一種自固化高強(qiáng)度大分子膠的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)工程、生物醫(yī)學(xué)和結(jié)構(gòu)工程領(lǐng)域，涉及一種自固化高強(qiáng)度大分子膠的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]大分子膠體是以水為分散介質(zhì)的高分子凝膠，具有三維網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu)，良好的流動(dòng)性和注射填充性，在將其填充到需要的部位時(shí)，因其良好的流動(dòng)性很容易流動(dòng)充滿整個(gè)缺損部位，起到良好的修復(fù)作用。特別是，具有自固化性能的膠狀混合物，待膠固化后，可以發(fā)揮良好的填充、固定作用。生物大分子具有良好的生物相容性和降解性能，能夠應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，并且可以將其作為藥物或者細(xì)胞的載體，注射或填充到缺損部位后，可以促進(jìn)組織生長(zhǎng)和修復(fù)，特別是對(duì)于注射性手術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷小、易于操作，同時(shí)復(fù)合膠固化后能起到有效的固定作用，可適于微創(chuàng)手術(shù)。故其在工程技術(shù)和再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域有重要應(yīng)用前景。
[0003]生物大分子如淀粉、聚谷氨酸，因其水溶性、生物相容性、可降解性、可食性、高黏性等性能，已經(jīng)可以用于制備水凝膠。如中國(guó)發(fā)明專利“一種淀粉基水凝膠控緩釋載體材料及其制備方法和應(yīng)用”(授權(quán)公告號(hào):CN102824643B)公開(kāi)了一種淀粉基水凝膠控緩釋載體材料的制備方法，包含如下步驟:在淀粉中加入蒸餾水調(diào)節(jié)成水分含量15?95%的淀粉樣品，然后將淀粉樣品放入反應(yīng)罐中，密封后進(jìn)行微波處理，處理完后冷卻至50°C以下，干燥后粉碎、過(guò)篩處理即得到淀粉基水凝膠控緩釋載體材料。此方法得到的淀粉基水凝膠控緩釋載體材料的崩解性能得以顯著改善，具有控制釋放系統(tǒng)釋放行為的能力，用于在功能活性物質(zhì)中作為控制釋放載體。
[0004]中國(guó)發(fā)明專利“一種注射用含大分子水凝膠的透明質(zhì)酸或其鹽的混懸液及其制備方法”(授權(quán)公告號(hào):CN101502675B)公開(kāi)了一種注射用含大分子水凝膠的透明質(zhì)酸或其鹽的混懸液及其制備方法，由透明質(zhì)酸或其鹽的等滲溶液作為載體，添加水不溶性的、在等滲溶液中充分膨脹的大分子化合物含水凝膠顆粒，具有易于注射、局部作用時(shí)間長(zhǎng)、可塑性強(qiáng)、生物相容性好等特點(diǎn)，可以用于美容或醫(yī)療用途的注射劑，局部注射作為一種隔離、潤(rùn)滑墊，使周圍組織獲得充分的修復(fù)。
[0005]中國(guó)發(fā)明專利“可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法”(授權(quán)公告號(hào):CN103550139B)公開(kāi)了一種可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，以葡聚糖(Dex)、聚乙二醇(PEG)為主要原料，經(jīng)化學(xué)修飾得到其衍生物，再通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)得到成膠時(shí)間可控的自固化水凝膠材料，并在此水凝膠材料上負(fù)載磺脲類、雙胍類及胰島素等一種或多種組合的降血糖藥物。在皮下或局部混合注射后，在體內(nèi)生理環(huán)境刺激下自固化成膠，利用水凝膠的生物相容性及生物可降解性，將降血糖藥物長(zhǎng)期保存于體內(nèi)，由于體內(nèi)的溫度恒定，水凝膠在體內(nèi)降解速度穩(wěn)定，釋藥穩(wěn)定，避免了每天服用降血糖藥物的麻煩或者注射胰島素的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。水凝膠在體內(nèi)可完全降解吸收，不影響患者的正常生活。
[0006]B.Sharma等在“利用光引發(fā)的黏性水凝膠復(fù)合材料修復(fù)人體關(guān)節(jié)軟骨”(參見(jiàn):B.Sharma,S.Fermanian et al,Human cartilage repair with a photoreactiveadhesive-hydrogel composite.Science translat1nal medicine 2013;2013，5(167):167ra6-167ra6)—文中表明，利用聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)開(kāi)發(fā)出了一種新型水凝膠生物材料，具體方法:將細(xì)胞加入到含10%(w/v)PEGDA和0.5%(w/v)羥基磷灰石(HA)和
0.05%光引發(fā)劑的磷酸鹽緩沖溶液中(PBS)，當(dāng)暴露在365nm的紫外光下時(shí)，聚合物在引發(fā)劑的作用下聚合形成水凝膠，在軟骨修復(fù)手術(shù)中將其注入骨骼小洞，在愈合過(guò)程中，水凝膠能夠?yàn)榧?xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，刺激病人骨髓產(chǎn)生干細(xì)胞，長(zhǎng)出新的軟骨，加速傷口愈合。
[0007]盡管這些發(fā)明創(chuàng)造公開(kāi)的大分子膠體已經(jīng)具有注射性、生物相容性和降解性，且在自固化方面也取得了一定的進(jìn)展，但水凝膠通常比較脆弱，含水率較高，力學(xué)性能差，從而大大限制了其應(yīng)用范圍。因此，具有良好的自固化性能、較高的力學(xué)性能、特別是壓縮強(qiáng)度、具有一定固定和支撐作用的膠體亟待發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]有鑒于此，本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有大分子膠體性能不足的現(xiàn)狀提供一種不僅具有良好的流動(dòng)性和注射性，而且具有生物降解性和自固化性能以及較高的力學(xué)壓縮強(qiáng)度的大分子膠的制備方法。
[0009]具體的，本發(fā)明的自固化高強(qiáng)度大分子膠的制備方法，包括下述步驟:
[0010](1)將占總質(zhì)量0.5?40 %的生物大分子溶解到水或者水溶液中，在室溫?100°C下混合均勻形成可流動(dòng)的膠體；
[0011]上述技術(shù)方案中，所述的生物大分子為淀粉或聚谷氨酸中的至少一種。
[0012]優(yōu)選的，所述的淀粉為室溫可溶性淀粉。
[0013]上述技術(shù)方案中，所述的水或者水溶液為去離子水、生理鹽水、模擬體液、檸檬酸水溶液、檸檬酸鈉水溶液、磷酸鹽溶液中的一種或者幾種的混合液。
[0014]優(yōu)選的，所述的磷酸鹽溶液質(zhì)量濃度為0.1?40.0%。
[0015]優(yōu)選的，所述的磷酸鹽緩沖溶液為磷酸鈉、焦磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀水溶液中的一種或者幾種的混合液。
[0016]上述技術(shù)方案中，得到的可流動(dòng)的膠體黏度為50?650000mPa.s。
[0017](2)室溫下，在(1)得到的膠體中添加0.25?1倍體積的磷酸鈣鹽粉末，攪拌均勻至形成粘稠狀膠。
[0018]上述技術(shù)方案中，所述的磷酸鈣鹽粉末為磷酸三鈣(a-TCP、i3-TCP)、磷酸四鈣(TTCP)、二水磷酸氫鈣(DCPD)、無(wú)水磷酸氫鈣(DCPA)、無(wú)定形磷酸鈣(ACP)、羥基磷灰石(HA)、焦磷酸鈣(CPP)粉末中的一種或幾種的混合物。
[0019]上述技術(shù)方案中，得到的粘稠狀膠體黏度在50000mPa.s以上。
[0020]本發(fā)明方法制備的大分子膠體，具有流動(dòng)性和注射性，可以注射填充到缺損部位、固化后起到填充和固定缺損的作用；同時(shí)，該膠體在空氣或者液體中均可以自行固化，其在液體中具有良好的抗?jié)⑸⑿裕词拐鹗幤涫⒎诺钠髅?，也不?huì)潰散或有顆粒脫落，同時(shí)固化后具有較高的力學(xué)強(qiáng)度。在膠的制備過(guò)程中，所使用的原料都具有較好的生物相容性，故可以應(yīng)用在醫(yī)學(xué)組織骨缺損、骨折等部位，起到填充固定和支撐作用。
[0021]該復(fù)合膠在固化后，含水率較低，經(jīng)測(cè)試都在20%以下，故具有良好的力學(xué)強(qiáng)度，并且可以通過(guò)添加不同的物質(zhì)，來(lái)調(diào)整其力學(xué)性能，以適用于不同方面，如可以通過(guò)混合加入氧化鈣、碳酸鈣、半水硫酸鈣、氯化鈣、硫酸鋇、氧化鋯、碳酸鍶、硫酸鈉、氧化鋁、鐵粉、氧化鎂、鎂粉、鈦、鋅、銅和銀化合物等多種粉末到磷酸鈣鹽粉末中，來(lái)增強(qiáng)復(fù)合膠固化后的力學(xué)強(qiáng)度。
[0022]本發(fā)明采用水溶性的生物大分子形成膠體，淀粉具有生物可降解性、在室溫條件下可以溶于水，形成具有黏性的水溶液，其分子鏈上含有大量的羥基官能團(tuán)；聚谷氨酸具有水溶性、高粘性和生物可降解性能，且其分子鏈上含有大量的酰胺鍵和羧酸基團(tuán)。磷酸鈣鹽粉末會(huì)逐漸水解產(chǎn)生鈣離子和磷酸根離子，而生物大分子上的官能團(tuán)可以有效結(jié)合鈣離子，從而促進(jìn)水化反應(yīng)過(guò)程，生成更為穩(wěn)定的晶相，從而賦予其固化后良好的力學(xué)強(qiáng)度。
[0023]與現(xiàn)有大分子膠混合物及其制備方法相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢(shì):
[0024]1、本發(fā)明制備大分子膠的生物大分子和磷酸鈣鹽原料來(lái)源豐富、成本低廉，并且聚合物都具有可食性和生物可降解性，環(huán)保無(wú)害。
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