一種氟代脫氧呋喃核糖的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備方法，尤其涉及一種氟代脫氧呋喃 核糖的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] D-2-脫氧核糖是核糖的一個2位羥基被氫取代的衍生物。它在細胞中作為脫氧核 糖核酸DNA的組分，具有十分重要的作用。在DNA中，由于r-射線或含烯-炔鍵抗生素的刺激， 有時會導(dǎo)致氧化性DNA的損傷，即發(fā)生脫氧核糖損傷，從而引發(fā)病變。
[0003] 氟代脫氧呋喃核糖，由于引入了更加穩(wěn)定的碳-氟鍵，將其引入DNA中，可以使得脫 氧核糖損傷難以發(fā)生;這為深入研究脫氧核糖損傷的結(jié)果和生物作用提供了更加穩(wěn)定的研 究模型，同時，也使得這一類化合物被廣泛地應(yīng)用于新藥的研究開發(fā)中。如
【發(fā)明內(nèi)容】
中式 (la)所示的氟代脫氧呋喃核糖，作為抗丙肝明星藥物索非布韋的關(guān)鍵部分，在藥理上發(fā)揮 了重要作用。因此，研究開發(fā)這類化合物的制備方法具有突出意義。
[0004] 事實上，對于化合物la，現(xiàn)有技術(shù)中已公開報道了多種合成方法，但是，這些方法 通常存在合成路線長、收率低、立體選擇性差等缺點，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。例如：
[0005] 早期的方法是以L-阿拉伯糖為原料，經(jīng)過11步反應(yīng)才能制備得到化合物la的類似 物11，具體的合成路線為：
[0006]
[0007]另外，多數(shù)方法是以甘油醛縮丙酮為原料，首先通過雙羥基氧化反應(yīng)得到化合物 13,在此基礎(chǔ)上，不同方法制備了不同的中間體，然后通過氟代反應(yīng)和關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物 la，具體的合成路線為：
[0008]
>
[0009]還一種方法是目前被廣泛應(yīng)用于工業(yè)化的生產(chǎn)化合物la的方法，此法以氫氟酸的 三乙胺鹽為氟代試劑來代替昂貴的二乙氨基三氟化硫(DAST)與化合物反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)，成 功地實現(xiàn)了化合物la的大規(guī)模生產(chǎn)，具體的合成路線為：
[001C
[0011] 另一種方法是通過甘油醛縮丙酮的Reformatsky縮合反應(yīng)得到化合物，經(jīng)過氧化、 氟代、還原等反應(yīng)來制備化合物，但是這一方法路線長，需要經(jīng)過兩次的氧化-還原態(tài)調(diào)整， 而且生成的非對映異構(gòu)體27需用色譜柱分離才能純化得到27a，具體的合成路線為：
[0012]
[0013] 還有文獻報道了一種只需三步反應(yīng)制備化合物la的簡便方法，但是，這一方法立 體選擇性差，所生產(chǎn)的四個非對映異構(gòu)體難以分離純化，其中，文獻中嘗試用酶拆分的方法 來分離目標產(chǎn)物la，但是效果并不好，具體的合成路線為：
[0014] s
[0015] 因此，目前來看，一種更加簡便、高效的合成氟代脫氧呋喃核糖的方法，是本領(lǐng)域 技術(shù)人員迫切需要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 基于上述【背景技術(shù)】，本發(fā)明提供了一種制備氟代脫氧呋喃核糖的新方法，其中，以 甘油醛縮丙酮為原料，通過四步反應(yīng)，采用精餾或蒸餾和重結(jié)晶的方法有效地實現(xiàn)了各中 間體中對映異構(gòu)體的分離，尤其是，通過烯醇加成反應(yīng)直接構(gòu)建了目標產(chǎn)物中2-位的單一 光學(xué)異構(gòu)體，從而順利完成了目標化合物的制備。
[0017] 本發(fā)明的主題是一種氟代脫氣呋喃核糖的制備方法，其中，所述氟代脫氧呋喃核 糖的結(jié)構(gòu)如通式1所示1)，其中，13:1? = ?，1?'=]^;113:1?=]^，1?'=?;其特 征在于，其合成路線為：
[0018]
[0019] 其合成步驟包括：
[0020] (1)甘油醛縮丙酮與乙酯類化合物進行縮合反應(yīng)得到互為對映異構(gòu)體的31和32的 混合物；
[0021] (2)用酸處理化合物31得到化合物33;
[0022] (3)化合物33進行苯甲酰化得到34和35的混合物；
[0023] (4)所述34和35的混合物用叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯和三乙胺處理，得到烯 醇式化合物36;
[0024] (5)化合物36在親核試劑的作用下發(fā)生反式親核加成反應(yīng)，得到化合物1。
[0025]其中，步驟（1)中得到的所述互為對映異構(gòu)體的31和32的混合物采用精餾或蒸餾 的方法進行分離提純。
[0026]在本發(fā)明的一個實施例中，所述乙酯類為2-溴-2-氟乙酸乙酯或丙酸乙酯。由于縮 合反應(yīng)具有較高的反式選擇性，因此步驟（1)中的主要產(chǎn)物為化合物31;進一步地優(yōu)選地， 本申請發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，采用精餾或蒸餾的方法，對所述互為對映異構(gòu)體的31和32的混合 物進行進一步分離提純，可以獲得純度更高的化合物31。
[0027]在本發(fā)明的另一個實施例中，化合物31在醇類試劑中，用酸處理得到化合物33;進 一步優(yōu)選地，所述醇類試劑選用乙醇;所述酸選用鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸等。在本步驟中得 到的化合物33直接用于下一步的反應(yīng)，而無需進行分離和提純的操作。
[0028]在本發(fā)明的實施例中，化合物33優(yōu)選為在乙腈試劑中進行苯甲?；磻?yīng);進一步 地，對所得到的34和35的混合物進行重結(jié)晶，不僅得到高純度的產(chǎn)物，而且同時徹底除去了 由順式產(chǎn)物32衍生下來的副產(chǎn)物。優(yōu)選地，所述結(jié)晶采用異丙醇進行。
[0029] 在一個實施例中，所述親核試劑為碘甲烷或1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)
[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)鹽。
[0030] 進一步地，在步驟(5)中，優(yōu)選為對反應(yīng)產(chǎn)物進行重結(jié)晶，從而獲得高純度的最終 產(chǎn)品，即化合物1，其中，更加優(yōu)選地，所述重結(jié)晶采用異丙醇作溶劑進行。
[0031] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，一種氟代脫氣呋喃核糖的制備方法，所述氟代脫 氧咲喃核糖的結(jié)構(gòu)式如通式la所示：
（la);其特征在于，其合成 步驟為：
[0032] (1)在含有鋅粉的四氫呋喃溶液中滴加2-溴-2氟乙酸乙酯和甘油醛縮丙酮，反應(yīng) 得到化合物31a;
[0033] (2)化合物31a、乙醇和濃鹽酸混合反應(yīng)，得到化合物33a;
[0034] (3)化合物33a、乙腈、DMAP和苯甲酰氯混合反應(yīng)，得到34a和35a的混合物；
[0035] (4)在溶有34a和35a的混合物的二氯甲烷溶液中滴加三乙胺和叔丁基二甲硅基三 氟甲磺酸酯，反應(yīng)得到化合物36a;
[0036] (5)在溶有化合物36a的N，N_二甲基甲酰胺溶液中加入碘甲烷，反應(yīng)得到化合物 la〇
[0037] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，一種氟代脫氧呋喃核糖的制備方法，所述氟代脫
) 氧咲喃核糖的結(jié)構(gòu)式如通式lb所示： （lb);其特征在于，其合成 步驟為：
[0038] (1)在二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰形成二異丙基氨基鋰，然后滴加 丙酸乙酯和甘油醛縮丙酮，反應(yīng)得到化合物31b;
[0039] (2)化合物31b、乙醇和濃鹽酸混合反應(yīng)，得到化合物33b;
[0040] (3)化合物33b、乙腈、DMAP和苯甲酰氯混合反應(yīng)，得到34b和35b的混合物；
[00411 (4)在溶有34b和35b的混合物的二氯甲烷溶液中滴加三乙胺和叔丁基二甲硅基三 氟甲磺酸酯，反應(yīng)得到化合物36b;
[0042] (5)在溶有化合物36b的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1 -氯甲基-4-氟-1，4-二氮 雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)鹽，反應(yīng)得到化合物lb。
[0043] 在本發(fā)明的一個具體實施例中，所述la的制備方法為：
[0044] (1)在氮氣保護下，將鋅粉和無水四氫呋喃投入到反應(yīng)瓶中，然后緩慢滴加溶于四 氫呋喃的2-溴-2氟乙酸乙酯溶液，再緩慢滴加溶于四氫呋喃的（R)-甘油醛縮丙酮溶液，反 應(yīng)得到化合物31a;
[0045] (2)將所得化合物31a、乙醇和濃鹽酸投入到反應(yīng)瓶中，反應(yīng)得到化合物33a，直接 用于下一步反應(yīng)；
[0046] (3)在氮氣保護下，將化合物33a、乙腈、DMAP和苯甲酰氯投入到反應(yīng)瓶中，滴加三 乙胺，反應(yīng)結(jié)束后，用異丙醇重結(jié)晶得到化合物34a/35a;
[0047] (4)將化合物34a/35a和二氯甲烷投入反應(yīng)瓶中，緩慢滴加三乙胺，再滴加叔丁基 二甲硅基三氟甲磺酸酯，反應(yīng)得到化合物36a;
[0048] (5)將化合物36a溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碘甲烷，反應(yīng)結(jié)束后，用異丙醇 重結(jié)晶得到化合物la。
[0049] 在本發(fā)明的一個具體實施例中，所述lb的制備方法為：
[0050] (1)在氮氣保護下，將四氫呋喃、二異丙胺投入到反應(yīng)瓶中，緩慢滴加2.5M正丁基 鋰，然后滴加丙酸乙酯和R-甘油醛縮丙酮的甲苯溶液，反應(yīng)結(jié)束后，精餾或蒸餾，收集90-110°C餾分得到化合物31b;
[00511 (2)將化合物31b、乙醇和濃鹽酸投入到反應(yīng)瓶中，反應(yīng)得到化合物33b;
[0052] (3)在氮氣保護下，將化合物33b、乙腈、DMAP和苯甲酰氯投入到反應(yīng)瓶中，滴加三 乙胺，反應(yīng)結(jié)束后，用異丙醇重結(jié)晶得到化合物34b/35b;
[0053] (4)在氮氣保護下，將化合物34b/35b和二氯甲烷投入反應(yīng)瓶中，緩慢滴加三乙胺， 再加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，得到化合物36b;
[0054] (5)將化合物36b溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙 環(huán)[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)鹽，反應(yīng)結(jié)束后，用異丙醇重結(jié)晶得到化合物lb。
[0055] 在制備方法中，除了上述所述的必要后處理步驟外，本發(fā)明并不排除其它輔助的 后處理步驟，其中，在本發(fā)明的一個優(yōu)選的具體實施例中，所述la的制備方法為：
[0056] (1)在氮氣保護下，將鋅粉投入到預(yù)先干燥無水的反應(yīng)瓶中，用注射器加入無水四 氫呋喃，緩慢滴加溶于四氫呋喃的2-溴-2-氟乙酸乙酯溶液，加完后，室溫攪拌反應(yīng)30min， 緩慢滴加溶于四氫呋喃的(R)_甘油醛縮丙酮溶液，加完后，室溫攪拌反應(yīng)lh;將水和異丙醚 加入到反應(yīng)體系中，靜置分液，水相用異丙醚萃取兩次，合并有機相，用稀鹽酸和水洗滌一 次，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮