一種5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的化合物5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚烷-1-羧 酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化合物5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚烷-1-羧酸（CAS: 1330763-18-2)及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前5-叔丁氧羰 基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-羧酸這個物質(zhì)雖有報道，但是沒有發(fā)現(xiàn)適合工 業(yè)化的合成方法。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合， 適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的 5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚烷-1-羧酸的合成方法。主要解決目前沒 有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案：5_叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-羧酸 的合成方法，本發(fā)明分六步，首先由化合物1和Boc酸酐在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)，得到化合 物2,然后用2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物氧化生成化合物3,接著化合物3與格式試劑反應(yīng) 得到化合物4,用四氫鋰鋁還原化羧酸4得到化合物5,化合物5分兩個階段與正丁基鋰和 對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到化合物6,最后化合物6加入高碘酸鈉和三氯化釕，氧化得到最終化 合物7。
[0005] 本發(fā)明縮寫的中文釋義：TLC :薄層色譜法；Rf :比移值；TEMPO :2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶氧化物。
[0006] 上述反應(yīng)中，溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、四氯化碳、二氯甲烷、水、乙腈中的 一種。第一步反應(yīng)溫度室溫，四氫呋喃作溶劑；第二步反應(yīng)溫度室溫，二氯甲烷作溶劑；第 三、四、五步反應(yīng)溫度o°c，四氫呋喃作溶劑；第六步反應(yīng)溫度室溫，乙腈作溶劑。
[0007] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計合理，其采用了易得、能規(guī)模化生產(chǎn)的原 料4-羥基批略燒-2-竣酸，通過六步合成5-叔丁基氧撰基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 1] 庚烷-1-羧酸的方法，該方法路線短，收率可高達(dá)11. 4%，反應(yīng)易于放大，操作方便。
【具體實施方式】
[0008] 本發(fā)明反應(yīng)式如下：
實施例1 : 將化合物1 (50 g，0.382 mol)溶于四氫呋喃（500 mL)中，然后0攝氏度滴加氫氧 化鈉水溶液（33.6 g，0.84 mol, 1M)，再滴加 B0C酸酐（82.4 g，0.382 mol).滴加完 畢，室溫攪拌過夜。TLC (二氯甲烷/甲醇體積比=10/1，Rf = 0.3)顯示反應(yīng)完畢。反 應(yīng)液濃縮，除去四氫呋喃，然后用1N鹽酸溶液酸化至pH = 2。水相用二氯甲烷萃取數(shù)次， 有機(jī)相干燥旋干，得到化合物2 (66.3 g)，收率：71%。
[0009] 將化合物2 (110g，0.476 mol)溶于二氯甲烷（2.0 L)，邊攪拌邊加入三氯異氰尿 酸（110 g，0.476 mol )，然后再加入2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（3.7 g，0.0238 mol )，室 溫反應(yīng)lh，然后用水淬滅，過濾出不溶物，水相用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，干燥并真 空濃縮至干，得到化合物3 (78 g)，收率72%。
[0010] 將化合物3 (78 g，0. 34 mol)溶解于無水四氫呋喃（1. 0 L)中，邊攪拌邊滴加 乙烯基溴化鎂（954 mL，0.954 m〇l，lM)的四氫呋喃溶液。滴加完畢，氮氣保護(hù)下0°C反應(yīng) 30min，TLC (二氯甲烷/甲醇體積比=10/1，Rf = 0. 3)顯示反應(yīng)完畢，飽和氯化銨水溶 液淬滅反應(yīng)，然后真空濃縮掉大部分四氫呋喃，然后用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH到3~4,水相用二 氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到粗品化合物4 (65 g)， 收率74%，沒有進(jìn)一步純化，直接投下一步。
[0011] 粗品化合物4 (65 g，0.253 mol)溶解于無水四氫呋喃（200 mL)中，然后0°C分 批次加入四氫鋰鋁（11.5 g，0. 304 mol)，然后室溫反應(yīng)lh。TLC (二氯甲烷/甲醇體積比 =10/1，Rf = 0.8)顯示反應(yīng)完畢，然后先后用H20 (11.5 mL)，質(zhì)量百分含量15%的氫氧 化鈉水溶液（11.5 mL)和H20 (36 mL)淬滅反應(yīng)，室溫攪拌20min,然后過濾，濾餅用二氯 甲烷洗滌數(shù)次，濾液用無水硫酸鈉干燥，然后真空濃縮至干。油狀的粗品用硅膠柱色譜純化 (石油醚/乙酸乙酯體積比=10/1 ~ 5/1)得到純的化合物5 (16. 5 g)，收率27%。
[0012] 將化合物5 (12 g，0.049 mol)溶解于無水四氫呋喃（200 mL)中，然后在氮氣保 護(hù)下，0°C滴加正丁基鋰（19. 7 mL，0.049 mol)。滴加完畢，攪拌30min，再分批次加入對甲 苯磺酰氯（9.3 g，0.049 mol)，0°C反應(yīng)lh，然后再滴加正丁基鋰（19. 7 mL，0.049 mol)。 同樣溫度下攪拌lh，TLC (二氯甲烷/甲醇體積比=20/1，Rf = 0.8)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng) 用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，干燥，然后真空濃縮至干。所得粗 品用硅膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯體積比=50/1 ~ 20/1)得到純的化合物6 (8.0 g)，收率 73%。
[0013] 將化合物6 (4.5 g，0.02 mol)溶解于乙腈（50 mL)中，然后室溫條件下分別加 入四氯化碳/水（50 mL/83 mL),碳酸氫鈉（9. 07 g，0. 108 mol)，并攪拌15min，然后再分 別加入高碘酸鈉（37.3 g，0. 1744 mol),三氯化釕（0.67 g，0.0032 mol)。反應(yīng)攪拌過 夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比=4/1，Rf = 0)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液過濾，濾液分 離出有機(jī)相。水相用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4~5,并用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并用機(jī)相，用 無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到化合物7(4.0 g)，收率82%。
[0014] IMeOD, δ 4.566-4.564 (s, 1H), 3.984-3.962 (q, 1H), 3.913-3.903 (br, 1H), 3.671-3.646 (d, 1H), 3.457-3.435 (d, 1H), 2.208-2.158 (t, 1H), 2.092-2.067 (d，1H), 1.470 (s，9H)。
[0015] 實施例2: 將化合物1 (200 g，1.53 mol)溶于四氫呋喃（1.5 L)中，然后0攝氏度滴加氫氧 化鈉水溶液（128. 5 g，3. 21 mol, 1M)，B0C 酸酐（400. 7 g，L 84 mol) ·滴加完畢，室 溫攪拌過夜。TLC (二氯甲烷/甲醇體積比=10/1，Rf = 0.3)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液濃