力量給予接近 描述的統(tǒng)計學(xué)。
[0179] 這里使用標(biāo)準(zhǔn)的計算方法討論平均的取代程度。為了與HPLC輸出一起使用，修改 了該方法，并且解釋如下。
[0180] 使用下面的公式計算單個的取代程度（IDSn):
[0181] IDSn=(PAn/IPA)x 100 …….(1)
[0182] 其中 ΣΡΑ= 2PAl+PAl.i…PAh…….(2)
[0183] n =取代數(shù)
[0184] PA =峰面積
[0185] PAl =從層析看出的對應(yīng)于最低程度取代的峰面積
[0186] PAh=從層析看出的對應(yīng)于最高程度取代的峰面積
[0187] 這些數(shù)據(jù)可以用于描述"取代包絡(luò)"，這用作USP35/NF30中詳細(xì)說明部分的基礎(chǔ)， 其中每個IDSn&該落入到系列的指定證明的可接受范圍內(nèi)，由此限定"取代包絡(luò)"。
[0188] 單個的取代程度量度然后用于計算平均的取代程度，如下：
[0189] ADS= I(IDSnX n)/100…….(3)
[0190] 表1表示圖25中所示層析的數(shù)據(jù)。這現(xiàn)在可以使用如下等式1-3處理：
[0191] 表1:本發(fā)明方法所產(chǎn)生的磺基丁基醚β_環(huán)糊精的層析的積分表。反應(yīng)條件對應(yīng)于 用于產(chǎn)生圖20 HPLC條件的條件，HPLC條件基于用⑶-篩選-DAP柱和ELSD檢測的梯度分離。
[0193]單個的取代程度-樣本計算
[0194] ΣΡΑ= IPAl+PAl+i---PAh
[0195] ΣΡΑ = ΡΑ3+ΡΑ4+ΡΑ5+ΡΑ6+ΡΑ7+ΡΑ8+ΡΑ9+ΡΑιο+ΡΑιι+ΡΑ?2+ΡΑ?3
[0196] Σ ΡΑ = 0.271+0.507+1.455+3.142+5.221+13.283+24.842+46.056+
[0197] 53.920+39.220+16.570
[0198] ΣΡΑ = 204.487
[0199] IDSn=(PAn/IPA)x 100
[0200] IDS3=(PA3/IPA)x 100=(0.271/204.487)χ 100 = 0.132527
[0201] IDS4=(PA4/IPA)x 100=(0.507/204.487)χ 100 = 0.247938
[0202] IDS5=(PA5/IPA)x 100= (1.455/204.487)χ 100 = 0.711537
[0203] IDS6=(PA6/IPA)x 100= (3.142/204.487)χ 100 = 1.536528
[0204] IDS7=(PA7/IPA)x 100= (5.221/204.487)x 100 = 2.553219
[0205] IDS8=(PA8/IPA)x 100= (13.283/204.487)x 100 = 6.495767
[0206] IDS9=(PA9/IPA)x 100= (24.842/204.487)x 100 = 12.14845
[0207] IDSio=(PAio/IPA)x 100= (46.056/204,487)x 100 = 22.5277
[0208] IDSii=(PAn/IPA)x 100= (53.920/204,487)x 100 = 26.36842
[0209] IDSi2=(PAi2/IPA)x 100= (39.220/204.487)x 100 = 19.1797
[0210] IDSi3=(PAi3/IPA)x 100= (16.570/204,487)x 100 = 8.103205
[0211] 平均的取代程度-樣本計算
[0212] ADS= Σ (IDSnx取代數(shù)）/100
[0213] n =取代數(shù)
[0214] IDSnx 取代數(shù)
[0215] IDS3x 3 = 0.132527x 3 = 0.397580
[0216] IDS4X 4 = 0.247938x 4 = 0.991750
[0217] IDSsx 5 = 0.711537x 5 = 3.557683
[0218] IDSex 6 = 1.536528x 6 = 9.219168
[0219] IDStx 7 = 2.55