一種止咳酮藥物中間體芐基丙酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種止咳酮藥物中間體芐基丙酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 止咳酮藥物主要用于治療癥見咳嗽、氣喘的多種疾患。用于上呼吸道感染和急慢 性支氣管炎之咳嗽。本品為植物杜鵑花揮發(fā)油中提取的有效止咳成分，是中樞性鎮(zhèn)咳藥，本 品不良反應(yīng)較少，它除了鎮(zhèn)咳作用外，還有平喘鎮(zhèn)靜作用，選擇性地抑制咳嗽中樞，鎮(zhèn)咳作 用強(qiáng)而迅速，并有中樞性的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。但能減少支氣管腺體分泌?？诜^易吸收，主要 分布于肺、肝、腎和胰，易透過血腦屏障并透過胎盤。蛋白結(jié)合率約25%。肌注或皮下注射 10-30分鐘起效，30-60分鐘間作用最大?？诜?0-45分鐘起效，60-120分鐘間作用最大。作用 持續(xù)4-6小時(shí)。在體內(nèi)代謝為葡糖醛酸結(jié)合物，由腎排泄。芐基丙酮作為止咳酮藥物中間體， 其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種止咳酮藥物中間體芐基丙酮的合成方法，包括如下步 驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入環(huán)己烷 320ml，分批次加入氯化亞錫1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（1)2.3mol，控制攪拌速度130- 160rpm，反應(yīng)60-90min，升高溶液溫度至65-70°C，回流3-5h，滴加芐基胺（3) 2.6 - 2.8111〇1，滴加時(shí)間控制在3-411，回流反應(yīng)3-411，生成中間產(chǎn)物(4)，降低溶液溫度至10--15 °C，加入330ml亞硫酸氫鉀溶液，保持回流4一 5h，生成油狀物，加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為4一 5， 繼續(xù)回流4一6h，減壓蒸餾，收集95-105°C餾分，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結(jié) 晶，得晶體芐基丙酮（1);其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟(i)所述的 亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟（i) 所述的減壓蒸餾所處壓力為1.13-1.15kPa，步驟（i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、溴化鉀中的 任意一種，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 90-95 %。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種止咳酮藥物中間體芐基丙酮的合成方法 [0010]實(shí)例 1:
[0011]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 60%環(huán)己烷320ml，分批次加入氯化亞錫1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（1)2.3mol，控制攪拌速 度130rpm，反應(yīng)60min，升高溶液溫度至65°C，回流3h，滴加芐基胺(3)2.6mol，滴加時(shí)間控制 在3h，回流反應(yīng)3h，生成中間產(chǎn)物(4)，降低溶液溫度至10°C，加入330ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%亞 硫酸氫鉀溶液，保持回流4h，生成油狀物，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%草酸調(diào)節(jié)溶液pH為4,繼續(xù)回 流4h，1.13kPa減壓蒸餾，收集95-105°C餾分，硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %乙腈洗滌， 在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體芐基丙酮241.68g，收率71 %。
[0012]實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 62%環(huán)己烷320ml，分批次加入氯化亞錫1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（1)2.3mol，控制攪拌速 度140rpm，反應(yīng)70min，升高溶液溫度至68°C，回流4h，滴加芐基胺(3) 2.7mol，滴加時(shí)間控制 在3h，回流反應(yīng)3h，生成中間產(chǎn)物(4)，降低溶液溫度至12°C，加入330ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33%亞 硫酸氫鉀溶液，保持回流4h，生成油狀物，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23%草酸調(diào)節(jié)溶液pH為4,繼續(xù)回 流5h，1.14kPa減壓蒸餾，收集95-105°C餾分，硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72 %乙腈洗滌， 在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92 %硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體芐基丙酮258.70g，收率76 %。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 65%環(huán)己烷320ml，分批次加入氯化亞錫1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（1)2.3mol，控制攪拌速 度160rpm，反應(yīng)90min，升高溶液溫度至70°C，回流5h，滴加芐基胺(3) 2.8mol，滴加時(shí)間控制 在4h，回流反應(yīng)4h，生成中間產(chǎn)物(4)，降低溶液溫度至15°C，加入330ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%亞 硫酸氫鉀溶液，保持回流5h，生成油狀物，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%草酸調(diào)節(jié)溶液pH為5,繼續(xù)回 流6h，1.15kPa減壓蒸餾，收集95-105°C餾分，硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈洗滌， 在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體芐基丙酮282.53g，收率83 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種止咳酮藥物中間體芐基丙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在安 裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入環(huán)己烷320ml，分批次加入 氯化亞錫1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（l)2.3mol，控制攪拌速度130-160rpm,反應(yīng)60- 90min，升高溶液溫度至65-70°C，回流3-5h，滴加芐基胺(3)2.6-2.8mol，滴加時(shí)間控制 在3-4h，回流反應(yīng)3-4h，生成中間產(chǎn)物(4)，降低溶液溫度至10-15°C，加入330ml亞硫酸 氫鉀溶液，保持回流4一 5h，生成油狀物，加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為4一 5，繼續(xù)回流4一6h，減壓 蒸餾，收集95--105°C餾分，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體芐基丙酮 (1);其中，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟（i)所述的減壓蒸餾所 處壓力為 1.13-1.15kPa。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種止咳酮藥物中間體芐基丙酮的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、溴化鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種止咳酮藥物中間體芐基丙酮的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種止咳酮藥物中間體芐基丙酮的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95 %。
【專利摘要】一種止咳酮藥物中間體芐基丙酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入環(huán)己烷320ml,分批次加入氯化亞錫1.3mol,加入乙酰乙酸乙酯2.3mol,控制攪拌速度130—160rpm,反應(yīng)60—90min,升高溶液溫度至65--70℃，回流3—5h,滴加芐基胺(3)2.6—2.8mol,滴加時(shí)間控制在3—4h,回流反應(yīng)3—4h,生成中間產(chǎn)物，降低溶液溫度至10--15℃，加入330ml亞硫酸氫鉀溶液，保持回流4—5h,生成油狀物，加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為4—5，繼續(xù)回流4—6h,減壓蒸餾，收集95--105℃餾分，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體芐基丙酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C45/68, C07C45/81, C07C69/738, C07C45/82, C07C45/78, C07C49/213, C07C67/343
【公開號】CN105503555
【申請?zhí)枴緾N201510996185
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月24日