專利名稱：呋芐西林酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種半合成抗生素的合成方法，具體涉及一種呋芐西林鈉中間 體吹節(jié)西林酸的合成方法。
背景技術(shù)：
呋芐西林(別名呋脲芐青霉素、呋芐青霉素、呋布西林)為氨基青霉素的cx -脲衍生物，是一種半合成廣譜抗生素，對綠膿桿菌的作用較強(qiáng)，體外抑菌試驗
較羧芐西林約強(qiáng)16倍，與哌拉西林相似，其它抗菌作用類似氨芐西林。臨床主 要用于綠膿桿菌、大腸桿菌及變形桿菌等敏感菌所致的各科感染，比如呼吸道 感染、肝膽系統(tǒng)感染、尿路感染及敗血癥等。
呋芐西林最早由美國Bristol & Mayer公司研制。我國于20世紀(jì)70年代 首次開發(fā)上巿，1972年太原制藥廠釆用以呋喃糖醛為起始原料，經(jīng)肟化、分子 重排、酯化、氨節(jié)西林成鹽、縮合、呋芐西林酸成鹽六步反應(yīng)制備呋芐西林鉀 鹽的合成工藝，為臨床研究提供了中試鉀鹽制劑，但因其質(zhì)量不穩(wěn)，合成工藝 條件苛刻，尤其是酯化一步所需設(shè)備精密度要求太高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，一 直沒有形成規(guī)范。直至上世紀(jì)九十年代，經(jīng)過工藝改進(jìn)，釆用以oc-呋喃酰脲基 苯乙酸鈉為起始原料，經(jīng)酸酐化、6-氨基青霉烷酸(6-APA)成鈉鹽、縮合、呋芐 酸成鹽四步反應(yīng)制得吹節(jié)西林鈉的合成工藝，才真正形成產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
上述生產(chǎn)工藝的具體方法是1、酸酐反應(yīng)oc-呋喃酰脲基苯乙酸鈉、N-甲基嗎啡啉與氯甲酸乙酯在丙酮中反應(yīng)制得酸酐液；2、 6-APA接鈉反應(yīng)6-APA 與氫氧化鈉在水和丙酮的混和溶液中進(jìn)行成鹽反應(yīng)；3、縮合反應(yīng)在水和丙酮 的混和體系中，將步驟2的反應(yīng)液倒入步驟1的反應(yīng)液中，進(jìn)行縮合反應(yīng)制得 呋芐西林酸反應(yīng)液；4、以甲苯提取步驟3反應(yīng)液中的丙酮后，通過加入鹽酸酸 化、氫氧化鈉堿化，再鹽酸酸化、氫氧化鈉堿化兩次反復(fù)提純后，凍干制得呋 芐西林鈉。然而，上述工藝仍存在以下幾方面的弊端
1、 縮合工藝步驟中使用的溶劑相為水和有機(jī)溶媒的混合體系，由于酸酐忌
水，使得部分酸酐水解破壞，導(dǎo)致成品呋芐西林鈉鹽質(zhì)量較差，含量僅為65% 左右(高效液相色譜法)，毒副作用大；
2、 該工藝不能直接得到吹節(jié)西林酸固體，產(chǎn)物縮合后經(jīng)堿化、酸化、再堿 化的幾次提取后直接凍干，工藝繁鎖且產(chǎn)率低，僅為70%左右，成本高；
3、 制備工藝中使用的高毒溶媒甲苯容易造成環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)過程簡單，產(chǎn)品純度高、收率高，質(zhì)量穩(wěn)定 的吹節(jié)西林酸合成方法。
本發(fā)明的呋芐西林酸合成方法包括以下步驟
1) 將6-氨基青霉烷酸(6-APA)加入卣代烷烴中，攪拌下加入堿化劑使其溶 解，待溶液澄清后得到溶液a;
2) 將a-呋喃酰脲基苯乙酸鈉溶解在鹵代烷烴中，在催化劑存在下加入酯 化劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到oc-呋喃酰脲基苯乙酸的酸酐溶液b;
3) 于-20-(TC條件下，將溶液a滴加入溶液b中進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束 后，調(diào)整反應(yīng)液的pH-5.5 6.7，使溶液分相，回收有機(jī)相，留取水相待用；
4) 在步驟3)所得水相中加入提取劑，混合后酸化至pH-2 3,使靜置分
層，棄去水相，留取有機(jī)相待用；
5) 在步驟4)所得有機(jī)相中滴加萃取劑，攪拌析出結(jié)晶，過濾、洗滌、干
干燥得到呋芐西林酸。 上述制備方法中
步驟l)中，所述的鹵代烷烴為二氯甲垸、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷 中的一種，所述的堿化劑為二乙胺、三乙胺、 一異丙胺、二異丙胺中的一種； 步驟2)中，所述的鹵代烷烴為二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷中的一種，所述的催化劑為N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉，所述的酯化劑為氯甲酸
甲酯或氯甲酸乙酯；
步驟3)中，是以碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種的水溶液調(diào)整反應(yīng) 液的pH值，其水溶液的重量百分比濃度為5~10%;
步驟4)中，所述的提取劑為醋酸乙酯、醋酸丁酯、三氯甲烷、三氯乙烷中 的一種，并以鹽酸、硫酸、磷酸中的一種來酸化體系使其分層，使用的酸的體 積百分比濃度為2~10%;
步驟5)中，所述的萃取劑為正己烷、石油醚、硅醚、環(huán)己烷中的一種或多 種的任意比例混合物。
本發(fā)明吹節(jié)西林酸的具體合成方法為
1) 將6-APA加入占其重量10-23倍的卣代烷烴中，攪拌下加入堿化劑使 其溶解，堿化劑與6-APA的物質(zhì)的量比為3. 3~4 : 1，待溶液澄清后得到溶液a;
2) 將cc-呋喃酰脲基苯乙酸鈉溶解在占其重量14-28倍的鹵代烷烴中，按
照a-呋喃酰脲基苯乙酸鈉酯化劑催化劑=1 : 0.98-1.15 : o. 002 ~ o. oi
的物質(zhì)的量比加入催化劑和酯化劑，于室溫下酯化反應(yīng)1~2. 5h，得到oc-呋喃 酰脲基苯乙酸的酸酐溶液b;
3) 于-20-(TC條件下，按照cc-呋喃酰脲基苯乙酸鈉6-APA = l : 1.0-1. 2 的原料物質(zhì)的量比將溶液a滴加入溶液b中，縮合反應(yīng)0. 5~1. 5h，待反應(yīng)結(jié)東 后，調(diào)整反應(yīng)液的pH = 5.5-6.7,使溶液分相，回收有機(jī)相，留取水相待用；
4 )在步驟3 )所得水相中加入占cc-呋喃酰脲基苯乙酸鈉重量6. 5 ~ 10倍的 提取劑，混合后酸化至pH-2-3，使靜置分層，棄去水相，留取有機(jī)相待用；
5)在步驟4)所得有機(jī)相中滴加萃取劑，其用量與步驟4)中提取劑的用 量體積比為2~5:5，攪拌使析出結(jié)晶，經(jīng)過濾、洗滌后，于50 - 55。C干燥至 水分<2. 5%，得到呋芐西林酸。
本發(fā)明的呋芐西林酸合成方法是以a-呋喃酰脲基苯乙酸鈉為起始原料，經(jīng)酸酐化、6-APA成胺鹽、單相溶媒中縮合制得呋節(jié)西林酸，該工藝方法針對現(xiàn)有 合成工藝中存在的弊端進(jìn)行創(chuàng)新，從酸酐的制備到與6-APA的縮合反應(yīng)全部改 為忌水反應(yīng)，使產(chǎn)品收率比原來提高了十多個百分點，達(dá)到78%以上。更主要的 是產(chǎn)品質(zhì)量有了較大的改善，純度由原來的65%提高到90%以上(高效液相色譜 法分析)，總雜質(zhì)含量由原來的40%左右降低到10%以下，同時還縮短了工藝操 作程序，減輕了操作人員的勞動負(fù)荷，質(zhì)量及成本都遠(yuǎn)優(yōu)越于原生產(chǎn)工藝。同 時，本發(fā)明合成方法還以低毒溶媒替代高毒溶媒甲苯，最大限度地改善了工作 環(huán)境。
具體實施例方式
實施例1
于干燥的反應(yīng)罐中加入210kg 二氯乙垸和16. 5kg 6-APA，加入Hkg三乙胺 攪拌溶解，約1.5h溶清，降溫到(TC，壓入高位罐中備用。
在另一干燥的反應(yīng)罐中加入320kg 二氯乙烷和21kgoc-呋喃酰脲基苯乙酸 鈉，于室溫下順序加入0. 09kgN-甲基嗎啉和7. 3kg氯甲酸乙酯，攪拌下反應(yīng) 1.5h，降溫至-l(TC,滴加入高位罐中的6-APA胺鹽液，滴完后，于-5-(TC保 溫反應(yīng)lh。
將反應(yīng)液升溫至室溫，以5%的氫氧化鈉水溶液堿化，至溶液的pH = 5. 5~ 6.7,靜置，使溶液分相，回收有機(jī)相。在水相中加入120L醋酸乙酯，滴加9% 稀鹽酸，酸化至PH = 2~3，靜置分層，棄去水相。將有機(jī)相壓入結(jié)晶罐中，開 啟攪拌，滴加入95L正己烷，約0.5h滴完。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌2.511,使結(jié) 晶析出完全，離心過濾、以純化水洗滌、于55'C干燥至水分《2.5"/。，得到呋芐 西林酸，含量91. 25% (高壓液相色譜測定)。以6-APA計算，收率78%。
實施例2
于干燥的反應(yīng)罐中加入180kg三氯甲烷和16kg 6-APA，加入27kg 二異丙胺 攪拌溶解，約1.5h溶清，降溫到(TC，壓入高位罐中備用。在另一干燥的反應(yīng)罐中加入370kg三氯甲烷和21kga-呋喃酰脲基苯乙酸 鈉，于室溫下順序加入0. llkgN-乙基嗎啉和7.5kg氯甲酸乙酯，攪拌下反應(yīng) 1.5h，降溫至-l(TC,滴加入高位罐中的6-APA胺鹽液，滴完后，于-5 (TC保 溫反應(yīng)lh。
反應(yīng)液升溫至室溫，以8"/。的碳酸鈉水溶液堿化至溶液的pH-5. 5~6. 7，靜 置，使溶液分相，回收有機(jī)相。在水相中加入120L醋酸乙酯，滴加6°/。的磷酸酸 化至pH-2 3，靜置分層，棄去水相。將有機(jī)相壓入結(jié)晶罐中，開啟攪拌，滴 加入105L正己烷，約O. 5h滴完。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌2. 5h，使結(jié)晶析出完 全，離心過濾、純化水洗滌、干燥得到呋節(jié)西林酸，含量90. 85% (高壓液相色 譜測定)，以6-APA計算，收率80%。
實施例3
于干燥的反應(yīng)罐中加入200kg三氯乙烷和16kg 6-APA,加入20kg 二乙胺撹 拌溶解，約1.5h溶清，降溫到(TC，壓入高位罐中備用。
在另一干燥的反應(yīng)罐中加入310kg三氯乙烷和21kgct-呋喃酰脲基苯乙酸 鈉，于室溫下順序加入0. 18kgN-乙基嗎啉和7. 8kg氯甲酸乙酯，攪拌下反應(yīng) 1.5h,降溫至-l(TC,滴加入高位罐中的6-APA胺鹽液，滴完后，于-5 (TC保 溫反應(yīng)lh。
將反應(yīng)液升溫至室溫，以10%的碳酸氫鈉水溶液堿化，至溶液的pH:5.5 6.7，靜置，使溶液分相，回收有機(jī)相。水相中加入180L三氯甲烷，滴加3%的 硫酸酸化至pH = 2~3,靜置分層，棄去水相。將有機(jī)相壓入結(jié)晶罐中，開啟攪 拌，滴加入80L石油醚，約0.5h滴完。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌2.5h,使結(jié)晶析 出完全，離心過濾、純化水洗滌、干燥得到呋芐西林酸，含量93.15% (高壓液 相色譜測定)，以6-APA計算，收率78%。
實施例4
于干燥的反應(yīng)罐中加入240kg 二氯甲烷和15. 5kg6-APA，加入26kg三乙胺攪拌溶解，約1.5h溶清，降溫到(TC，壓入高位罐中備用。
在另一干燥的反應(yīng)罐中加入300kg 二氯甲烷和21kgcc-呋喃酰脲基苯乙酸 鈉，于室溫下順序加入0. 2kgN-甲基嗎啉和7. Okg氯甲酸甲酯，攪拌下反應(yīng)1. 5h, 降溫至-l(TC,滴加入高位罐中的6-APA胺鹽液，滴完后，于-5 (TC保溫反應(yīng) lh。
將反應(yīng)液升溫至室溫，以8%的氫氧化鈉水溶液堿化，至溶液的pH = 5. 5~ 6.7，靜置，使溶液分相，回收有機(jī)相。水相中加入150L醋酸丁酯，滴加3%的 磷酸酸化至pH = 2~3,靜置分層，棄去水相。將有機(jī)相壓入結(jié)晶罐中，開啟攪 拌，滴加入100L硅醚，約O. 5h滴完。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌2. 5h，使結(jié)晶析 出完全，離心過濾、純化水洗滌、干燥得到呋芐西林酸，含量92. 03%(高壓液 相色譜測定)，以6-APA計算，收率79%。
實施例5
于干燥的反應(yīng)罐中加入180kg三氯甲烷和15. 5kg6-APA,加入"kg 二乙丙 胺攪拌溶解，約1.5h溶清，降溫到0。C,壓入高位罐備用。
在另一干燥的反應(yīng)罐中加入280kg三氯甲烷和21kgoc-呋喃酰脲基苯乙酸 鈉，于室溫下順序加入0. 22kgN-甲基嗎啉和7. 5kg氯甲酸甲酯，攪拌下反應(yīng) 1.5h，降溫至-l(TC，滴加入高位罐中的6-APA胺鹽液，滴完后，于-5 (TC保 溫反應(yīng)lh。
將反應(yīng)液升溫至室溫，以10°/ 的氫氧化鈉水溶液堿化，至溶液的pH-5. 5~ 6.7,靜置，使溶液分相，回收有機(jī)相。在水相中加入150L醋酸丁酯，滴加9% 的鹽酸酸化至pH = 2~3,靜置分層，棄去水相。將有機(jī)相壓入結(jié)晶罐中，開啟 撹拌，滴加入90L正己烷，約O. 5h滴完。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌2. 5h,使結(jié)晶 析出完全，離心過濾、純化水洗滌、干燥得到呋芐西林酸，含量91. 50%(高壓 液相色譜測定)，以6-APA計算，收率達(dá)78. 5%。
實施例6于干燥的反應(yīng)罐中加入300kg氯仿和16kg6-APA，加入28kg三乙胺攪拌溶 解，約1.5h溶清，降溫到0。C,壓入高位罐中備用。
在另 一干燥的反應(yīng)罐中加入450kg氯仿和21kgoc-呋喃酰脲基苯乙酸鈉，于 室溫下順序加入0. 3kgN-甲基嗎啉和9. lkg氯甲酸乙酯，攪拌反應(yīng)1. 5h,降溫 至-1(TC，滴加入高位罐中的6-APA胺鹽液，約20 25min加完，滴完后，在-5 ~ (TC保溫反應(yīng)lh。
將反應(yīng)液升溫至室溫，以ly。的氫氧化鈉水溶液堿化，至溶液的pH = 5. 5~ 6.7，靜置，使溶液分相，回收有機(jī)相。在水相中加入150kg醋酸丁酯，滴加9% 的鹽酸酸化至pH = 2~3,靜置分層，棄去水相。將有機(jī)相壓入結(jié)晶罐中，開啟 攪拌，滴加入60kg正己烷，約0.5h滴完。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌2. 5h,使結(jié) 晶析出完全，離心過濾，用500L純水分三次打漿洗滌濾餅，甩干后，將濾餅粉 碎裝盤，入烘箱中于50 55X:干燥至水分2.5U乂下，即得吹節(jié)西林酸。含量 94. 12% (高壓液相色譜測定)，以6-APA計，收率78%。
權(quán)利要求
1、一種呋芐西林酸的合成方法，包括以下步驟1)將6-APA加入鹵代烷烴中，攪拌下加入堿化劑使其溶解，待溶液澄清后得到溶液a；2)將α-呋喃酰脲基苯乙酸鈉溶解在鹵代烷烴中，在催化劑存在下加入酯化劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到α-呋喃酰脲基苯乙酸的酸酐溶液b；3)于-20～0℃條件下，將溶液a滴加入溶液b中進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)整反應(yīng)液的pH＝5.5～6.7，使溶液分相，回收有機(jī)相，留取水相待用；4)在步驟3)所得水相中加入提取劑，混合后酸化至pH＝2～3，使靜置分層，棄去水相，留取有機(jī)相待用；5)在步驟4)所得有機(jī)相中滴加萃取劑，攪拌析出結(jié)晶，過濾、洗滌、干燥得到呋芐西林酸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的吹節(jié)西林酸的合成方法，包括以下步驟1) 將6-APA加入占其重量10-23倍的卣代烷烴中，攪拌下加入堿化劑使 其溶解，堿化劑與6-APA的物質(zhì)的量比為3. 3-4 : 1,待溶液澄清后得到溶液a;2) 將oc-呋喃酰脲基苯乙酸鈉溶解在占其重量14-28倍的鹵代烷烴中，按照oc-呋喃酰脲基苯乙酸鈉酯化劑催化劑=1 : o. 98-1.15 : o. 002 ~ o. oi的物質(zhì)的量比加入催化劑和酯化劑，于室溫下酯化反應(yīng)1-2. 5h,得到a-呋喃 酰脲基苯乙酸的酸酐溶液b;3) 于-20-(TC條件下，按照a-呋喃酰脲基苯乙酸鈉6-APA = 1 : 1.0-1.2 的原料物質(zhì)的量比將溶液a滴加入溶液b中，縮合反應(yīng)0. 5~1.5h，待反應(yīng)結(jié)束 后，調(diào)整反應(yīng)液的pH-5. 5-6. 7,使溶液分相，回收有機(jī)相，留取水相待用；4)在步驟3 )所得水相中加入占o(jì)t-呋喃酰脲基苯乙酸鈉重量6. 5 ~ 10倍的 提取劑，混合后酸化至pH-2 3，使靜置分層，棄去水相，留取有機(jī)相待用；5)在步驟4)所得有機(jī)相中滴加萃取劑，其用量與步驟4)中提取劑的用 量體積比為2-5:5,攪拌使析出結(jié)晶，經(jīng)過濾、洗滌后，于50 - 55t:干燥至 水分《2. 5%,得到呋節(jié)西林酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的呋節(jié)西林酸的合成方法，其特征是所述的卣代烷烴為二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷中的一種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的吹節(jié)西林酸的合成方法，其特征是所述的堿 化劑為二乙胺、三乙胺、 一異丙胺、二異丙胺中的一種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的呋芐西林酸的合成方法，其特征是所述的催 化劑為N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的呋節(jié)西林酸的合成方法，其特征是所述的酯 化劑為氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的呋芐西林酸的合成方法，其特征是所述的提取劑為醋酸乙酯、醋酸丁酯、三氯甲烷、三氯乙烷中的一種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的呋節(jié)西林酸的合成方法，其特征是所述的萃 取劑為正己烷、石油醚、硅醚、環(huán)己烷中的一種或多種的任意比例混合物。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的呋芐西林酸的合成方法，其特征是以碳酸氫 鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種的水溶液調(diào)整反應(yīng)液的PH值，其水溶液的重量 百分比濃度為5~10%，并以鹽酸、硫酸、磷酸中的一種進(jìn)行酸化靜置分層，使 用的酸的體積百分比濃度為2-10%。
全文摘要
一種呋芐西林酸的合成方法，是將6-APA加入鹵代烷烴中，以堿化劑溶解得到溶液a；將α-呋喃酰脲基苯乙酸鈉溶解在鹵代烷烴中，酯化得到α-呋喃酰脲基苯乙酸的酸酐溶液b；溶液a與溶液b在-20～0℃進(jìn)行縮合反應(yīng)后，調(diào)整pH＝5.5～6.7使溶液分相，回收有機(jī)相，在水相中加入提取劑，酸化分層，于有機(jī)相中滴加萃取劑析出呋芐西林酸結(jié)晶。本發(fā)明的呋芐西林酸合成方法全部采用忌水反應(yīng)，產(chǎn)品收率達(dá)到78％以上，純度提高到90％以上，總雜質(zhì)含量降低到10％以下，生產(chǎn)過程簡單，質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號C07D499/00GK101456867SQ200810080290
公開日2009年6月17日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者任青花, 劉秀蘭, 周改平, 毅 張, 李忠華, 李祖文, 郭錦玉, 陸晨陽 申請人:華北制藥集團(tuán)山西博康藥業(yè)有限公司