一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羧芐西林為廣譜青霉素類抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成發(fā)揮殺菌作用。對(duì)革 蘭陽性菌的作用類似氨芐西林但稍弱。腸球菌對(duì)該品較不敏感。對(duì)產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌無 效。對(duì)于革蘭陰性菌的抗菌譜較氨芐西林為廣，包括綠膿桿菌、吲哚陽性變形桿菌、部分沙 雷桿菌、部分腸桿菌以及部分?jǐn)M桿菌等。但多數(shù)的綠膿桿菌株對(duì)該品敏感性差，該品只有高 濃度時(shí)方有可靠抗菌作用?？诜晃铡ｌo注5g，血清藥濃度2 300μg/ml，但迅速下降，11/2 約1小時(shí)。進(jìn)入體內(nèi)的藥物，約90 %由尿排泄。肌注1 g，尿藥濃度于2小時(shí)達(dá)峰值，可達(dá)幾千μ g/ml，對(duì)治療尿路感染極為有利。該品有一定量透過血腦屏障，在膽汁中的濃度約與血清濃 度相等。主要用于綠膿桿菌的系統(tǒng)感染，對(duì)變形桿菌和腸桿菌屬的感染也可應(yīng)用。苯基丙二 酸單苯酯作為羧芐西林藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副 產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法， 包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入苯基丙二酸0.17-0.19mol，甲苯 溶液l〇〇ml，緩慢加入N-(3-羥基苯基）乙酰胺0.18mol，控制溶液溫度在80-85°C，反應(yīng)時(shí)間 控制在4-5h，減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入乙二胺溶液100ml，苯酚0.16-0.17mol，加熱 回流3-3.5h，降低溶液溫度至40--45°C，用50ml鹽溶液洗滌，再用氫氧化鉀溶液提取，控制 溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌，水層用碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀 物用甲胺溶液充分提取，甲胺層水洗，脫水劑脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結(jié)晶， 得到無色針狀結(jié)晶苯基丙二酸單苯酯（1);步驟（i)所述的甲苯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 - 85%，步驟⑴所述的減壓蒸餾，壓力控制為1.8-1.9kPa。
[0005] 步驟（i)所述的乙二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-85%，步驟（i)所述的鹽溶液洗滌所用 的鹽溶液為溴化鈉、氯化鉀溶液中的任意一種，步驟(i)所述的氫氧化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 40-55%，步驟（i)所述的碳酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-65%，步驟（i)所述的甲胺溶液 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90 %。
[0006] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] -種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入苯基丙二酸0.17mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 80 %的甲苯溶液100ml，緩慢加入N-( 3-羥基苯基）乙酰胺0.18mol，控制溶液溫度在80°C，反 應(yīng)時(shí)間控制在4h，1.8kPa減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%乙二胺溶液 100ml，苯酚0.16-mol，加熱回流3h，降低溶液溫度至40°C，用50ml溴化鈉溶液洗滌，再用質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為40 %氫氧化鉀溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌， 水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀物用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%甲胺溶液充分 提取，甲胺層水洗，氧化鈣脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶 苯基丙二酸單苯酯35.94g，收率78%。
[0013] 實(shí)例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入苯基丙二酸O.lSmol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 83%甲苯溶液100ml，緩慢加入N-(3-羥基苯基）乙酰胺0.18mol，控制溶液溫度在83°C，反應(yīng) 時(shí)間控制在4h，1.85kPa減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %乙二胺溶液 100ml，苯酚0.165mol，加熱回流3.2h，降低溶液溫度至43°C，用50ml氯化鉀溶液洗滌，再用 量分?jǐn)?shù)為50 %氫氧化鉀溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌， 水層用量分?jǐn)?shù)為60 %碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀物用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %甲胺溶液充分提 取，甲胺層水洗，氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶 苯基丙二酸單苯酯38.25g，收率83%。
[0015] 實(shí)例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入苯基丙二酸0.19mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 85%甲苯溶液100ml，緩慢加入N-(3-羥基苯基）乙酰胺0.18mol，控制溶液溫度在85°C，反應(yīng) 時(shí)間控制在4-5h，1.9kPa減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %乙二胺溶液 100ml，苯酚0.17mol，加熱回流3.5h，降低溶液溫度至45°C，用50ml溴化鈉溶液洗滌，再用質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為55 %氫氧化鉀溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌， 水層用量分?jǐn)?shù)為65 %碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀物用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %甲胺溶液充分提 取，甲胺層水洗，氧化鈣脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶苯 基丙二酸單苯酯39.63g，收率86%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入苯基丙二酸0.17-0.19mol，甲苯溶液 1〇〇1111，緩慢加入^(3-羥基苯基）乙酰胺0.18111〇1，控制溶液溫度在80-85°(3，反應(yīng)時(shí)間控制 在4-5h，減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入乙二胺溶液100ml，苯酚0.16-0.17mol，加熱回流 3-3.5h，降低溶液溫度至40-45°C，用50ml鹽溶液洗滌，再用氫氧化鉀溶液提取，控制溶液 pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌，水層用碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀物用 甲胺溶液充分提取，甲胺層水洗，脫水劑脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結(jié)晶，得到 無色針狀結(jié)晶苯基丙二酸單苯酯（1);其中，步驟（i)所述的甲苯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80- 85%，步驟⑴所述的減壓蒸餾，壓力控制為1.8-1.9kPa。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的乙二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-85%，步驟(i)所述的鹽溶液洗滌所用的 鹽溶液為溴化鈉、氯化鉀溶液中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法，其特 征在于，步驟（i)所述的氫氧化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-55%，步驟（i)所述的碳酸氫鉀溶 液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-65%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的甲胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%，步驟(i)所述脫水劑為氧化鈣、氫 氧化鉀中的任意一種。
【專利摘要】一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入苯基丙二酸0.17—0.19mol,甲苯溶液100ml,緩慢加入N-(3-羥基苯基)乙酰胺0.18mol,控制溶液溫度在80--85℃，反應(yīng)時(shí)間控制在4-5h,減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入乙二胺溶液100ml,苯酚0.16-0.17mol,加熱回流3—3.5h,降低溶液溫度至40--45℃，用50ml鹽溶液洗滌，再用氫氧化鉀溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌，水層用碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀物用甲胺溶液充分提取，甲胺層水洗，脫水劑脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶苯基丙二酸單苯酯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C67/08, C07C69/612
【公開號(hào)】CN105503590
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510981656
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日