替卡格雷的制備新工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的有機(jī)合成路線(xiàn)制備原料藥替卡格雷的技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor，曾用代號(hào)：ADZ6140, ARC126532)是由美國(guó)阿斯利康 (AstraZeneca)公司研發(fā)的具有選擇性的小分子抗凝血用藥；替卡格雷屬于環(huán)戊基三唑并 嘧啶類(lèi)化合物，含有6個(gè)手性中心，化學(xué)名為（1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3， 4-二氟苯基）環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥 基乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二醇；該藥分別于2010年和2011年通過(guò)歐洲藥品管理局和美國(guó) 食品藥品管理局的批準(zhǔn)獲得上市，商品名為Brilinta;目前其進(jìn)口制劑已經(jīng)獲得中國(guó)食品 藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市。該藥能可逆性的作用于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC)上的嘌呤2 受體（purinoc印tor 2，P2)亞型P2Y12 (對(duì)P2Y12受體蛋白產(chǎn)生極高的親和力，并且不需 要代謝激活），對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此 能有效的改善急性冠心病患者的癥狀；在體內(nèi)，替卡格雷被肝臟中的細(xì)胞色素酶P450家族 CYP3A4和CYP3A5代謝，尤其是CYP3A4對(duì)其有極高的親和力，代謝后經(jīng)肝臟腸循環(huán)由糞便或 經(jīng)血液循環(huán)由尿液排出體外。該藥物和已經(jīng)上市多年的同類(lèi)藥物氯吡格雷相比，不需要通 過(guò)代謝激活，自身具有抗血小板活性，因此，替卡格雷自上市以來(lái)，收到了廣大醫(yī)生和患者 的青睞，預(yù)計(jì)2015年將達(dá)到10億美金的銷(xiāo)售額。
[0003] 替卡格雷的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 基于替卡格雷良好的藥效，除了原研廠(chǎng)家阿斯利康的合成路線(xiàn)，目前已經(jīng)公開(kāi)報(bào) 道了眾多合成路線(xiàn)和制備方法。
[0005] 專(zhuān)利CN1334816主要經(jīng)由2-丙硫基-4, 6-二氯-5-硝基嘧啶化合物為起始原料， 通過(guò)縮合、還原、環(huán)合、氨化、氫核取代，再經(jīng)過(guò)溴代以及與手性中間體的縮合，最后DIBAL-H 還原、酸解脫除丙酮叉保護(hù)劑完成替卡格雷的制備。此條合成路線(xiàn)為最早期制備替卡格雷 的方法，專(zhuān)利W097/03084、W099/05142、W02000/34283等都使用類(lèi)似的合成方法，其合成路 線(xiàn)為：
[0006] 專(zhuān)利 W02012/139455、W02001/36421、W02011/017108、CN102675321 等則是對(duì)原始 專(zhuān)利路線(xiàn)進(jìn)行了優(yōu)化，主要基于兩個(gè)方面：1)先將2-丙硫基-4, 6-二氯-5-硝基嘧啶轉(zhuǎn)化 為2-丙硫基-4, 6-二氯-5-氨基嘧啶后參與反應(yīng)；2)在進(jìn)行縮合反應(yīng)之前先將2-乙醇官 能團(tuán)引入到五元環(huán)中。具體策略為：2_丙硫基-4, 6-二氯-5-氨基嘧啶先和中間體（1S， 2R，3S，4R)-1-羥乙基-2,3-0-亞異丙基-4-氨基環(huán)戊烷-1，2,3-三醇(或者保護(hù)羥甲基 的中間體)進(jìn)行縮合，然后經(jīng)亞硝酸鈉環(huán)化后得到8-氮雜嘌呤類(lèi)衍生物，最后和三元環(huán)手性 片段縮合后酸解脫除丙酮叉保護(hù)劑完成替卡格雷的制備。合成路線(xiàn)如下：
[0007] 專(zhuān)利 W02013/037942、W02012/085665 以及 EP2570405 則是首先將 2-丙硫 基-4, 6-二氯-5-硝基嘧啶和三元環(huán)手性片段進(jìn)行縮合，然后將得到的中間體再與2-乙醇 五元環(huán)丙酮叉片段進(jìn)行縮合，最后脫除保護(hù)基完成替卡格雷的制備。合成路線(xiàn)如下：
[0008] 馬超等人（CN102311437)發(fā)現(xiàn)在Ph3P和DEAD作用下五元環(huán)手性片段的羥基和氮 雜嘌呤的NH能夠?qū)崿F(xiàn)偶聯(lián)，提供了一條制備替卡格雷的新路線(xiàn)。合成路線(xiàn)如下：
[0009] 許學(xué)農(nóng)報(bào)道了一種該進(jìn)的替卡格雷制備方法（CN103288837)。該方法主要包括 5_氨基-1，4-二取代基-1，2, 3-三氮唑在二氯硫化碳作用下發(fā)生環(huán)化得到9-取代-2-硫 代-6-氧代-8-氮雜嘌呤中間體，該中間體和鹵代丙烷發(fā)生取代反應(yīng)生成9-取代-2-丙巰 基-6-氧代-8-氮雜嘌呤中間體，后者再與三元環(huán)手性片段進(jìn)行縮合。合成路線(xiàn)如下：
[0010] 綜上所述，迄今公開(kāi)的替卡格雷的合成方法都不可避免的涉及到如何將五元環(huán)手 性片段、三元環(huán)手性片段與嘧啶嘌呤環(huán)相鏈接。如何尋求新的合成替卡格雷的中間體從而 提供一條新的替卡格雷合成方法對(duì)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目前是要提供一條新的合成替卡格雷的合成方法。主要技術(shù)方案如下： 該方法包括如下步驟：2_丙硫基-4, 6-二氯-5-氨基嘧啶[中間體I]和（1S，2R，3S， 4R)-1-羥乙基-2, 3-0-亞異丙基-4-氨基環(huán)戊烷-1，2, 3-三醇酒石酸鹽[中間體II]在 堿作用下實(shí)現(xiàn)縮合，得到中間體2- (((3R，4S，6R，6S) -6- ((5-氨基-6-氯-2-(丙巰基）嘧 啶-4-基）氨基）_2, 2-二甲基四氫-4H-環(huán)戊[d] [1，3]二氧-4-基）氧）-1-乙醇[中間體 Ill];隨后中間體III進(jìn)一步和三環(huán)手性片段反式_(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙胺 [中間體 IV]進(jìn)行縮合，實(shí)現(xiàn) 2- (((3aR，4S，6R，6aS) -6- ((5-氨基-6- (((1R，2S) -2- (3, 4-二 氟苯基）環(huán)丙基）氨基）_2_(丙巰基）啼陡-4-基）氨基）-2,2-二甲基四氫-4H-環(huán)戊基
[d] [1，3]二氧雜-4-基）氧）-1-乙醇[中間體V];然后中間體V在NaN02作用下進(jìn)行環(huán) 化得到 2- (((3aR，4S，6R，6aS) -6- (7- (((1R，2S) -2- (3, 4-二氟苯基）環(huán)丙烷）氨基）-5-(丙 巰基）-3Η-[1，2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基）-2,2_二甲基四氫-4H-環(huán)戊烷[d] [1，3]二 氧雜-4-基）氧）-1-乙醇[中間體VI]，最后中間體VI通過(guò)脫去丙酮叉保護(hù)基得到替卡 格雷。具體合成路線(xiàn)如下：
[0012] 此外，本發(fā)明還提供如下附屬技術(shù)方案： 中間體III和中間體IV的縮合反應(yīng)，所使用的堿為：碳酸鈉、碳酸鉀以及碳酸銫、三乙 胺、N，N-二乙基異丙基胺、吡陡，反應(yīng)溫度為室溫至80°C，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)至24小時(shí)。
[0013] 中間體V環(huán)合反應(yīng)所使用NaN02、ΚΝ02，使用當(dāng)量為1. 0-3. 0當(dāng)量；環(huán)合反應(yīng)使用 的酸包括但不限于醋酸、鹽酸、硫酸；反應(yīng)溫度為0-30°C。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 通過(guò)下面的實(shí)施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說(shuō)明而不是限制本發(fā)明 的范圍。
[0015] 實(shí)施例1制備中間體III 四 口燒瓶中加入中間體 I (20g，84.03mmol)、中間體 II (33.93g)，DMF (80mL)，水（40 mL)，攪拌20分鐘后，降溫至20°C，滴加三乙胺（42.5g，0.42mol)，加熱至回流，保溫反應(yīng) 至HPLC跟蹤中間體I反應(yīng)完全，反應(yīng)加水淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉進(jìn) 行干燥后減壓脫溶得中間體ΠΙ (33. 4g，95. 0%收率）。
[0016] 實(shí)施例2制備中