一種3,4,5-三氟溴苯化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及農藥、醫(yī)藥中間體制備領域，尤其涉及一種3, 4, 5-三氟溴苯化合物的 制備方法。
【背景技術】
[0002] 3, 4, 5-三氟溴苯分子式為C6H2BrF3,分子量為210. 98,CAS登記號為138526-69-9。 3, 4, 5-三氟溴苯進行格氏反應實現(xiàn)各種官能化，進一步合成各種多氟取代化合物，因而廣 泛用于液晶材料，醫(yī)藥及農藥中間體等。
[0003] wo2013041497Al公開了一種3, 4, 5-三氟溴苯為原料合成具有組織蛋白酶C抑制 劑的方法，該方法中3, 4, 5-三氟溴苯先轉換為硼試劑，然后再與鹵代芳香底物進行偶聯(lián)； DhayalanVasudevan公開了一種以3, 4, 5-三氟溴苯為原料合成一種手性酮-亞胺類型的 席夫堿配體的方法，該方法中3, 4, 5-三氟溴苯與鎂和碘原位生成格氏試劑，然后再與酮發(fā) 生反應，生成醇類化合物，得到的醇類化合物繼續(xù)反應得到席夫堿配體。
[0004]ChristopheHeiss等人公開了 一種3, 4, 5_三氟溴苯的制備方法（European JournalofOrganicChemistry, (3),447-451 ;2003)，該方法以 1,2, 3-三氟苯為起始原 料，首先進行鋰金屬化得到相應的芳基鋰化合物，再經過溴代反應得到相應的溴化多氟苯， 該制備方法需嚴格控制無水無氧，且反應的區(qū)域性選擇不好，存在副反應，產物中雜質較 多。
[0005] 國內有0吧01310580913.0公開了以2,3,4-三氟苯胺經溴代重氮脫氨基得 3, 4, 5-三氟溴苯，該反應用一當量溴素，將溴代好的2, 3, 4-三氟-6-溴苯胺分離出來，并且 將2, 3, 4-三氟-6-溴苯胺重氮做好之后再進行還原，此重氮液極不穩(wěn)定，不僅往下做還原 收率低，而且存在極大的安全隱患。此外，使用一當量溴素導致生產成本較高，并且由于溴 難以從廢液中分離，難以回收，導致環(huán)境污染。

【發(fā)明內容】

[0006] 發(fā)明的目的在于獲得一種可以提供工藝簡單，成本更低，條件溫和，環(huán)境良好，工 藝安全性高的高收率制備3, 4, 5-三氟溴苯的新方法。
[0007] 為此，本發(fā)明提供了一種3, 4, 5-三氟溴苯的制備方法，包括以下步驟：
[0008] (1)將2, 3, 4-三氟苯胺在水和冰醋酸的存在下與硫酸反應得到2, 3, 4-三氟苯胺 硫酸鹽；
[0009] (2)向步驟⑴所得產物混合物中加入溴素，然后滴加雙氧水，反應得到2, 3, 4-三 氟-6-溴苯胺硫酸鹽；
[0010] (3)向步驟（2)所得產物混合物中加入次磷酸鈉和催化劑銅鹽，然后滴加亞硝酸 鈉，反應得到3, 4, 5-三氟溴苯。
[0011] 在本發(fā)明的一個實施方案中，步驟（2)中滴加雙氧水的同時滴加用于稀釋的水。 步驟（2)反應終點的控制方式如下：步驟（2)中所得產物混合物取樣，樣品用碳酸鈉中和到 PH = 6~8,然后用二氯甲烷萃取送樣，萃取所得樣品滴加10%焦亞硫酸鈉，用淀粉碘化鉀 試紙檢測，如果淀粉碘化鉀試紙變色，則繼續(xù)滴加雙氧水和用于稀釋的水，直到淀粉碘化鉀 試紙不變色，步驟（2)反應結束。
[0012] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，步驟（2)反應溫度為10~60°C，優(yōu)選30~ 5(TC〇
[0013] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，相對于每摩爾2,3, 4-三氟苯胺，步驟（2)中溴 素和雙氧水的用量均為〇. 5摩爾。
[0014] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，步驟（3)中次磷酸鈉滴加溫度為-15~10°C，優(yōu) 選為-5~0°C。步驟（3)催化劑銅鹽為氯化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅，優(yōu)選為氧化亞銅。 步驟（3)中亞硝酸鈉溶液滴加溫度為-25~15°C，優(yōu)選-3~-1°C。
[0015] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，步驟（3)中滴加亞硝酸鈉后在滴加溫度進 行保溫反應，步驟（3)反應控制方式如下：對保溫反應產物取樣進行分析，要求樣品中 6-溴-2, 3, 4-三氟苯胺含量< 0. 5 %，如果樣品中6-溴-2, 3, 4-三氟苯胺含量大于0. 5 %， 繼續(xù)補充滴加亞硝酸鈉，直至滿足樣品中6-溴-2, 3, 4-三氟苯胺含量< 0. 5 %。每次補充滴 加亞硝酸鈉數(shù)量按：已經滴加入的亞硝酸納溶液總數(shù)量X樣品中2-溴-4, 5, 6-三氟苯胺 的含量X1. 5倍計算。樣品中6-溴-2, 3, 4-三氟苯胺含量彡0. 5%后升溫至10~15°C反 應40-150分鐘（優(yōu)選60-90分鐘）。反應完成后靜置分層，油層進行蒸餾，收集98°C-102Γ 餾分，得到產物3, 4, 5-三氟溴苯。
[0016] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，步驟（2)中將溴素替代為溴化鈉和溴素，其中 相對于每摩爾2, 3, 4-三氟苯胺，步驟（2)中溴素的使用量為0. 4摩爾，溴化鈉的使用量至 少為0. 4摩爾，優(yōu)選為0. 4摩爾-0. 5摩爾。
[0017] 本發(fā)明方法具有以下有益效果：
[0018] 1.在溴化中引入雙氧水，能夠有效降低溴素的使用，使溴素的用量由1當量降至 〇. 5當量，解決了溴素導致生產成本較高、溴難以從廢液中分離導致的環(huán)境污染。
[0019] 2.在溴化中進一步引入溴化鈉，可以進一步降低溴素的使用量。
[0020] 3.提供一種反應終點可控的方法，在實際生產中可以根據不同投料量合理控制反 應終點。
【具體實施方式】
[0021] 為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，本發(fā)明用以下具體實施例 進行說明，但本發(fā)明絕非限于這些例子。以下所述僅為本發(fā)明較好的實施例，僅僅用于解釋 本發(fā)明，并不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應當指出的是，凡在本發(fā)明的精神 和原則之內所做的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
[0022] 以下通過具體試驗實例來說明本發(fā)明制備方法及其效果。
[0023]實施例1 :3, 4, 5-三氟溴苯的制備
[0024] 在反應器中投入水500毫升，2, 3, 4-三氟苯胺147克（1摩爾），冰醋酸214. 5克 (質量濃度為98%，3. 5摩爾），控制反應器內溫度在25~30°C下滴加硫酸450克（質量濃 度為98%，4. 5摩爾），加料完畢后控制反應器內溫度在25~30°C下反應1小時。
[0025] 控制反應器內溫度為35-40°C滴加溴素79. 9克（0. 5摩爾），滴加時間約為4小時， 然后控制反應器內溫度為35-40°C滴加和雙氧水和用于稀釋的水，滴加時間控制在2-2. 5 小時，滴加完畢后保溫反應。保溫反應過程中，對保溫反應所得產物混合物取樣，樣品用碳 酸鈉中和到PH= 6~8,然后用二氯甲烷萃取，萃取所得樣品滴加10%焦亞硫酸鈉，用淀粉 碘化鉀試紙檢測，如果淀粉碘化鉀試紙變色，則繼續(xù)滴加雙氧水和用于稀釋的水，直到淀粉 碘化鉀試紙不變色，保溫反應結束。實施例1中總共滴加雙氧水48. 6克（質量濃度為35%， 0. 5摩爾），總共滴加用于稀釋的水50克。
[0026] 將反應器內溫度降至-5~0°C，滴加次磷酸鈉溶液（106克次磷酸鈉和150毫升 去離子水配制），滴畢加入氧化亞銅10克，控制反應器內溫度-3~-l°c滴加亞硝酸鈉溶 液（亞硝酸鈉69克和去離子水200毫升配制），滴加時間約4小時，滴畢進行保溫反應。 保溫反應過程中，對保溫反應產物取樣進行分析，要求樣品中6-溴-2, 3, 4-三氟苯胺含量 &