一種白消安藥物中間體1,4-雙甲基磺酸丁二酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種白消安藥物中間體1，4_雙甲基磺酸丁二酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 白消安藥物適用于慢性粒細(xì)胞白血病慢性期的緩解治療，雖然其不能治愈該癥， 但能非常有效地減輕粒細(xì)胞的總負(fù)荷，緩解癥狀及改善患者狀態(tài)，白消安在存活時(shí)間，維持 血紅蛋白水平方面，優(yōu)于對脾區(qū)的放射治療，并能有效地控制脾的大小，一旦發(fā)生急性思 變，白消安則無效。白消安可有效地延長真性紅細(xì)胞增多癥的緩解期，尤其對伴有血小板顯 著增多的病例。白消安對某些原發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化病例，也可能有效。1，4-雙 甲基磺酸丁二酯作為白消安藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減 少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種白消安藥物中間體1，4_雙甲基磺酸丁二酯的合成方 法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入1，4_ 丁二醇（2)0.15mol，三乙胺150-170ml，降低溶液溫度 至3-5°C，控制攪拌速度130-160rpm，緩慢加入甲基磺酸胺(3)0.36-0.38mol，滴加完成 后，升高溶液溫度至35-40°C，攪拌3-4h，降低溶液溫度至15-20°C，析出固體，過濾，鹽溶 液洗滌，脫水劑脫水，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得白色固體1，4_雙甲基磺酸丁二酯（1);其中，步 驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鎂、 固體氫氧化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006]
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種白消安藥物中間體1，4-雙甲基磺酸丁二酯的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011 ] 在反應(yīng)容器中加入1，4-丁二醇(2)0.15mo 1，三乙胺150ml，降低溶液溫度至3°C，控 制攪拌速度130rpm，緩慢加入甲基磺酸胺（3)0.36mol，滴加完成后，升高溶液溫度至35°C， 攪拌3h，降低溶液溫度至15 °C，析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，在質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為90%環(huán)己烷中重結(jié)晶，得白色固體1，4_雙甲基磺酸丁二酯30.63g，收率83%。
[0012] 實(shí)例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入1，4_丁二醇（2)0.15mol，三乙胺160ml，降低溶液溫度至4°C，控 制攪拌速度1350rpm，緩慢加入甲基磺酸胺(3)0.37mol，滴加完成后，升高溶液溫度至38°C， 攪拌3h，降低溶液溫度至18°C，析出固體，過濾，硫酸鉀溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為92%環(huán)己烷中重結(jié)晶，得白色固體1，4_雙甲基磺酸丁二酯31.73g，收率86%。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入1，4_ 丁二醇（2)0.15mol，三乙胺170ml，降低溶液溫度至5°C，控 制攪拌速度160rpm，緩慢加入甲基磺酸胺（3)0.38mol，滴加完成后，升高溶液溫度至40°C， 攪拌4h，降低溶液溫度至20°C，析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，在質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為95%環(huán)己烷中重結(jié)晶，得白色固體1，4_雙甲基磺酸丁二酯33.58g，收率91%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種白消安藥物中間體1，4-雙甲基磺酸丁二酯的合成方法，其特征在于，包括如下 步驟： (i)在反應(yīng)容器中加入1，4_丁二醇（2)0.15mol，三乙胺150-170ml，降低溶液溫度至 3-5°C，控制攪拌速度130-160rpm，緩慢加入甲基磺酸胺(3)0.36-0.38mol，滴加完成后， 升高溶液溫度至35-40°C，攪拌3-4h，降低溶液溫度至15-20°C，析出固體，過濾，鹽溶液 洗滌，脫水劑脫水，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得白色固體1，4_雙甲基磺酸丁二酯（1);其中，步驟 (i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種白消安藥物中間體1，4_雙甲基磺酸丁二酯的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鎂、固體氫氧化鈉中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種白消安藥物中間體1，4_雙甲基磺酸丁二酯的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種白消安藥物中間體1,4-雙甲基磺酸丁二酯的合成方法,包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入1,4-丁二醇0.15mol,三乙胺150—170ml,降低溶液溫度至3--5℃，控制攪拌速度130—160rpm,緩慢加入甲基磺酸胺0.36—0.38mol,滴加完成后，升高溶液溫度至35--40℃，攪拌3—4h,降低溶液溫度至15--20℃，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得白色固體1,4-雙甲基磺酸丁二酯；其中，步驟所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C303/28, C07C309/66
【公開號】CN105566173
【申請?zhí)枴緾N201510981948
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月24日