一種5-叔丁氧羰基八氫呋喃[3,2-c]并吡啶-7-羧酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的化合物5-叔丁氧羰基八氫呋喃[3, 2-C]并吡啶-7-羧酸的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化合物5-叔丁氧羰基八氫呋喃[3, 2-c]并吡啶-7-羧酸（CAS :1445951-87-0和 1314399-22-8)及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前5-叔丁氧羰 基八氫呋喃[3, 2-c]并吡啶-7-羧酸合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方 便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的 5-叔丁氧羰基八氫呋喃[3, 2-c]并吡啶-7-羧酸的合成方法。主要解決目前沒有適合工業(yè) 化合成方法的技術(shù)問題。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案：5_叔丁氧羰基八氫呋喃[3, 2-C]并吡啶-7-羧酸的合成方 法，本發(fā)明分四步，首先由化合物1和溴氯乙烷發(fā)生一個烷基化反應(yīng)得到化合物2,然后是 分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物3,氫化還原化合物3的雙鍵后得到化合物4,化合物4水解得 到化合物5。
[0005] 上述反應(yīng)中，溶劑：四氫呋喃，二氯甲烷，乙醇，乙腈，甲苯乙酸乙酯、甲醇、二氧六 環(huán)、二氯甲烷、三乙胺、水等，催化劑為鈀碳等，第一、二步反應(yīng)四氫呋喃作溶劑；第三步反 應(yīng)乙醇作溶劑；第四步反應(yīng)甲醇作溶劑。堿為叔丁醇鉀，鈉氫，氫氧化鈉，氫氧化鉀等。第二 步反應(yīng)鈉氫作堿；第四步反應(yīng)氫氧化鈉作堿。
[0006] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種合成5-叔丁氧羰基八氫呋喃[3, 2-c]并吡 啶-7-羧酸的方法，該方法路線短，收率可高達(dá)58. 9%，反應(yīng)易于放大，操作方便。
【具體實施方式】
[0007] 本發(fā)明反應(yīng)式如下：
[0008] 實施例1 :將化合物1 (8.0 g，0.0295 mol)溶于四氫呋喃（60 mL)，冷卻到-20 攝氏度加入叔丁醇鉀（8.8 g，0.0738 mol)，攪拌半小時，然后在氮氣保護(hù)下滴加溴氯乙烷 (6.3 g，0.0443 mol)，加完后，反應(yīng)升溫到15攝氏度過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比 =5/1，Rf = 0.5 )顯示反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液（30 mL)淬滅，乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比 例為（石油醚：乙酸乙酯體積比=20/1)，除去溶劑后得到黃色油體的化合物2 (9.8 g)， 收率100%。
[0009] 將化合物2 (9.8 g，0.0295 mol)溶于四氫呋喃（80 mL)，在氮氣保護(hù)和0攝氏 度下加入鈉氫（1.77 g，0.0441 mol)，加完后加熱回流過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積 比=5/1，Rf = 0.2 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用飽和氯化銨溶液（30 mL)淬滅，乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比 例為（石油醚：乙酸乙酯體積比=20/1)，除去溶劑后得到黃色油體的化合物3 (6.4 g)， 收率73%。
[0010] 將化合物3(6. 4 g，0· 0215 mol)溶于乙醇（150 mL)，加入鈀炭（含鈀重量百分含 量10%，lg)，加熱到50攝氏度，通入50Psi的氫氣，反應(yīng)過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體 積比=3/1，Rf = 0.4 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，減壓下濃縮得到黃色油 狀的化合物4 (5. 5 g)，收率85%。
[0011] 將化合物4(5. 5 g，0.0185 mol)溶于甲醇（50 mL)中，加入氫氧化鈉（2.3 g， 0.0550 mol)和水（10 mL)，然后室溫攪拌過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比=3/1，Rf =0.4)顯示反應(yīng)完畢。濃縮反應(yīng)液，除去甲醇。剩余物加水（50 mL)稀釋，讓后用固體檸 檬酸酸化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（20 mL X 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后濃 縮，得到黃色固體的化合物5 (4.8 g，）收率95%。
[0012] 4 NMR: CDC13，δ 1. 454 (S，9 Η) 1. 626-1. 682 (m，1 H) 2. 027 - 2. 059 (m， 1 Η) 2.501 (m, 1 Η) 2. 732 - 2. 762 (m, 1 Η) 3.045 - 3. 341 (m, 1 Η) 3. 571 (m, 1 Η) 3. 840 - 4. 191 (m, 3 Η) 4. 248 - 4. 256 (m, 1 H)。
[0013] 實施例2 :將化合物1 (80 g，0. 295 mol)溶于四氫呋喃（600 mL)，冷卻到-20攝 氏度加入叔丁醇鉀（88 g，0.738 mol)，攪拌半小時，然后在氮氣保護(hù)下滴加溴氯乙烷（63 g，0.443 mol)，加完后，反應(yīng)升溫到15攝氏度過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比=5/1， Rf = 0. 5 )顯示反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液（300 mL)淬滅，乙酸乙酯（200 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比例為（石 油醚：乙酸乙酯體積比=20/1)，除去溶劑后得到黃色油體的化合物2 (98 g)，收率100%。
[0014] 將化合物2 (98 g，0.295 mol)溶于四氫呋喃（800 mL)，在氮氣保護(hù)和0攝氏 度下加入鈉氫（17.7 g，0.441 mol)，加完后加熱回流過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積 比=5/1，Rf = 0.2 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用飽和氯化銨溶液（300 mL)淬滅，乙酸乙酯 (200 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比 例為（石油醚：乙酸乙酯體積比=20/1)，除去溶劑后得到黃色油體的化合物3 (64 g)，收 率 73%。
[0015] 將化合物3(64 g，0.215 mol)溶于乙醇（1500 mL)，加入鈀炭（含鈀重量百分含 量10%，10g)，加熱到50攝氏度，通入50Psi的氫氣，反應(yīng)過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯 體積比=3/1，Rf = 0.4 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，減壓下濃縮得到黃色 油狀的化合物4 (55 g)，收率85%。
[0016] 將化合物4(55 g，0.196 mol)溶于甲醇（500 mL)中，加入氫氧化鈉（23 g，0.588 mol)和水（100 mL)，然后室溫攪拌過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比=3/1，Rf = 0) 顯示反應(yīng)完畢。濃縮反應(yīng)液，除去甲醇。剩余物加水（500 mL)稀釋，讓后用固體檸檬酸酸 化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（200 mL X 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得 到黃色固體的化合物5 (48 g，）收率95%。
[0017] 4 NMR: CDC13，δ 1. 454 (S，9 Η) 1. 626-1. 682 (m，1 H) 2. 027 - 2. 059 (m， 1 Η) 2.501 (m, 1 Η) 2. 732 - 2. 762 (m, 1 Η) 3.045 - 3. 341 (m, 1 Η) 3.571 (m, 1 Η) 3. 840 - 4. 191 (m, 3 Η) 4. 248 - 4. 256 (m, 1 H)。
[0018] 實施例3 :將化合物1 (400 g，1.475 mol)溶于四氫呋喃（4.0 L)，冷卻到-20 攝氏度加入叔丁醇鉀（440 g，3.69 mol)，攪拌半小時，然后在氮氣保護(hù)下滴加溴氯乙烷 (315 g，2. 215 mol)，加完后，反應(yīng)升溫到15攝氏度過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比 =5/1，Rf = 0.5 )顯示反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液（1.0 L)淬滅，乙酸乙酯 (1.0 L X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比 例為（石油醚：乙酸乙酯體積比=20/1)，除去溶劑后得到黃色油體的化合物2 (490 g)， 收率100%。
[0019] 將化合物2 (490 g，1.475 mol)溶于四氫呋喃（4.0 L)，在氮氣保護(hù)和0攝氏度 下加入鈉氫（177 g，4.41 mol)，加完后加熱回流過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比= 5/1，Rf = 0.2 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用飽和氯化銨溶液（500 mL)淬滅，乙酸乙酯（300 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比例為 (石油醚：乙酸乙酯體積比=20/1)，除去溶劑后得到黃色油體的化合物3 (320 g)，收率 73%。
[0020] 將化合物3(320 g，1. 077 mol)溶于乙醇（6. 4 L)，加入鈀炭（含鈀重量百分含量 10%，40 g)，加熱到50攝氏度，通入50Psi的氫氣，反應(yīng)過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體 積比=3/1，Rf = 0.4 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，減壓下濃縮得到黃色油 狀的化合物4 (275 g)，收率85%。
[0021] 將化合物4(275 g，0· 92 mol)溶于甲醇（2. 0 L)中，加入氫氧化鈉（115 g，2. 94 mol)和水（700 mL)，然后室溫攪拌過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比=3/1，Rf = 0) 顯示反應(yīng)完畢。濃縮反應(yīng)液，除去甲醇。剩余物加水（2.0 L)稀釋，讓后用固體檸檬酸酸 化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（500 mL X 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得 到黃色固體的化合物5 (240 g，）收率95%。
[0022] 4 NMR: CDC13，δ 1. 454 (s，9 Η) 1. 626-1. 682 (m，1 H) 2. 027 - 2. 059 (m， 1 Η) 2.501 (m, 1 Η) 2. 732 - 2. 762 (m, 1 Η) 3.045 - 3. 341 (m, 1 Η) 3. 571 (m, 1 Η) 3. 840 - 4. 191 (m, 3 Η) 4. 248 - 4. 256 (m, 1 H)。
【主權(quán)項】
1. 一種5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-c]并化巧-7-駿酸的合成方法，其特征是包括W 下步驟：首先由化合物1和漠氯己焼發(fā)生一個烷基化反應(yīng)得到化合物2,化合物2分子內(nèi)關(guān) 環(huán)反應(yīng)生成化合物3,氨化還原化合物3的雙鍵后得到化合物4,化合物4水解得到化合物 5 ;反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-C]并化巧-7-駿酸的合成方 法，其特征是：第一步反應(yīng)四氨巧喃作溶劑，將化合物1用叔了醇鐘處理后，氮氣保護(hù)下滴 加漠氯己焼，維持15C反應(yīng)過夜。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-C]并化巧-7-駿酸的合成方 法，其特征是；第二步反應(yīng)將化合物2溶于四氨巧喃中，氮氣保護(hù)下O攝氏度加入鋼氨，并反 應(yīng)過夜。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-C]并化巧-7-駿酸的合成方 法，其特征是；第H步反應(yīng)己醇作溶劑，將化合物3與鉛碳在50攝氏度下，加壓50Psi的氨 氣處理。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-C]并化巧-7-駿酸的合成方 法，其特征是；第四步反應(yīng)將化合物4溶于甲醇中，與氨氧化鋼在室溫下反應(yīng)過夜，處理后 得到化合物5。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種5-叔丁氧羰基八氫呋喃[3,2-c]并吡啶-7-羧酸的合成方法，主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。本發(fā)明分六步，首先由化合物<b>1</b>和溴氯乙烷發(fā)生一個烷基化反應(yīng)得到化合物<b>2</b>，然后是分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物<b>3</b>，氫化還原化合物<b>3</b>的雙鍵后得到化合物<b>4</b>，化合物<b>4</b>水解得到化合物<b>5</b>。反應(yīng)式如下：。
【IPC分類】C07D491/048
【公開號】CN105503890
【申請?zhí)枴緾N201410489083
【發(fā)明人】陳雅婷, 任文武, 張金寶, 孟慶洪, 邱繼平, 劉洋, 邢少廷, 于涵, 趙東, 王慶偉, 孫寶龍, 寧振翠, 靳愛杰, 衛(wèi)凱龍, 要加軍, 袁曉斌, 于凌波, 何振民, 馬汝建
【申請人】天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2014年9月23日