含二氫噠嗪酮的喹啉類化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的含二氫噠嗪酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物或其前藥的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物，及其在制備治療和/或預(yù)防 c-Met高表達的癌癥的藥物中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 蛋白激酶代表了一類在對細(xì)胞功能保持控制和各種細(xì)胞病變的調(diào)控中起重要作 用的蛋白質(zhì)。通過調(diào)節(jié)信號響應(yīng)途徑，蛋白激酶掌控著細(xì)胞的代謝，細(xì)胞分裂周期的進行， 細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡、分化和存活。目前已有500種人類激酶組，其中達150種之多與人類 各種疾病相關(guān)，如炎性疾病，心血管疾病，代謝類疾病，神經(jīng)退行性疾病和癌癥。
[0003] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康的多發(fā)病和常見病。在中國，由于經(jīng)濟的飛速 發(fā)展，伴隨而來的工業(yè)污染越來越嚴(yán)重，人們的生命健康受到巨大威脅。有數(shù)據(jù)表明，中國 每年新發(fā)癌癥病例200萬人，因癌癥死亡人數(shù)為140萬；在中國大陸的部分城市中，惡性腫 瘤已經(jīng)超越心腦血管疾病，成為第一死亡原因。癌癥的形成原因多樣，因環(huán)境污染而形成的 "癌癥村"正在中國大陸逐年增多。據(jù)資料顯示，中國癌癥村的數(shù)量超過247個，涵蓋中國大 陸的27個省份。
[0004]c-Met是由原癌基因Met編碼的異二聚體跨膜受體，是酪氨酸激酶受體家族成員 之一，廣泛表達于多種人體正常組織，但在許多腫瘤組織中呈現(xiàn)出異常的高表達、突變或活 性改變。c-Met的持續(xù)激活將破壞腫瘤細(xì)胞間的粘附、促進細(xì)胞運動及腫瘤新生血管的生 成，使腫瘤細(xì)胞易于進入血液循環(huán)并獲得侵襲轉(zhuǎn)移的能力。由于c-Met是導(dǎo)致腫瘤形成及 轉(zhuǎn)移的許多通路的交叉點，因而，以c-Met為靶標(biāo)可相對較容易地實現(xiàn)對許多通路的同時 干擾，一旦腫瘤細(xì)胞中異?；罨腍GF/c-Met信號通路被阻斷，腫瘤細(xì)胞就會出現(xiàn)細(xì)胞形 態(tài)改變、增殖減緩、成瘤性降低、侵襲能力下降等一系列的變化。因而c-Met已成為抗腫瘤 轉(zhuǎn)移治療的一個極有希望的新靶點。
[0005]c-Met激酶廣泛存在于上皮組織中，在胚胎發(fā)育和創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮著重要的作用， c-Met激酶已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研究的一個重要靶點。LIUL，etal.J.Med.Chem. 2008， 51(13) :3688-3691 ;DANGEL0ND，etal.J.Med.Chem. 2008, 51 (18) :5766-5779;KUNGPP，et al.Eur.J.Med.Chem. 2008,43(6) :1321-1329等文獻報道了一些喹啉類化合物的合成及其 藥理活性研究，廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的c-Met刺激、過表達或變異，包括乳腺 癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉 動脈粥樣硬化和肺纖維化，通過腫瘤間質(zhì)的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細(xì)胞 的侵襲性生長速度徹底提高了，研究也表明含喹啉結(jié)構(gòu)的c-Met激酶抑制劑對增殖性疾病 具有明顯的抑制作用，尤其在c-Met高表達的非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的治療中都發(fā)揮 出良好的作用。
[0006] 文獻報道的Foretinib(Fig. 1)屬于喹啉類化合物，是一種口服的c-Met和VEGFR/ KDR激酶抑制劑，化合物的名稱為N-[3-氟-4-[ [6-甲氧基-7-[ [3-(嗎啉-4-基）丙基] 氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-Ν' -(4-氟苯基）環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，其對c-Met激酶 和KDR激酶的IC5。值分別為0. 4和0. 8nM，目前已進入III期臨床研究階段。臨床研究表 明，F(xiàn)oretinib對多種人腫瘤細(xì)胞株（人肺癌細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞等）表現(xiàn)出顯著的抑制增殖 作用。
[0007]
[0008] 本發(fā)明人對喹啉類化合物進行了廣泛研究，通過對多個結(jié)構(gòu)位點進行修飾和改 造，合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的喹啉類衍生物。通過體外抗人腫瘤細(xì)胞株活性和c-Met激酶 活性篩選試驗，發(fā)現(xiàn)該類化合物具有c-Met激酶抑制作用和抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及通式I所示的含二氫噠嗪酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或前藥，
[0010]
[0011] 其中，
[0012] X為 0、S;
[0013]Y為Η、鹵素；
[0014]η為2-6之間的整數(shù)；
[0015] &和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C「C6烷基，C3_C6環(huán)烷基，它們可以任選被 1-3個相同或不同的R4取代；
[0016] 或Ri和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與 札和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原子，任選包括1或2個碳碳 雙鍵或叁鍵，任選被1-3個相同或不同的R4取代；
[0017]R4SC「C6 烷基；
[0018] R3為氫、烷基、C3_C6環(huán)烷基、烷氧基、任選被鹵代的烷基；
[0019]Ar為QrQ。芳基或5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、0或S的 雜原子，并且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代；
[0020] r5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(；-(；烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、Ci-Q烷氧基、 CfC6烷基硫基、任選被羥基、氨基或鹵代的CfC6烷基或CfC6烷氧基、被單或二CfC6烷基 取代的氨基、Ci-Q烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、烷基亞磺酰 基、磺?；?、烷基?；?、氨基甲?；⒈粏位蚨榛〈陌被柞；?、亞烷 基一氧基。
[0021] 本發(fā)明優(yōu)選涉及通式I所示的含二氫噠嗪酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或前藥，
[0022]其中，
[0023] X為0 ;
[0024] Y為H、F ;
[0025] η為2-4之間的整數(shù)；
[0026] Ri和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C「C6烷基、c3-c4環(huán)烷基，它們可以任選被 1-3個相同或不同的R4取代；
[0027] 或&和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與札 和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原子，任選包括1或2個碳碳雙 鍵或叁鍵，任選被1-3個相同或不同的R4取代；
[0028] R4為CfC6烷基；
[0029] R3為H、CfC4烷基、C3_C6環(huán)烷基、C「C4烷氧基、二氣甲基、二氣甲基；
[0030] Ar SCe-Ci。芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、0或S的雜 原子，并且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代；
[0031] R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、烷氧基、 CfC6烷基硫基、任選被羥基、氨基或鹵代的CfC6烷基或CfC6烷氧基、被單或二CfC6烷基 取代的氨基、（；-(；烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、烷基亞磺酰 基、磺?；?、烷基酰基、氨基甲?；⒈粏位蚨榛〈陌被柞；?、亞烷 基一氧基。
[0032] 本發(fā)明還優(yōu)選涉及通式I所示的含二氫噠嗪酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或前藥，
[0033]其中，
[0034] X為0 ;
[0035] Y為F，其取代位置為苯環(huán)上與X所連碳原子的鄰位；
[0036] η為2-4之間的整數(shù)；
[0037] &和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C「C4烷基、C3_C4環(huán)烷基，它們可以任選被 1-3個相同或不同的R4取代；
[0038] 或&和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與札 和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原子，任選包括1或2個碳碳雙 鍵或叁鍵，任選被1-3個相同或不同的R4取代；
[0039] R4為C「C6烷基；
[0040] R3為H、烷基、C3_C6環(huán)烷基、C「C4烷氧基、二氣甲基、二氣甲基；
[0041] Ar為苯基、萘基、喹啉基、5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、0或 S的雜原子，并且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代。
[0042] r5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、烷氧基、CfC6烷基硫基、任選被羥基、氨基或鹵代的CfC6烷基或CfC6烷氧基、被單或二CfC6烷基 取代的氨基、Ci-Q烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、烷基亞磺酰 基、磺?；⑼榛；被柞；⒈粏位蚨榛〈陌被柞；?、亞烷 基一氧基。
[0043]本發(fā)明特別優(yōu)選涉及通式I所示的含二氫噠嗪酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
[0044]其中，
[0045] X為0 ;
[0046] Y為F，其取代位置為苯環(huán)上與X所連碳原子的鄰位；
[0047] η為2-4之間的整數(shù)；
[0048]札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除 了與&和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原子，任選包括1或2個 碳碳雙鍵或叁鍵，任選被1-3個相同或不同的R4取代；
[0049] R3為H、CfC4烷基、C3-C6環(huán)烷基、三氟甲基；
[0050] R4為C「C4烷基；
[0051] Ar為苯基、萘基、喹啉基、批啶基、呋喃基、噻吩基、批咯基，并且Ar任選1-3個相同 或不同的1?5取代；
[0052] R5為鹵素、烷基、烷氧基、烷基硫基、任選被鹵代的烷基或CfC4烷氧基、被單或雙CfC4烷基取代的氨基、CfC6烷基?；?、氨基甲酰基、被單或雙CfC6 烷基取代的氨基甲?；⒈粏位螂pCi-Q烷基取代的磺?；喭榛趸?。
[0053]本發(fā)明還特別優(yōu)選涉及通式I所示的含二氫噠嗪酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
[0054]其中，
[0055] X為0 ;
[0056] Y為F，其取代位置為苯環(huán)上與X所連碳原子的鄰位；
[0057] η為2-4之間的整數(shù)；
[0058]札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌 嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
[0059] R3為甲基、乙基、環(huán)丙基、二氣甲基；
[0060] Ar為苯基，并且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代；
[0061] R5為鹵素、烷基、烷氧基、烷基硫基、任選被鹵代的烷基或CfC4烷氧基、被單或雙CfC4烷基取代的氨基、CfC6烷基?；?、氨基甲酰基、被單或雙CfC6 烷基取代的氨基甲?；⒈粏位螂pCi-Q烷基取代的磺?；?、Ci-Q亞烷基二氧基。
[0062]本發(fā)明更加特別優(yōu)選涉及通式I所