一種透明質(zhì)酸復(fù)合凝膠的制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種透明質(zhì)酸復(fù)合凝膠領(lǐng)域，特別是涉及一種透明質(zhì)酸復(fù)合凝膠的制 備方法，從而得到一種新的復(fù)合凝膠。該新的凝膠具有在醫(yī)療方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 透明質(zhì)酸是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖雙糖單位組成的一種直鏈高分子 黏多糖，由其制備凝膠在醫(yī)療領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，凝膠為透明質(zhì)酸交聯(lián)修飾成無限網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)而 制備的。為提升凝膠的性能以拓展其應(yīng)用，將透明質(zhì)酸與其他軟組織植入粘彈性介質(zhì)組合 制備復(fù)合凝膠。因透明質(zhì)酸溶解后粘度較大，易產(chǎn)生體系均質(zhì)性差、反應(yīng)不均勻等問題，與 其他軟組織植入粘彈性介質(zhì)混合后加大上述問題解決的難度，簡單稀釋可提升體系均質(zhì) 性，但會(huì)對(duì)交聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生較大影響，降低凝膠機(jī)械性能。
[0003][0004]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種制備均質(zhì)性好、凝膠性能穩(wěn)定的透明質(zhì)酸復(fù)合凝膠的制 備工藝，同時(shí)該工藝操作方便，可用于醫(yī)療目的產(chǎn)品的生產(chǎn)。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是： 一種透明質(zhì)酸復(fù)合凝膠的制備工藝，其特征在于： (1) 將透明質(zhì)酸與交聯(lián)劑在堿性水溶液中溶解，充分分散； (2) 將軟組織植入粘彈性介質(zhì)添加到上述溶液中； (3) 采用多時(shí)間段不同條件的震蕩，來實(shí)現(xiàn)交聯(lián)反應(yīng)前溶液和凝膠形成階段體系的均 質(zhì)，其中，第一段通過低溫和高頻率振蕩，降低了體系未混勻前交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生率，第二段通 過高溫和高頻率振蕩，促使體系前期交聯(lián)反應(yīng)時(shí)體系能保持均質(zhì)狀態(tài);第三段通過高溫和 低頻率振蕩，促進(jìn)凝膠的形成并減少振蕩對(duì)凝膠結(jié)果的破壞； (4) 利用酸性平衡鹽溶液進(jìn)行酸化處理和透析平衡，制備成透明質(zhì)酸復(fù)合凝膠。
[0007] 步驟(1)中，優(yōu)選透明質(zhì)酸分子量為0.3MDa至1.5MDa。
[0008] 所述軟組織植入粘彈性介質(zhì)為殼聚糖、膠原蛋白、右旋糖酐、丙烯酸酯及其共聚物 中的一種或多種組合。
[0009] 所述交聯(lián)劑選自環(huán)氧化物、京尼平、聚乙二醇、二乙烯基砜、縮水甘油醚。
[0010] 所述的第一段、第二段、第三段均可分為一個(gè)或多個(gè)時(shí)間段，其中，屬于第二段的 時(shí)間段和屬于第三段的時(shí)間段可以循環(huán)進(jìn)行，直至生成復(fù)合凝膠；每個(gè)時(shí)間段的時(shí)長為 0.5-12小時(shí)。處于同一段的不同時(shí)間段，其溫度和/或震蕩頻率可以相同或不同，所述時(shí)間 段的總段數(shù)為5-9段，優(yōu)選為7段，更優(yōu)選為5段。
[0011] 步驟(3)中第一段內(nèi)設(shè)置低溫度、高振蕩頻率條件以使透明質(zhì)酸、交聯(lián)劑、軟組織 植入粘彈性介質(zhì)在體系內(nèi)充分均質(zhì)，所述低溫度為2°C至25°C，優(yōu)選為5°C至23°C，更優(yōu)選為 7°C至20°C;所述高振蕩頻率為150rpm至600rpm。
[0012] 步驟(3)中第段內(nèi)設(shè)置高溫度、高振蕩頻率條件以使交聯(lián)反應(yīng)充分發(fā)生。所述高溫 度為35°C至60°C;所述高振蕩頻率為150rpm至600rpm。
[0013] 步驟(3)中第三段內(nèi)設(shè)置高溫度、低振蕩頻率條件以使凝膠充分形成，減少振蕩對(duì) 形成凝膠結(jié)果的破壞。所述高溫度為35°C至60°C;所述低振蕩頻率為5rpm至50rpm。
[0014] 步驟(4)中酸性平衡鹽溶液PH值為1至4.5，酸化處理時(shí)間為0.2至6小時(shí)，優(yōu)選為 0.4至5小時(shí)，更優(yōu)選為0.6至4小時(shí)。
[0015] 步驟(4)中透析平衡為透析使凝膠至溶脹平衡。
[0016] 現(xiàn)有技術(shù)中，先期利用溶液稀配，完成體系均質(zhì)后濃縮制備凝膠，所得凝膠強(qiáng)度 差，均質(zhì)性反而不理想，后期濃縮過程中造成了原料分子量降低、局部團(tuán)聚和交聯(lián)不均勻現(xiàn) 象。
[0017]為改進(jìn)凝膠不均勻問題，本發(fā)明放棄先混勻，然后靜置反應(yīng)的傳統(tǒng)方法，選用對(duì)反 應(yīng)體系持續(xù)振蕩的方法，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)仍存在交聯(lián)不均勻和持續(xù)振蕩破壞凝膠結(jié)構(gòu)的問題， 經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)和方法改進(jìn)，得到了利用多時(shí)間段內(nèi)不同條件振蕩的方法來制備透明質(zhì)酸復(fù)合 凝膠的方法。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是： (1)制備的復(fù)合凝膠均質(zhì)性好，各組分均勻分布，交聯(lián)均勻。
[0018] ( 2 )制備的復(fù)合凝膠具有良好的穩(wěn)定性，能夠耐受濕熱滅菌。
[0019] (3)復(fù)合凝膠制備過程操作簡便，適合產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作。
[0020] (4)最終得到的復(fù)合凝膠具有接近生理的PH值、滲透壓等，并具有良好的生物相容 性。
[0021] 本發(fā)明的目的還提供了上述任一一種方法制備的透明質(zhì)酸復(fù)合凝膠的用途，用于 骨科注射補(bǔ)充或替代滑液。
[0022] 該凝膠可用于通過中胚層療法修復(fù)受損皮膚組織，改善皮膚結(jié)構(gòu)和彈性。
[0023] 該凝膠可用作填充劑，通過注射方法增強(qiáng)局部組織。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 為了更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明。
[0025] 實(shí)施例1 制備凝膠的反應(yīng)體系建立。選用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知1 %NaOH溶液作為堿液，縮水 甘油醚為交聯(lián)劑，混勻設(shè)備用恒溫?fù)u床。將10.Og透明質(zhì)酸溶解于200ml堿液中，按照透明質(zhì) 酸:交聯(lián)劑質(zhì)量比2:1至20:1加入交聯(lián)劑，加入膠原蛋白，在22°C、振蕩頻率300rpm下混勻。 [0026] 實(shí)施例2 制備凝膠的反應(yīng)體系建立。選用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知1 %NaOH溶液作為堿液，縮水 甘油醚為交聯(lián)劑，混勻設(shè)備用恒溫?fù)u床。將10.〇g透明質(zhì)酸溶解于200ml堿液中，按照透明質(zhì) 酸:交聯(lián)劑質(zhì)量比2:1至18:1加入交聯(lián)劑，加入右旋糖酐顆粒，在20°C、振蕩頻率22