專利名稱：新型含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新型含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇(甾族化合物)。本發(fā)明還涉及含有這些新型化合物的藥用組合物和用本發(fā)明的化合物來(lái)治療充血性心力衰竭(CHF)的方法。
CHF是一種進(jìn)行性疾病，心臟逐漸喪失提供足量心輸出(CO)，即單位時(shí)間由心臟泵送的血液量，以為周圍組織提供含氧血的能力。當(dāng)心臟剛開(kāi)始衰竭時(shí)，機(jī)體的其余部分會(huì)對(duì)CO的不足進(jìn)行補(bǔ)償且這種補(bǔ)償機(jī)制最后將導(dǎo)致CHF癥狀。隨著CHF的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和血液動(dòng)力損傷。這種結(jié)構(gòu)損傷在心肌中宏觀表現(xiàn)為例如心室肥大，微觀表現(xiàn)為心室璧中間質(zhì)、血管周圍替代性的纖維變性，心肌毛細(xì)血管密度降低和心肌細(xì)胞死亡。當(dāng)出現(xiàn)心肌組織纖維變性時(shí)，這會(huì)損害心臟功能，因?yàn)槭Ｓ啻婊钚募〖?xì)胞的工作負(fù)荷加大了。
從血液動(dòng)力學(xué)上說(shuō)，在衰竭的心臟中，在收縮期(在心循環(huán)中出現(xiàn)心室射血的階段)產(chǎn)生力的能力下降。所以，需要更大的舒張末期的血量(在心循環(huán)中向心室充血的舒張階段期間)來(lái)進(jìn)行各種程度的外部工作。在心力衰竭中，由工作能力與工作負(fù)荷不匹配造成的射血減少會(huì)導(dǎo)致末舒張壓和肺毛細(xì)血管壓的上升。然后常會(huì)發(fā)生肺充血和周圍水腫。從病人的角度說(shuō)，隨CHF的發(fā)展，病人將經(jīng)受逐漸惡化的疲勞和呼吸困難癥狀。
對(duì)CHF的有效治療需要查明病因，如果可能的話，因?yàn)槟承┎∫虻腃HF有其特有的治療方式。CHF有許多種病因，包括如冠狀動(dòng)脈疾病或心肌炎等心肌疾病；如二尖瓣脫垂或主動(dòng)脈狹窄等瓣膜疾病；先天性心臟??；肺病，心律失常，高血壓和糖尿病。例如，如果CHF的病因是心肌炎或心律失常，分別用抗菌劑和抗心律失常藥來(lái)治療病人就可能恢復(fù)病人的正常心臟功能。
但是，一旦排除了對(duì)其它治療方法不產(chǎn)生應(yīng)答的病因，就可開(kāi)始利用以下三種用藥程式中一種或多種的治療1)通過(guò)服用影響肌收縮力的藥劑，如洋地黃來(lái)提高心臟的泵送能力，2)通過(guò)休息和/或服用以1-(3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-哺氨酸為例的血管舒張藥來(lái)減輕心臟的工作負(fù)荷，3)通過(guò)低鹽飲食或服用如噻嗪類利尿劑來(lái)控制鹽和水的滯留。對(duì)CHF的治療根據(jù)病人的癥狀和對(duì)某些藥的耐受性因人而異。例如，某些病人可能具有產(chǎn)生洋地黃毒性的強(qiáng)烈傾向，而具有較大治療指數(shù)的利尿劑可能對(duì)另一些輕度癥狀的病人有利。而且，現(xiàn)有研究成果表明，利尿劑是合適的CHF一線療法而在利尿劑治療后應(yīng)繼之以血管舒張藥和洋地黃。還特別指出，洋地黃對(duì)CHF重癥病人最為有效。一般性參考可見(jiàn)，Braunwald，ATextbook of Cardiovascular Medicine，Vol.(第3版，1988)，Chung，E.K.，Quick Reference to Cardiovascular Disease，第27章(第2版，1983)和Fowler，N.O.，Cardiac Diagnosis and Treat-ment，第12章(第2版，1976)。
雖然洋地黃可用于改善與重癥CHF的血液動(dòng)力學(xué)問(wèn)題特征有關(guān)的癥狀，但實(shí)際上，其較低的治療指數(shù)限制了它的治療可用性。參見(jiàn)Braunwald，A Textbook of Cardiovascular Medicine，Vol.(第3版，1988)，Chung，E.K.，Quick Reference to Cardiovascular Dis-ease，第27章(第2版，1983)，F(xiàn)owler，N.O.，Cardiac Diagnosis andTreatment，第12章(第2版，1976)和Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第34章(第8版，1990)。
與洋地黃有關(guān)的毒性問(wèn)題促使研究人員試圖開(kāi)發(fā)一種安全的作用于心臟的化合物。下述專利描述了作用于心臟的具有甾核的化合物公開(kāi)于1987，7月16日的Chiodini等的國(guó)際專利公開(kāi)WO87/04167描述了在3位被一個(gè)氨基-糖殘基取代和在14位被一個(gè)醛縮鍵取代的氨基糖苷甾族衍生物。該公開(kāi)聲稱這些化合物可用于治療高血壓。1990，8月17日出版的Guina的法國(guó)專利2,642,973描述了一種類洋地黃化合物，2，3-二氧亞甲基-6-甲基-3-β-D-葡萄糖-羊角拗質(zhì)，它具有一個(gè)在3位被一個(gè)葡萄糖取代，在17位被內(nèi)酯取代，在14位被一個(gè)羥基取代的甾核。該公開(kāi)聲稱該化合物可用于預(yù)防過(guò)去用洋地黃治療的由心臟機(jī)能不全引起的病理狀態(tài)和預(yù)防因?yàn)閯?dòng)脈鈣化由高血壓引起的病理狀態(tài)。據(jù)說(shuō)，Guina的化合物還是肌收縮力加強(qiáng)藥，外周血管擴(kuò)張藥和抗心律失常藥。1987，7月16日，Chiodini等的國(guó)際專利公開(kāi)WO87/04168揭示了一種氨基糖苷類固醇，它在3位有一個(gè)烷基取代的氨基糖，如2-氨基或2-烷基氨基-2-脫氧-吡喃己糖基、3-氨基或3-烷基氨基-3-脫氧-吡喃己糖基、3-氨基或3-烷基氨基-3，6-雙脫氧-吡喃己糖基、3-氨基或3-烷基氨基-2，3，6-三脫氧-吡喃己糖基-4-氨基或4-烷基氨基-2，4，6-三脫氧-吡喃己糖基殘基，和在17位有環(huán)酰胺(內(nèi)酰胺)。其14位被氫原子取代。該化合物據(jù)說(shuō)可用作抗高血壓藥。1991年11月14日出版，Kenny等的國(guó)際專利公開(kāi)WO91/17176揭示了一種可用作加壓劑的類固醇糖苷，在3位有一個(gè)糖部份，如戊糖、己糖或它們的結(jié)合體，在17位有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)，14位被一個(gè)OH、H或一個(gè)F、Cl、Br或NH2取代；1991年12月5日授權(quán)于Siemann等的DD296502 A5揭示了一種用于治療心機(jī)能不全的類固醇酰胺，其3位被一個(gè)磺酰基氨基取代，17位被一個(gè)5元或6元內(nèi)酯環(huán)取代，14位被一個(gè)氫原子取代。1992年9月1日，LzBella的U.S.5,144,017揭示了一種據(jù)說(shuō)可用作心臟刺激劑的類固醇化合物，其3位被一個(gè)例如β-D-葡萄糖苷、α-L-鼠李糖苷、三洋地黃毒糖苷取代，17位被一個(gè)乙酰氧基或氨基取代，14位有一個(gè)羥基；1992年12月29日，McCall的U.S.5,175,281揭示了嘧啶基哌嗪基類固醇化合物，它們可用于治療脊髓外傷、腦損傷及其后的腦血管痙攣和預(yù)防心肺復(fù)蘇和心梗塞后的損傷，其3位是一個(gè)羥基、CH3O、COOH或苯甲酸基，14位是一個(gè)氫原子，17位是一個(gè)雜環(huán)胺。1988年4月27日授權(quán)于Wunderwald等的DD256,134 A1揭示了一個(gè)作用于心臟的類固醇的生產(chǎn)方法，這種類固醇分子的3位被一個(gè)嗎啉代甲酸氧基取代，17位被一個(gè)內(nèi)酯環(huán)取代，14位被羥基、氫原子或烯烴取代。所述化合物據(jù)說(shuō)可用于提高心收縮力。1992年10月15日公開(kāi)的Ichikawa等的JP 4-290899揭示了一種強(qiáng)心劑類固醇化合物，其類固醇分子的3位被一個(gè)由三個(gè)吡喃葡糖基構(gòu)成的寡聚糖苷取代，14位被一個(gè)OH基取代，17位被一個(gè)內(nèi)酯環(huán)取代。Temple-ton等，J.Med.Chem.36，42-45(1993)中揭示了14-羥基-21-降-5β，14β-孕甾烷和5β，14β-孕甾烷C-3α-L-鼠李糖苷和三β-D-洋地黃毒糖化合物的衍生物的合成方法。所述化合物據(jù)報(bào)導(dǎo)是有效的強(qiáng)心劑。這些具有一個(gè)C-17βCOCH2OH、CH2OH、CO2H、CO2Me、CH2NH2或CH2NO2基團(tuán)的衍生物與心肌的洋地黃受體識(shí)別位置結(jié)合。Templeton等，J.Chem.Sci.Perkin.Trans.，2503-2517(1992)揭示了20α-和20β-乙酰氨基、氨基、硝基和羥基-3β-糖苷(α-L-吡喃鼠李糖苷和三β-D-洋地黃毒糖苷)和14-羥基-5β，14β-甾烷同C-20肟、腙和脒基腙的配基(genin)衍生物的合成方法。這些化合物據(jù)說(shuō)是有效的強(qiáng)心劑。Adeoti，S.B.，等，Te-trahedron Letters，12，3717-3730(1989)揭示了在一個(gè)類固醇分子中引入一個(gè)14β-氨基的方法。所述方法可用于制備作用于心臟的14β-氨基-5β-甾烷-3β，20b二醇。
另外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)已被證明可降低CHF病人中的死亡率。參見(jiàn)Nicklas，J.M.和Pitt，B.，等，(SOLVD研究者)“埃那拉普利爾對(duì)左心室射血減少和充血性心力衰竭病人中的存活率的影響”，N.Engl.J.Med.325(5)293(1991)。
但是，仍有4,000,000人身患CHF。CHF確診后，男性的5年存活率為60％，女性為45％。這清楚地表明需要更好的針對(duì)CHF的治療方法。參見(jiàn)，Parmley，W.W.，“充血性心力衰竭的病理生理學(xué)和現(xiàn)有治療方法”，J.Am.Col.Cardiol.13771-785(1989)；Francis，G.S.等，“充血性心力衰竭病理生理學(xué)和治療方法”，Cardiovascu-lar Pharmacology，第3版(1990)。
14-氨基類固醇化合物已被證明可通過(guò)提高心收縮力來(lái)治療CHF。這些化合物在提供提高心收縮力療效的同時(shí)無(wú)洋地黃的副作用。以下三項(xiàng)專利中描述了這些14-氨基類固醇(均在此引作參考)U.S.專利4,552,868，Jarreau等，1985年11月12日公布；U.S.專利4,584,289，Jarreau等，1986年4月22日公布和U.S.專利4,885,280，Jarreau等，1989年12月5日公布。這三項(xiàng)專利描述了具有加強(qiáng)肌收縮力活性的14-氨基類固醇化合物?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的14-氨基類固醇化合物，其3位被脫氧和一個(gè)氧被取代的糖基取代，是更為有效的肌收縮藥。所述的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物更能耐受代謝作用，所以可提供比現(xiàn)有技術(shù)中的14-氨基類固醇類更長(zhǎng)效的影響肌收縮力的活性。
發(fā)明概述含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物及其藥用鹽或酯具有以下通式 其中a)R1是(i)COOR5，其中R5是一個(gè)1-6碳的低級(jí)烷基；一個(gè)被一個(gè)氨基取代的1-6碳的低級(jí)烷基；一個(gè)芳基烷基或雜芳基烷基或一個(gè)碳環(huán)，或(ii)CHR6OH，其中R6是一個(gè)氫原子或一個(gè)1-6碳的低級(jí)烷基，或(iii)COR，其中R是氫原子；1-6碳的低級(jí)烷基；1-6碳低級(jí)烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，和b)R2是-NR7R8；其中可相同或不相同的R7和R8是氫原子或1-6碳的低級(jí)烷基，和c)R3是(i)一個(gè)脫氧或氧被取代的糖殘基， 其中可相同或不同的R9a，R9，R10，R10a是1-6碳低級(jí)烷基、氫、羥基、氟、烷氧基、乙酸基、芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級(jí)烷基、氫、羥基、氟、苯甲酸基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、乙酸基或烷氧基；而且當(dāng)R5是一個(gè)1-6碳的低級(jí)烷基時(shí)，R9，R10或R11都不可以是羥基或乙酸基；而且當(dāng)R9a是氫，R10a是氫，R9是氫、羥基或乙酸基，R11是羥基、乙酸基或烷氧基時(shí)，R10不可以是羥基或乙酸基；R12是甲基、乙酸基甲基或羥甲基；t可以是單鍵或雙鍵，或者
(ii)一個(gè)脫氧或氧被取代的糖殘基， 其中的R11是芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或1-6碳的低級(jí)烷基取代的硅氧烷而R12是甲基，d)R4是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中的R13是一個(gè)單糖殘基、乙酸基、苯甲酸基、芳基烷基或雜芳基烷基，e)Z是(i)-CH-，其中的a和b是單鍵，或(ii)＝C，其中的a或b是雙鍵。
術(shù)語(yǔ)的定義與使用以下是一列本文所用術(shù)語(yǔ)的定義。
“氨基類固醇”是在甾核上有一個(gè)氨基基團(tuán)的類固醇環(huán)化合物。
“烷基”指具有1至8個(gè)碳原子的，而且最好，除非另作說(shuō)明，具有1至4個(gè)碳原子的未取代或取代過(guò)的，直鏈、環(huán)狀或支鏈飽和烴鏈。優(yōu)選的烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基；由脂族烴去除一個(gè)H后得到的一價(jià)基團(tuán)，如甲基；含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
“雜烷基”在本文中指未取代或取代過(guò)的，3至8元的含碳原子和1或2個(gè)雜原子的飽和鏈。
“鏈烯基”指未取代或取代過(guò)的，直鏈或支鏈烴鏈，含2至8個(gè)碳原子，最好是2至4個(gè)碳原子，且含有至少一個(gè)烯烴雙鍵。
“炔基”指未取代或取代過(guò)的，直鏈或支鏈烴鏈，含2至8個(gè)碳原子，最好是2至4個(gè)碳原子，且含有至少一個(gè)三鍵。
“乙酸鹽”指含CH3COO-基團(tuán)的乙酸的某種鹽。
“乙酸基”指乙酰氧基，即CH3COO-基團(tuán)。
“糖苷配基”指苷的一個(gè)組份，如植物染料或顏料，它并不是糖。
“碳環(huán)”在本文中指未取代或取代過(guò)的，飽和、不飽和或芳族烴環(huán)，通常含3至8個(gè)碳原子，最好含5至7個(gè)碳原子。
“雜環(huán)”在本文中指由碳原子和環(huán)內(nèi)的1或2個(gè)雜原子構(gòu)成的未取代或取代過(guò)的，飽和、不飽和或芳族環(huán)。雜環(huán)通常含3至8個(gè)，最好是5至7個(gè)原子。除非另作說(shuō)明，雜原子各自可選自氮、硫和氧。
“芳基”指芳族烴環(huán)。芳基包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基；由某芳族烴去除一個(gè)氫原子而得的有機(jī)基團(tuán)，如由苯得到的苯基。
“雜芳基”指芳族雜環(huán)。優(yōu)選的的雜芳基基團(tuán)包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。
“烷氧基”指有一個(gè)烴鏈取代基的氧原子，其中的烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗?如-O-烷基或-O-鏈烯基)；通過(guò)一個(gè)氧原子與分子的其余部分連接的烷基基團(tuán)，如甲氧基。優(yōu)選的烷氧基基團(tuán)包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和烷基氧。
“羥基烷基”指有一個(gè)羥基取代基(如-OH)并可能含有其它取代基的取代過(guò)的烴鏈。優(yōu)選的羥烷基基團(tuán)包括但不限于羥乙基、羥丙基、苯基羥烷基。
“羧基烷基”指含有一個(gè)羧基取代基(如-COOH)并可能含有其它取代基的取代過(guò)的烴鏈。優(yōu)選的的羧基烷基基團(tuán)包括羧甲基、羧乙基及它們的酸和酯。
“硅氧烷”指氧和硅重復(fù)出現(xiàn)的單元Si-O-Si-O-，在本專業(yè)亦稱“氧合硅烷”。
“氨基烷基”指被某胺組份(如NH-烷基-)取代的烴鏈(如烷基)，如二甲氨基烷基。
“烷基氨基”指具有一個(gè)或兩個(gè)烷基取代基的氨基(如-N-烷基)。
“鏈烯基氨基”指具有一個(gè)或兩個(gè)鏈烯基取代基的氨基(如-N-鏈烯基)。
“炔基氨基”指具有一個(gè)或兩個(gè)炔基取代基的氨基(如-N-炔基)。
“烷基亞氨基”指具有一個(gè)或兩個(gè)烷基取代基的亞氨基(如N＝烷基-)。
“芳基烷氧基”指具有一個(gè)芳基烷基取代基的氧原子，如苯基甲基氧或苯基亞甲基氧 ″雜芳基烷氧基”指具有一個(gè)“雜芳基烷基”取代基的氧原子，如 “芳基烷基”指被一個(gè)芳基取代的烷基。優(yōu)選的芳基烷基基團(tuán)包括芐基和苯乙基。
“雜芳基烷基”指被一個(gè)雜芳基基團(tuán)取代的烷基。
“芳基氨基”指被一個(gè)芳基取代的氨基(如-NH-芳基)。
“芳基氧”指具有一個(gè)芳基取代基的氧原子(如-O-芳基)。
“酰基”或“羰基”指去除羧酸的羥基而形成的部分(如R-C(＝O)-)。優(yōu)選的烷基?；ǖ幌抻谝阴；?，丙?；?，及丁?；?br> “?；酢敝妇哂幸粋€(gè)?；〈难踉?如-O-酰基)；例如-O-C(＝O)-烷基。
“酰氨基”指具有一個(gè)酰基取代基的氨基(如-N-?；?；例如-NH-(C＝O)-烷基。
“苯甲酸基”指苯甲酰氧基。
“苯甲?；敝赣杀郊姿岫玫孽；珻6H5CO-。
“苯甲酰氧基”如苯甲酸基。由苯甲酸而得的C6H5COO-基團(tuán)。
“氨基甲酸鹽(酯)”氨基甲酸的某種鹽；它含有-NCO2-基，或指氨基甲酸酯。
“羧基”表示酸性羧基的詞頭。
“酯”由醇(堿)和有機(jī)酸脫水形成的有機(jī)鹽；羧酸的官能團(tuán)衍生物是那些通過(guò)簡(jiǎn)單水解可轉(zhuǎn)化為羧酸的化合物。最常見(jiàn)的這類衍生物是酯，其中的羥基被烷氧基取代， “糖苷”由某種糖和另一種物質(zhì)形成的天然化合物，它可水解成糖加上某種要素(如松柏苷可生成葡萄糖加上作為要素的松柏基醇；葡萄糖苷可生成葡萄糖，果糖苷生成果糖，半乳糖苷生成半乳糖，等)；某種糖的環(huán)縮醛。
“鹵”、“鹵原子”或“鹵根”指氯、溴、氟或碘離子。優(yōu)選的鹵根是氯、溴和氟。
“內(nèi)酯”任何一種由羥基羧酸的羥基和羧基失去一分子水而成的內(nèi)酯，其特征在于環(huán)內(nèi)有羧基氧-OCO-基，根據(jù)母體酸上的羥基位置進(jìn)行分類。
“藥用”鹽指在任一酸性基團(tuán)(如羧基)上形成的陽(yáng)離子鹽，或在任一堿性基團(tuán)(如氨基)上形成的陰離子鹽。許多這類鹽是本專業(yè)所已知的，如在此引作參考的1987年9月11日出版的Johnston等的國(guó)際專利公開(kāi)87/05297中所描述的那些。優(yōu)選的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽(如鈉和鉀)，和堿土金屬鹽(如鎂和鈣)。合適的陰離子鹽包括鹵化物鹽(如氯化物)，及羧酸鹽(如馬來(lái)酸鹽)。優(yōu)選的陰離子鹽包括馬來(lái)酸鹽。
“鹽”由酸和堿反應(yīng)形成的物質(zhì)；由金屬(帶正電)和非金屬基團(tuán)(帶負(fù)電)構(gòu)成的化合物。
“甾核”包括固醇、膽酸、強(qiáng)心苷、皂草苷和性激素在內(nèi)的一族脂類化合物的屬名。 “取代基”取代母體化合物上的氫原子的任意原子或基團(tuán)。
“取代”以取代基替換某化合物中的一個(gè)元素或基團(tuán)。
“取代過(guò)的”指經(jīng)歷了取代作用的化合物。
“取代作用”分子(通常為有機(jī)分子)中的一個(gè)原子或一組原子被另一種所置換的反應(yīng)。
取代基本身可以是被取代過(guò)的。這樣的取代作用可取代上一個(gè)或多個(gè)取代基。這類取代基包括但不限于C.Hansch和A.Leo，Sub-stituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biol-ogy(1979)中所列的，在此引作參考。優(yōu)選的取代基包括但不限于烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氧代、氨基、氨基烷基(如氨基甲基等)、氰基、鹵、羧基、烷氧基乙?；?如羰乙氧基等)、巰基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(如哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代、羥基烷基、芳基氧、芳基烷基和它們的組合。
“單糖”指一個(gè)簡(jiǎn)單糖組份，如己糖、2-脫氧葡萄糖、6-脫氧己糖、2，6-雙脫氧己糖等，鼠李糖、葡萄糖、阿拉伯糖、洋地黃毒素糖、果糖、半乳糖；吡喃鼠李糖、吡喃己糖、6-脫氧葡萄糖、4，6-雙脫氧吡喃糖、甘露糖、磁麻糖、木糖、來(lái)蘇糖、核糖、洋地黃糖、4-氨基-2，4，6-三脫氧吡喃來(lái)蘇糖、4-氨基-4，6-雙脫氧吡喃葡萄糖、2，3-雙脫氧吡喃鼠李糖、4-甲氧基-4，6-雙脫氧吡喃鼠李糖。
“低聚糖”指由2-8個(gè)單糖殘基，最好是2-3個(gè)，構(gòu)成的糖。低聚糖的最后一個(gè)單糖殘基被稱為“末端”低聚糖殘基。
“單糖”或“低聚糖”殘基可用環(huán)或椅式構(gòu)型表示。例如，葡萄糖(單糖)可表示如下 本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明包含了某種含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物，它們的生產(chǎn)方法，它們的藥用組合物，和利用所述的新型化合物和組合物來(lái)治療人或其它動(dòng)物充血性心力衰竭的方法。所以，用于本發(fā)明的化合物和組合物必須是在藥學(xué)上被認(rèn)可的(藥用的)。本文中，這類“藥用”組份指適用于人和/或其它動(dòng)物且無(wú)過(guò)度副作用(如毒性、刺激性和過(guò)敏反應(yīng))的，相當(dāng)于有一個(gè)合理的功效/風(fēng)險(xiǎn)比的組份。
有效物質(zhì)含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物及其藥用鹽或酯具有以下通式 其中a)R1是(i)COOR5，其中R5是一個(gè)1-6碳的低級(jí)烷基；一個(gè)被一個(gè)氨基取代的1-6碳的低級(jí)烷基；一個(gè)芳基烷基或雜芳基烷基或一個(gè)碳環(huán)，或(ii)CHR6OH，其中R6是一個(gè)氫原子或一個(gè)1-6碳的低級(jí)烷基，或(iii)COR，其中R是氫原子；1-6碳的低級(jí)烷基；1-6碳低級(jí)烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，b)R2是-NR7R8；其中可相同或不相同的R7和R8是氫原子或1-6碳的低級(jí)烷基，c)R3是(i)一個(gè)脫氧或氧被取代的糖殘基，
其中可相同或不同的R9a，R9，R10，R10a是1-6碳低級(jí)烷基、氫、羥基、氟、烷氧基、乙酸基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級(jí)烷基、氫、羥基、氟、苯甲酸基、雜芳基烷氧基、芳基烷氧基、乙酸基或烷氧基；而且當(dāng)R5是一個(gè)1-6碳的低級(jí)烷基時(shí)，R9，R10或R11都不可以是羥基或乙酸基；而且當(dāng)R9a是氫，R10a是氫，R9是氫、羥基或乙酸基，R11是羥基、乙酸基或烷氧基時(shí)，R10不可以是羥基或乙酸基；R12是甲基、乙酸基甲基或羥甲基；t可以是單鍵或雙鍵，或者(ii)一個(gè)脫氧或氧被取代的糖殘基， 其中的R11是芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或1-6碳的低級(jí)烷基取代的硅氧烷而R12是甲基，d)R4是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中的R13是一個(gè)單糖殘基、乙酸基、苯甲酸基、芳基烷基或雜芳基烷基，e)Z是(i)-CH-，其中的a和b是單鍵，或(ii)＝C，其中的a或b是雙鍵。
“～”標(biāo)記在本文中表示立體化學(xué)不確定，且表示甾核上的取代基可以是α或β構(gòu)型的。優(yōu)選的的立體化學(xué)在甾核的3位、12位、14位和17位是β構(gòu)型的。而且，糖化學(xué)專業(yè)熟練技術(shù)人員明白，一給定糖殘基上的取代基的構(gòu)型可通過(guò)特定命名的糖來(lái)表明。
甾核本發(fā)明的新型含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物含有一個(gè)甾核，所述的甾核上發(fā)生多種取代。
甾核上的取代基R1取代基R1取代基在甾核的17位。有三(3)種可能的R1取代基。R1可以是COOR5，其中的R5是氫原子、1-6碳低級(jí)烷基、2-6碳低級(jí)烷基取代的氨基或芳基烷基；或雜芳基烷基或碳環(huán)。優(yōu)選的R5取代基是1-6碳低級(jí)烷基、芳基烷基或碳環(huán)，更優(yōu)選的R5是1-6碳低級(jí)烷基，最優(yōu)選的R5是甲基；這樣，R1是一個(gè)羧酸酯(COOCH3)。
R1也可以是CHR6OH，其中的R6是氫原子或1-6碳低級(jí)烷基；優(yōu)選的R6是氫；這樣，R1就是CH2OH。
最后，R1可以是COR，其中的R是氫原子、1-6碳低級(jí)烷基、乙基氨基、氨基或二烷基氨基；最優(yōu)選的R是甲基氨基；這樣，R1就是CONHCH3。
最優(yōu)選的R1取代基是COOR5，其中的R5是甲基；這樣，R1就是羧酸甲酯(如COOCH3)。
R2取代基R2取代基在甾核的14位。有一(1)種R2取代基。R2是-NR7R8，其中可相同或不同的R7和R8是氫原子或含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。優(yōu)選的R7和R8是氫原子，這樣，R2就是NH2。
R3取代基R3取代基在甾核的3位。有兩(2)種R3取代基。R3可以是含脫氧或氧被取代的糖的殘基，具有以下結(jié)構(gòu)式 可相同或不同的R9a、R9、R10和R10a是1-6碳低級(jí)烷基、氫原子、氟、烷氧基、乙酸基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級(jí)烷基、氫原子、羥基、氟、苯甲酸基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、乙酸基或烷氧基；而且當(dāng)其中的R5是1-6碳低級(jí)烷基時(shí)，R9，R10或R11不能是羥基或乙酸基；而且如果R9a是氫，R10a是氫，R9是氫、羥基或乙酸基，R11是羥基、乙酸基或烷氧基，R10不能是羥基或乙酸基；R12是甲基、乙酸基甲基或羥甲基；t可以是單鍵或雙鍵。
所以，在本發(fā)明化合物中，當(dāng)R1是COOR5，R5是一個(gè)1-6碳低級(jí)烷基，COOR5是一羧酸酯時(shí)，R9，R9a和R10a可以是氫，但R10或R11不能是羥基或乙酸基；R11不能是烷氧基。R10選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。R11選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。所以，當(dāng)R9，R9a和R10a是氫時(shí)，R10可以是羥基而R11選自1-6碳低級(jí)烷基、氟、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。而且，當(dāng)R9，R9a和R10a是氫時(shí)，R10可以是乙酸基而R11選自1-6碳低級(jí)烷基、氟、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。同樣的，當(dāng)R9，R9a和R10a是氫時(shí)，R11可以是羥基而R10選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。當(dāng)R9，R9a和R10a是氫時(shí)，R11可以是乙酸基而R10選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。
另外，當(dāng)R1是COOR5，R5是一個(gè)1-6碳低級(jí)烷基，COOR5是一羧酸酯時(shí)，R9可以是羥基，R9a可以是氫，R10a可以是氫，但R10或R11都不能是羥基或乙酸基；R11不能是烷氧基。R10選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。R11選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。所以，當(dāng)R9是羥基，R9a和R10a是氫時(shí)，R10可以是羥基而R11選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。而且，當(dāng)R9是羥基，R9a和R10a是氫時(shí)，R10可以是乙酸基而R11選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。同樣的，當(dāng)R9是羥基，R9a和R10a是氫時(shí)，R11可以是羥基而R10選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。當(dāng)R9是羥基，R9a和R10a是氫時(shí)，R11可以是乙酸基而R10選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。
而且，當(dāng)R1是COOR5，R5是一個(gè)1-6碳烷基，COOR5是一羧酸酯時(shí)，R9可以是乙酸基，R9a可以是氫，R10a可以是氫，但R10或R11不能是羥基或乙酸基；R11不能是烷氧基。R10選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。R11選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。所以，當(dāng)R9是乙酸基，R9a和R10a是氫時(shí)，R10可以是羥基而R11選自1-6碳低級(jí)烷基、氟、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。而且，當(dāng)R9是乙酸基，R9a和R10a是氫時(shí)，R10可以是乙酸基而R11選自1-6碳低級(jí)烷基、氟、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。同樣的，當(dāng)R9是乙酸基，R9a和R10a是氫時(shí)，R11可以是羥基而R10選自1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。當(dāng)R9是乙酸基，R9a和R10a是氫時(shí)，R11可以是乙酸基而R10選自氫、1-6碳低級(jí)烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。
優(yōu)選的R9取代基是氫、氟、羥基、1-6碳低級(jí)烷基或乙酸基。最優(yōu)選的是氫、羥基和氟。
優(yōu)選的R9a取代基是氫、氟、羥基和一1-6碳低級(jí)烷基，最好是甲基和氟。
優(yōu)選的R10取代基是氫、氟、羥基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、乙酸基或甲基。最優(yōu)選的是氫、甲基和氟。
優(yōu)選的R10a取代基是氫、氟、羥基和一1-6碳低級(jí)烷基，最好是甲基。最優(yōu)選的是氫、甲基和氟。
優(yōu)選的R11取代基是羥基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基和乙酸基。最優(yōu)選的是羥基和乙酸基。
優(yōu)選的R12取代基是甲基、乙酸基甲基和羥甲基。最優(yōu)選的是甲基。
在本發(fā)明某特別優(yōu)選化合物中，R9a是氫，R9是羥基，R10是氫，R11是羥基。
R3還可以是具有以下結(jié)構(gòu)式的含一脫氧會(huì)氧被取代的糖的殘基 其中的R11是芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或一1-6碳低級(jí)烷基取代的硅氧烷，R12是甲基。
R4取代基R4取代基在甾核的1 2位。R4可以是羥基(OH)、氫(H)或OR13，其中的R13是一單糖殘基；乙酸基、苯甲酸基或芳基烷氧基或雜芳基烷氧基。優(yōu)選的R4取代基是H或OR13，其中的R13是一單糖殘基。所述的單糖殘基選自己糖、2-脫氧葡萄糖、6-脫氧己糖、2，6-雙脫氧己糖、鼠李糖、葡萄糖和阿拉伯糖、洋地黃毒素糖、果糖、半乳糖、吡喃鼠李糖、吡喃己糖、6-脫氧葡萄糖、4，6-雙脫氧-吡喃葡萄糖、甘露糖、磁麻糖、木糖、來(lái)蘇糖、核糖、洋地黃糖、葡萄糖胺、4-氨基-2，4，6-三脫氧吡喃來(lái)蘇己糖、4-氨基-4，6-雙脫氧吡喃鼠李糖，最好是它們的β-D或α-L異構(gòu)體。
最優(yōu)選的R4取代基是H。ZZ是-CH-，其中的a和b是單鍵；或＝C其中的a或b是一雙鍵。優(yōu)選的Z是其中的a和b是單鍵的-CH-。
優(yōu)選的本發(fā)明含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物為 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙?；?3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4-O-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-〔(2，4-二-O-苯甲?；?3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-〔(2-O-苯甲酰基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲?；?6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲?；?6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲?；?2，3，6-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲?；?2，3，6-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲?；?3，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲酰基-2，3，6-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲?；?2，3-雙脫氫-2，3，6-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-2’-甲基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，6’-二脫氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-2’-C-甲基-α-L-吡喃葡萄糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-3’-C-甲基-α-L-吡喃阿卓糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-3’，3’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 14β-氨基-20β-甲氧基-3β-〔(2’，3’-脫氧-4’-乙酸基-α-(L)-吡喃鼠李糖基)氧〕-5β，17α(H)-孕烷 14β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-苯甲?；?-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(二-2’，3’-O-苯甲?；?-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(四-O-乙酰基)-β-(D)-吡喃葡萄糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(2’，3’，4’-三-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(3’-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(二-2’，4’-O-乙?；?3’-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(2’-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-乙?；?α-(L)-吡喃鼠李糖基)氧〕5β-雄甾烷17α(H)-羧酰胺在本發(fā)明優(yōu)選化合物的制備中，一種優(yōu)選的起始物和/或中間體是3，6-雙脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯，它具有以下結(jié)構(gòu)式 實(shí)施例24的A部分描述了所述起始物/中間體化合物的一種優(yōu)選合成方法，它利用了以下通用反應(yīng)路線。通常，合成3，6-雙脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯時(shí)，首先利用Ness，R.K.，F(xiàn)letcher，H.G.；Hudson，C.S.，J.Am.Chem.Soc.，Vol.73，p.296(1951)和Allard，P.；Cinh，T.H.；Boujette，C.；Igolen，J.，J.Med.Chem.1981，Vol.24，p.1291所述的方法制備化合物6-脫氧-α-(L)-吡喃鼠李糖基溴，2，3，4-O-三苯甲酸酯。然后，在50℃至150℃，以60-80℃為佳，以70℃為最佳，將所述化合物加入DMSO和一種合適的堿中反應(yīng)5至約30分鐘，以15至約20分鐘為佳。
所述的合適的堿可選自叔胺、吡啶、可力丁和脒堿，以及雜芳胺堿(包括但不限于吡啶和可力丁)，最好是三乙胺(Et3N)。雖然DM-SO可單獨(dú)與堿一同使用，起溶劑和反應(yīng)劑的雙重作用，它也可以只被用作反應(yīng)劑(需相應(yīng)調(diào)整用量)并與某種合適的溶劑混合。所述的合適的溶劑包括氯化了的溶劑、芳烴、酯類和醚類。
反應(yīng)完全后，可將所述反應(yīng)混合物倒入冰水，然后用本專業(yè)熟練技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行純化和抽提。雖然實(shí)施例24中明確描述了該起始物的優(yōu)選合成法，給定上文的通用反應(yīng)，但本專業(yè)的熟練技術(shù)人員仍可用各種不同溶劑、堿、抽提和純化方法來(lái)合成所述的起始物。該反應(yīng)最好在無(wú)水條件下進(jìn)行。
除上述通用合成法和實(shí)施例24中的優(yōu)選合成法外，還可以用下文所述的通用方法來(lái)合成所述的優(yōu)選起始物3，6-雙脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯；實(shí)施例25描述了以下通用法的一種優(yōu)選實(shí)例。
通常，將α-L-6-脫氧-吡喃甘露糖一水合物與一合適的溶劑混合，溶劑包括但不限于DMF和乙腈。然后，向混合物中加入一合適的氧化劑，氧化劑包括但不限于過(guò)氧化苯甲酰，及某種合適的金屬氯化物或溴化物(選自但不限于溴化鋰、氯化鋰、溴化鎳和氯化鎳)。在20℃至100℃，最好是20-60℃攪拌所得反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完全。
接著，向反應(yīng)混合物中加入合適的堿，選自叔胺、脒堿、和雜芳胺堿(包括但不限于吡啶和可力丁)，最好是三乙胺(Et3N)，再加入苯甲酰氯。在0℃至100℃，最好是20-60℃攪拌所得反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完全。然后向反應(yīng)混合物中加入水，并用本專業(yè)熟練技術(shù)人員已知的方法抽提產(chǎn)物。合適的溶劑包括但不限于芳烴類、酯類和醚類。用本專業(yè)熟練技術(shù)人員熟知的方法純化并結(jié)晶提取物。利用上述通用反應(yīng)法，可通過(guò)使用本專業(yè)熟練技術(shù)人員熟知的不同溶劑、堿和氧化劑來(lái)改動(dòng)實(shí)施例25所述的優(yōu)選合成法。
制造方法以下非限制性實(shí)施例是本發(fā)明化合物制造方法的說(shuō)明。
實(shí)施例1(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三-脫氧-4’-O-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的制備 甲基6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的制備在0℃氮?dú)夥障碌?-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷(6.0g，27.5mmol)的CH2Cl2溶液(50mL)中加入無(wú)水吡啶(3mL)。參見(jiàn)在此引作參考的Evans，M.E.；Parrish，F(xiàn).W.；Long，L.Carbohydr.Res.1967，3，453。攪拌5分鐘的同時(shí)，在0℃滴加苯甲酰氯(9.5mL，82.5mmol)。用30分鐘令反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢?4小時(shí)。所得溶液以CH2Cl2(100mL)稀釋，以H2O和鹽水洗滌，然后干燥。蒸發(fā)后得到由己烷/乙酸乙酯(3∶1)中結(jié)晶的甲基-6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(6.1g，78％)白色固體粗產(chǎn)物。甲基6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的制備室溫下向甲基-6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(6.1g，18.9mmol)的MeOH溶液(190mL)中加入HCl(aq)(3N，3mL)。攪拌所得混合物6小時(shí)。除去溶劑后得到半固態(tài)殘留物，該殘留物在己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶。在相同溶劑系統(tǒng)中重結(jié)晶后得到甲基6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯白色固體(3.2g，60％)。
另一種反應(yīng)條件為向甲基6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的甲醇水溶液(濃度.0.1M)中加入p-TsOH(10mol％)。用12小時(shí)將所得混合物溫?zé)嶂?0℃。蒸去溶劑后得到一殘留物。將該殘留物溶于CH2Cl2，以5％NaHCO3(aq)、H2O和鹽水洗滌，然后干燥。去除溶劑后從己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶殘留物得甲基6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯白色固體。甲基2，3，6-三脫氧-2，3-脫氫吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的制備將甲基6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(10g，35.5mmol)，三苯膦(39g，149mmol)，三碘咪唑(26.4g，26mmol)，咪唑(5.1g，75mmol)和Bu4NI(12.5g，34mmol)在甲苯(850mL)中形成的混合物在回流溫度下攪拌2小時(shí)。由于I2的產(chǎn)生溶液變成紅棕色。向反應(yīng)混合物中加入甲苯(150mL)，然后將其倒入攪拌著的NaHCO3水溶液(5％，800mL)中。將殘留物溶于丙酮后倒入水相。所得混合物攪拌5分鐘后分離。有機(jī)相以Na2S2O3水溶液(5％，100mL)洗滌兩次，以NaHCO3水溶液(5％，100mL)洗滌兩次，以H2O(100mL)洗滌兩次后用無(wú)水MgSO4干燥。除去溶劑后得淺黃色粗產(chǎn)物。層析(50∶1至50∶3.5的己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)純化后得無(wú)色液體純化合物甲基2，3，6-三脫氧-2，3-脫氫吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(5.1g，58％)。甲基6-脫氧-2，3-二脫氧吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的制備甲基2，3，6-三脫氧-2，3-脫氫吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(3.2g，12.9mmol)和Raney鎳(過(guò)量，以H2O和異PrOH洗滌過(guò))的異PrOH懸溶液(120mL)在H2氣氛下(40psi)震搖6小時(shí)。過(guò)濾所得混合物并減壓濃縮得無(wú)色液體產(chǎn)物甲基2，3，6-三脫氧吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(3.2g，99％)。2，3，6-三脫氧-4-苯甲?；?1-氯-β-L-吡喃甘露糖的制備向-70℃氮?dú)夥障麓帕嚢柚?，3，6-三脫氧吡喃甘露糖苷4-苯甲酸酯(4.0g，16.0mmol)的無(wú)水CH2Cl2溶液(160mL)滴加BCl3(1.0M的CH2Cl2溶液，20mL)。起始物消耗完后(30分鐘)，將NaCHO3水溶液(2％，30mL)倒入低溫混合物(水溶液先預(yù)冷)中。分離的有機(jī)相以Na2SO4干燥，過(guò)濾，然后進(jìn)一步用4的分子篩干燥。該溶液被直接用于下一步反應(yīng)。取一小份溶液真空蒸發(fā)得淺黃色液體產(chǎn)物2，3，6-三脫氧-4-苯甲?；?1-氯-β-L-吡喃甘露糖。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制備向氮?dú)夥障率覝叵麓帕嚢柚娜缭诖艘鲄⒖嫉腢.S.專利4,885,280中所述的糖苷配基，(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯(5.6g，16.0mmol)，4分子篩(10g)和四甲基脲(32mmol，3.8mL)的無(wú)水CH2Cl2溶液(70mL)中加入三氟甲磺酸銀(4.1g，16mmol)。在引入化合物2，3，6-三脫氧-4-苯甲酰基-1-氯-β-L-吡喃甘露糖(4.0g，16mmol)的CH2Cl2溶液(370mL)前，連續(xù)攪拌混合物10分鐘。在避光攪拌所得混合物24小時(shí)。過(guò)濾后，在濾液中加入NaCHO3水溶液(飽和的，20mL)。攪拌15分鐘后，有機(jī)相以Na2CHO3水溶液(5％)，水和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)得到一種殘留物。層析純化(硅膠，以CHCl3/MeOH梯度洗脫，從加有3滴NH4OH的500∶10至加有15滴NH4OH的500∶50)后得產(chǎn)物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯和起始糖苷配基(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯。該糖苷在己烷/乙醚(10∶1)中結(jié)晶，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶后得白色晶體終產(chǎn)物。
實(shí)施例2(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4-苯甲?；?β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 濃縮由實(shí)施例1(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制備得到的混合母液。從己烷中沉淀得到非晶狀固體終產(chǎn)物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4-苯甲酰基-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。
實(shí)施例3(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成
向室溫下攪拌著的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(318mg，0.56mmol)的無(wú)水MeOH(15mL)溶液中加入NaOMe(300mg，5.6mmol)。N2氣氛下攪拌混合物12小時(shí)。減壓除溶劑后得到白色固體殘留物。然后將此混合物在CHCl3和H2O中進(jìn)行分配。水相以CHCl3抽提三次。合并后的提取液以H2O和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)后得到210mg固體產(chǎn)物。層析(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH4OH梯度洗脫，從500∶20∶4滴至500∶40∶10滴)純化后得到純的白色晶狀固體終產(chǎn)物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。
實(shí)施例4(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4-苯甲酰基-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(500mg，0.88mmol)和NaOMe(240mg，4.5mmol)與無(wú)水MeOH(15mL)的混合物在室溫下N2氣氛下攪拌24小時(shí)。去除溶劑后得到粗固體殘留物，將該殘留物分配在CHCl3和H2O中。水相以CHCl3抽提兩次。鹽水洗滌合并后的提取液，將其干燥并真空蒸發(fā)后得到產(chǎn)物。層析純化得到產(chǎn)物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯，在乙醚和己烷中結(jié)晶后呈白色固體。
實(shí)施例5(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-4’-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成向鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如在此引作參考的U.S.專利4,885,280中所述)(12g，22.6mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(65mL)和無(wú)水DMF(80mL)中形成的懸浮液中加入HCl醚合物(催化量)。室溫下攪拌該混合物1 2小時(shí)。減壓除溶劑后得到淺黃色殘留物，該殘留物在乙醚/己烷(11.2g，92％)中結(jié)晶成白色固態(tài)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯鹽酸鹽終產(chǎn)物。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-4’-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成在0℃，N2氣氛下向攪拌著的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯鹽酸鹽(8.3g，14.5mmol)在無(wú)水CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入無(wú)水吡啶(2.4mL)，苯甲酰氯(3.4mL)和DMAP(177mg，1.4mmol)。2小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。反應(yīng)在3天后進(jìn)行完全。蒸發(fā)去除溶劑后得到粗產(chǎn)物(10g)。在乙酸乙酯/MeOH中重結(jié)晶進(jìn)行純化得產(chǎn)物的HCl鹽。將該鹽溶于CH2Cl2中并用NaHCO3水溶液(5％)和水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)后得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-4’-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯終產(chǎn)物。
實(shí)施例6(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-4’-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 室溫下向(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-4’-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯(831mg，1.3mmol)的MeOH(50mL)懸浮液中加入HCl醚合物(飽和的，2.0mL)。溶液迅速澄清。1小時(shí)后反應(yīng)進(jìn)行完全。蒸發(fā)去除溶劑后得到殘留物，將其溶于CH2Cl2(30mL)并與NaHCO3(5％)混合。攪拌混合物15分鐘。用CH2Cl2抽提水層。用Na2SO4干燥合并后的有機(jī)層。去除溶劑后得到純固體產(chǎn)物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-4’-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。
實(shí)施例7(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4’-O-苯甲?；?α-L-赤式-己-2-烯吡喃糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-4’-苯甲酰基-2’，3’-二苯基硫代甲酰基-α-L-吡喃甘露糖某)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制備在N2氣氛下向0℃的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-4’-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(720mg，1.19mmol)和DMAP(580mg，4.8mmol)的無(wú)水CH3CN(15mL)溶液中滴加氯硫代甲酸苯酯(0.41mL，3mmol)。將混合物升溫至室溫。12小時(shí)后，減壓去除溶劑。將殘留物分配在CH2Cl2和NH4Cl水溶液中。用CH2Cl2抽提分離的水層。用NaHCO3(5％)洗滌合并后的有機(jī)層，干燥和蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物。層析(CH2Cl2/MeOH梯度洗脫，從加有3滴NH4OH的500∶7至加有10滴NH4OH的500∶20)純化得(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-4’-苯甲?；?2’，3’-二苯基硫代甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(280mg；從母液中第二次純化得另外92mg，得率為36％)。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4’-O-苯甲?；?赤式-己-2-烯吡喃糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制備向(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-4’-苯甲?；?2’，3’-二苯基硫代甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(280mg，0.32mmol)的30ml甲苯溶液中加入AIBN(11mg，0.07mmol)和正Bu3SnH(258mg，0.96mmol)。向該溶液通N210分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后得到一殘留物，層析純化該殘留物。用CH2Cl2/MeOH梯度洗脫，從加有2滴NH4OH的400∶7至加有11滴NH4OH的400∶30，得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-4’-O-苯甲酰基-赤式-己-2-烯吡喃糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯晶體。
實(shí)施例8(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-4’-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 向N2氣氛下的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯(6.61g，12.3mmol)和咪唑(1.7g，24.6mmol)的無(wú)水DMF(50mL)溶液中加入TBDMSiCl(2.2g，14.8mmol)的DMF(10mL)溶液。室溫下攪拌混合物4小時(shí)。如果TLC(CH2Cl2/MeOH10∶1.5)顯示反應(yīng)已進(jìn)行完全，再加入TBDMSiCl(0.7g，4.6mmol)。14小時(shí)后向反應(yīng)混合物中倒入冰水，用CH2Cl2(總共200mL)抽提溶液4次。用水、NaHCO3水溶液(2％)和鹽水洗滌提取液并用Na2SO4干燥。濃縮后用MeOH結(jié)晶此淺黃色殘留物。過(guò)濾得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脫氧-2’，3’-(1-甲基亞乙基)-4’-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶體。
實(shí)施例9(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯的制備參見(jiàn)Yang，G-B.；Kong，F(xiàn).Carbohvdr.Res 1991，211，179.Kovac，P.；Edgar，J.J.Org.Chem 1992，57，2455，在此引作參考。甲基6-脫氧-3-O-苯基硫代甲?；?α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯的制備向0℃氮?dú)夥障碌?-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸酯(100mg，0.26mmol)和DMAP(95mg，0.78mmol)的無(wú)水CH3CN(6mL)溶液中加入氯硫代甲酸苯酯(54mL，0.39mmol)。在0℃攪拌溶液1小時(shí)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)階段有沉淀出現(xiàn)?；旌衔镆訡H2Cl2(15mL)稀釋，以HCl(aq)(0.5N)、水、Na2CO3(aq)(5％)和鹽水洗滌，然后干燥。溶劑蒸發(fā)后得到甲基6-脫氧-3-O-苯基硫代甲?；?α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯，無(wú)需進(jìn)一步純化就可將其用于下一步反應(yīng)。進(jìn)一步層析(以己烷/乙酸乙酯10∶1洗脫)純化后得到一白色固體。3，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯的制備向6-脫氧-3-O-苯基硫代甲酰基-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯(3.5g，6.7mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入AIBN(55mg，0.34mmol)和正Bu3SnH(2.6mL，13.4mmol)。向溶液中通20分鐘氮?dú)獬酢⒎磻?yīng)燒瓶置于油浴(120℃)中。1.5小時(shí)后的TCL顯示反應(yīng)已進(jìn)行完全。溶劑蒸發(fā)后得到一殘留物。層析純化后得到甲基3，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯(1.8g，從6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯兩步得率70％)。(2S，3R，5S，6R)-2-氯-3，5-O-二苯甲酰基-6-甲基吡喃的制備向-78℃，氮?dú)夥障麓帕嚢柚募谆?，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯(1.2g，3.3mmol)的無(wú)水CH2Cl2(60mL)溶液中滴加BCl3(1.0M的CH2Cl2溶液，6.5mL)。原料消耗完后(30分鐘)，將NaHCO3水溶液(2％，30mL)倒入低溫下的混合物中(先預(yù)冷水層)。以Na2SO4干燥分離的有機(jī)層，過(guò)濾，然后進(jìn)一步用4分子篩干燥。該溶液可直接用于下一步反應(yīng)。取一小份溶液減壓蒸發(fā)得到一無(wú)色液體產(chǎn)物，(2S，3R，5S，6R)-2-氯-3，5-O-二苯甲?；?6-甲基吡喃。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-2’，4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制備向室溫下氮?dú)夥障麓帕嚢柚奶擒张浠?3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如在此引作參考的U.S.專利4,885,280中所述)(1.7g，5.0mmol)、4分子篩(3g)和四甲基脲(6.6mmol，0.78mL)的無(wú)水CH2Cl2(20mL)懸浮液中加入三氟甲磺酸銀(1.0g，4.0mmol)。連續(xù)攪拌混合物10分鐘后引入(2S，3R，5S，6R)-2-氯-3，5-O-二苯甲?；?6-甲基吡喃(1.2g，3.3mmol)的CH2Cl2(180mL)溶液。所得混合物避光攪拌19小時(shí)。過(guò)濾后，濾液中加入NaHCO3水溶液(飽和的，20mL)。攪拌15分鐘后，有機(jī)相以NaHCO3水溶液(2％)、水和鹽水洗滌并減壓蒸發(fā)后得到一殘留物。將該粗混合物溶于CH2Cl2。從溶液中結(jié)晶出大多數(shù)殘留(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯。產(chǎn)物進(jìn)一步以層析法(硅膠，CH2Cl2/MeOH梯度洗脫，從加有3滴NH4OH的500∶10至加有8滴NH4OH的500∶20)純化得(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-2’，4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯，在己烷/乙醚(10∶1)中重結(jié)晶后呈白色固體。
實(shí)施例10(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 向室溫下攪拌著的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(6.2g，9.2mmol)的無(wú)水MeOH(40mL)溶液中加入NaOMe(4.0g，73.6mmol)。氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?4小時(shí)。該粗混合物在CHCl3和H2O中分配。用CHCl3抽提水層3次。合并后的提取液以鹽水洗滌，干燥后蒸發(fā)得一粗產(chǎn)物。層析(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH4OH梯度洗脫，從500∶10∶3至500∶40∶12)純化得純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶體。
實(shí)施例11(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-2’-O-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 層析分離實(shí)施例10中所得的粗混合物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯還可產(chǎn)生極性較小的產(chǎn)物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-2’-O-苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。
實(shí)施例12鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-2’，4’-O-二乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(840mg，1.75mmol)懸浮于-5℃的MeOH(10mL)中。滴加HCl甲醇溶液使固體溶解成溶液。繼續(xù)攪拌10分鐘。在0℃蒸發(fā)溶液后得白色固體(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯鹽酸鹽(定量產(chǎn)率)。接著將該鹽溶于混合溶劑乙酸酐/CH2Cl2(1∶1)(30mL)中，加入四滴無(wú)水吡啶。室溫下氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?8小時(shí)。濃縮后，從己烷/Et2O中沉淀出殘留物，得鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-2’，4’-O-二乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶體。
實(shí)施例13鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺的合成 將鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如在此引作參考的U.S.專利4,885,280中所述的)(500mg，0.94mmol)的MeOH(10mL)溶液加入鋼彈中并冷卻至-5℃。向溶液中通入甲基胺直至體積增加1mL。將鋼彈密封并在125℃的烘箱中放置三天。將鋼彈冷卻至-10℃后，開(kāi)封，將溶液轉(zhuǎn)移至一燒瓶中，減壓蒸發(fā)后得到一固體。將此粗產(chǎn)物在MeOH/乙酸乙酯中重結(jié)晶得鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺晶體(定量產(chǎn)率)。
實(shí)施例14將鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-2’，3’，4’-O-三乙?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺的合成 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺(1.25g，2.35mmol)，無(wú)水吡啶(0.5mL)和乙酸酐(20mL)形成的溶液在室溫下氮?dú)夥障聰嚢?天。減壓蒸發(fā)溶劑后得到一半固態(tài)殘留物。加入乙酸乙酯后立刻形成固體沉淀。過(guò)濾所得的固體在乙酸乙酯和MeOH(10∶0.5)中重結(jié)晶得(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-2’，3’，4’-O-三乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺白色晶體。
實(shí)施例1514β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯
氮?dú)夥障拢瑢⑷缑绹?guó)專利4,885,280(在此引作參考)中所述制得的14β-疊氮基-3β-〔α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯溶于20ml在冰浴中攪拌著的二甲基甲酰胺。向溶液中加入250mg氫化鈉(60％的油中懸液)和1ml甲基碘，在0℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)混合物以乙酸中和，以80ml碳酸氫鈉溶液洗滌，以乙酸乙酯萃取，然后以水和飽和NaCl溶液洗滌。用硅膠柱層析純化，以氯仿-乙醇混合物(99∶1)洗脫，可獲得14β-疊氮基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
將上述疊氮基衍生物(640mg)加入水合肼的甲醇(60ml)溶液并加入Pd(OH)3作為催化劑后，疊氮基轉(zhuǎn)化為氨基。將反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱1小時(shí)。
在助濾劑Celite上過(guò)濾，以乙酸乙酯萃取，以水和飽和NaCl溶液洗滌后，以快速層析法純化殘留物，以庚烷-乙酸乙酯-三乙胺(49∶49∶2)洗脫，得到14β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
實(shí)施例1614β-氨基-3b〔(3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯
按實(shí)施例15所述制備該化合物，但使用360mg14β-疊氮基-3β-〔(3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯代替14β-疊氮基-〔(三-2’，3’，4’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1714β-氨基-3β-〔(2’4’-二-O-乙酰基-3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 將370mg實(shí)施例16中所使用的14β-疊氮基-3β-〔(3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯溶于5ml二氯甲烷中，向該溶液中加入0.2ml吡啶，0.2ml乙酸酐，然后加入2.5mg二甲基氨基吡啶。室溫下攪拌混合物4小時(shí)，加熱去除部分溶劑。向溶液中注入10ml氨，以乙酸乙酯萃取殘留物后以水和飽和氯化鈉溶液洗滌。
HPLC層析后，得到14β-疊氮基-3β-〔(2’4’-二-O-乙酰基-3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。利用實(shí)施例16中所述的相同方法由上述14-疊氮基衍生物制得14β-氨基-3β-〔(2’4’-二-O-乙酰基-3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
實(shí)施例1814β-氨基-3β-〔(三-2’3’4’-O-苯甲酰基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 將13g 14β-氨基-3β-羥基-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯和8.3ml四甲基脲加入裝有200ml二氯甲烷的帶磁力攪拌棒的三頸燒瓶中。氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?，加入分子篩(15g，4)，攪拌混合物1小時(shí)。加入12.6g三氟甲磺酸鋅，然后滴加溶于300ml二氯甲烷中的28g三-O-苯甲酰基-鼠李糖基溴。室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。
加入飽和碳酸氫鈉溶液、過(guò)濾、以二氯甲烷洗滌、以水繼以飽和氯化鈉洗滌、以二氯甲烷萃取然后干燥、在甲醇中結(jié)晶后得到14β-疊氮基-3β-〔(三-2’3’4’-O-苯甲?；?-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17*-羧酸甲酯。
上述14-疊氮基衍生物與碲和硼氫化鈉在氬氣氛下回流2小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入270mg上述14-疊氮基衍生物在2ml絕對(duì)脫氧乙醇中形成的溶液。持續(xù)攪拌混合物21小時(shí)，然后敞開(kāi)攪拌15分鐘以去除過(guò)量反應(yīng)劑。在助濾劑Celite上過(guò)濾、以氯仿-乙醇混合物(90∶10)洗脫后，將濾液蒸干。以甲苯稀釋堿后以2％的氨基磺酸水溶液萃取。加入碳酸鈉并以二氯甲烷萃取后得到189mg堿和42mg中性化合物。
加入氯化鈉直至飽和，由此得到極性化合物，它也存在于首次的堿性萃取液中。硅膠柱層析該化合物得14β-氨基-3β-〔(三-2’3’4’-O-苯甲?；?-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17α-羧酸甲酯。
實(shí)施例1914β-氨基-3β-〔(2’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 氬氣氛下，常溫?cái)嚢柘拢?00mg14β-疊氮基-3β-〔(3’-O-苯甲酰基2’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯和0.2ml甲醇鈉在10ml甲醇和10ml二氯甲烷的混合溶液中反應(yīng)過(guò)夜。
以二氯甲烷萃取，以水和飽和氯化鈉洗滌后，以二氯甲烷-丙酮混合物(85∶15)洗脫的層析法純化殘留物，然后在甲醇-異丙醚混合物中結(jié)晶。
根據(jù)實(shí)施例15中的方法，在催化劑存在下，以水合肼處理115mg上述14β-疊氮基-3β-〔(2’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，得到14β-氨基-3β-〔(2’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
實(shí)施例2014β-氨基-3β-〔(四-O-乙?；?-β(D)-吡喃葡萄糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 氬氣氛下，冰浴中，將1.5g14β-氨基-3β-羥基-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，0.65g四甲基脲和1.5g分子篩(4)溶于25ml二氯甲烷。攪拌混合物，并加入1.63g三氟甲磺酸鋅，在1小時(shí)內(nèi)緩慢加入溶于22ml二氯甲烷的5g四-O-苯甲?；?α(D)-葡糖基溴。然后加入0.6g三氟甲磺酸鈉并升溫至室溫，2小時(shí)后加入0.2g三氟甲磺酸銀。將反應(yīng)持續(xù)過(guò)夜，期間加兩次三氟甲磺酸銀，間隔為2小時(shí)。
反應(yīng)完全后，在反應(yīng)混合物中加入30ml飽和碳酸氫鈉溶液，濾去不溶物，以二氯甲烷淋洗。依次以碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌濾液。以二氯甲烷進(jìn)行萃取，在二氧化硅(Merck 60)上過(guò)濾殘留物，先以二氯甲烷-甲醇混合物(99∶1)洗脫再以二氯甲烷-甲醇-氨混合物(95∶5∶0.5)洗脫，得到3g油狀產(chǎn)物。用甲醇鈉處理上述產(chǎn)物得相應(yīng)的3-葡糖基氧衍生物，室溫下在二氯甲烷中，在室溫以二甲基氨基吡啶和乙酸酐酰化該衍生物0.5小時(shí)，并以Pd/C進(jìn)行2’位的還原反應(yīng)。由此制得14β-氨基-3β-〔(四-O-乙?；?-β(D)-吡喃葡萄糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
實(shí)施例2114β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-乙酰基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酰胺 將2M的三甲基鋁(7.7ml)在25ml甲苯中形成的溶液緩慢加入10℃的0.8g氯化銨的20ml氯仿懸浮液中。以2小時(shí)攪拌冷卻混合物至室溫，將按在此引作參考的美國(guó)專利4,885280中所述制得的含0.8g 14β-疊氮基-3β-〔α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯的溶液加入其中。
將反應(yīng)混合物溶于25ml甲苯和5ml氯仿的混合物中，回流溫度下加熱混合物6小時(shí)，然后在40℃加熱16小時(shí)。將混合物倒入冰浴中的20ml 2.5N的鹽酸中，用氨中和。
蒸發(fā)后，過(guò)濾殘留物并層析純化(以二氯甲烷-甲醇-氫氧化氨(90∶10∶1)混合物洗脫)。過(guò)濾后，收集得0.54g 14β-疊氮基-3β-〔α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酰胺(產(chǎn)率70％)。
將0.5g上述14-疊氮基酰胺溶于30ml氯仿，然后加入0.5ml乙酸酐和55mg二甲基氨基吡啶。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)。以二氯甲烷萃取后，依次以水(用鹽酸調(diào)節(jié)pH至約3)和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。由此可得相應(yīng)的三-O-乙酰基衍生物(產(chǎn)率100％)。
氬氣氛下將上述衍生物(0.5g)溶于80ml甲醇，加入0.5g甲酸銨，然后加入0.25gPd/C(10％)。在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物30分鐘，然后在Celite上過(guò)濾。
蒸干后，收集得0.5g粗產(chǎn)物，硅膠柱層析(以二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(85∶15∶1.5)混合物洗脫)純化后得終產(chǎn)物14β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-乙?；?-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酰胺。
實(shí)施例2214β-氨基-20β-甲氧基-3β-〔(2’，3’-脫氧-4’-O-乙?；?-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β，17α(H)-孕烷 將223mg二-3，4-O-乙?；?(L)-鼠李醇糖溶于1ml無(wú)水氯仿中，然后加入溶于2.8ml二氯甲烷中的780mg 14β-疊氮基-20β-甲氧基-3β-羥基-5β，17α(H)-孕烷和0.09ml BF3/OEt2的溶液。
該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行25分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入碎冰中。以二氯甲烷萃取后以碳酸氫鈉溶液洗滌，加壓硅膠柱層析純化殘留物(以乙酸乙酯和己烷混合物(1∶12)洗脫)，由此得到321mg14β-疊氮基-20β-甲氧基-3β-〔(2′，3′-脫氫-2’，3’-脫氧-4’-O-乙?；?-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β，17α(H)-孕烷。
將上述14-疊氮基衍生物溶于40ml無(wú)水乙醇中，以100mgPtO2為催化劑進(jìn)行24小時(shí)氫化反應(yīng)。
蒸干后，過(guò)濾并硅膠柱層析，在己烷中結(jié)晶得終產(chǎn)物14β-氨基-20β-甲氧基-3β-〔(2’，3’-脫氧-4’-O-乙酰基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β，17α(H)-孕烷。
實(shí)施例2314β-氨基-3β-〔(二-2’，3’-O-苯甲?；?-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17-羧酸甲酯 將在此引作參考的美國(guó)專利4,885,280中所述的1.5g 14β-氨基-3β-羥基-5β-甾烷-17-羧酸甲酯，0.65ml四甲基脲和1.1g分子篩(4)溶于20ml二氯甲烷。攪拌該混合物并在30分鐘內(nèi)加入1.05g三氟甲磺酸鋅。然后，用4小時(shí)緩慢加入溶于15ml二氯甲烷的2.4g二-2，3-O-苯甲?；?α(L)-鼠李糖基溴。
以二氯甲烷萃取后以水(含氨)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸干，由此得3.2g黃色油狀殘留物。
硅膠柱層析油狀殘留物(以二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨混合物(98∶2∶0.2)洗脫)，得到白色粉狀終產(chǎn)物14β-氨基-3β-〔(二-2’，3’-O-苯甲?；?-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄烷-17-羧酸甲酯。
實(shí)施例24(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-2’，4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄烷-17-羧酸甲酯的合成 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-2’，4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄烷-17-羧酸甲酯(如實(shí)施例9所述制備)也可合成如下3，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯的制備 將727.2g(1.35mol)無(wú)水6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基溴，2，3，4-三-O-苯甲酸酯(其制備如Ness，R.K.；Fletcher，H.G.，Hudson，C.S.，J.Am.Chem.Society，1951，Vol.73，p.296，和Allard，P.；Dinh，T.H.；Gouyette，C.；Igolen，J.；J.Med，Chem，1981，Vol.24，p.1291中所述)加入熱(70℃)的DMSO(3.6L)和Et3N(451mL，3.24mol)的漿狀物中，同時(shí)劇烈攪拌。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物直至薄層層析顯示反應(yīng)完全(15-20分鐘)。然后將該反應(yīng)混合物倒入冰水(4.3L)中。以EtOAc(4.3L)萃取產(chǎn)物，先以水(2×4.3L)再以飽和氯化鈉水溶液(3L)洗滌合并后的萃取液。有機(jī)層用MgSO4干燥，用活性炭處理，從Celite濾過(guò)，蒸干后得黃色固體。該黃色固體在異丙醇(150mL)中結(jié)晶得白色晶體產(chǎn)物?？扇芜x地將母液濃縮以得到第二批產(chǎn)物。3，6-二脫氧-L-阿拉伯-己酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯的制備 用3，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯來(lái)制備3，6-二脫氧-L-阿拉伯-己酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯。所用的方法為Varela，O.J.；Cirelli，A.F.；De Lederkremer，R.M.；Carbohydrate Reserarch，1979，Vol.70.p，.27中所述，但所用的溶劑是丙酮而不是EtOAc。
在3，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯(168.8g，0.48mol)的丙酮(1.0L)溶液中加入10％的Pd/C(1.7g)。然后在室溫下，氫氣氛(40psi，PARR儀中)將混合物振蕩16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濾過(guò)于Celite，減壓濃縮濾液成白色晶狀固體。3，6-二脫氧-α，β-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯的制備 向3，6-二脫氧-L-阿拉伯-己酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯(168g，0.47mol)的THF(1.8L)冷溶液(-10℃至-5℃)中緩慢(1小時(shí))加入Li(t-BuO)3AlH(120.7g，0.47mol)的THF(672mL)溶液，同時(shí)維持溫度低于0℃。再攪拌1至2小時(shí)后反應(yīng)完全，期間以薄層層析進(jìn)行檢測(cè)。將加有Celite(170g)的飽和NaHCO3水溶液(800mL)加入反應(yīng)混合物以終止反應(yīng)。濾過(guò)于Celite床層并用THF淋洗后分離出有機(jī)層，用飽和NaHCO3水溶液(2×1L)洗滌，用MgSO4干燥，減壓濃縮得產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶于25％EtOAc/庚烷并與硅膠研成漿狀，由此進(jìn)一步純化產(chǎn)物。然后濾出二氧化硅，以25％EtOAc/庚烷淋洗，然后濃縮濾液得澄清的油狀或泡沫狀產(chǎn)物。3，6-二脫氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖，2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙亞氨酸酯)的制備 根據(jù)Urban，F(xiàn).J.；Moore，B.S.，Breitenbach，R.；Tetra-hedron Letters，1990，Vol.31，p.4421所述的通用方法制備3，6-二脫氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖，2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙亞氨酸酯)。
向3，6-二脫氧-α，β-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯(138.0g，0.39mol)在CH2Cl2(1.0L)中的溶液中加入Cs2CO3(5.6g，15.9mmol)和三氯乙腈(155.5mL，1.55mol)。室溫下攪拌5.5小時(shí)后，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，用MgSO4干燥，減壓濃縮，與甲苯共沸蒸鎦，得泡沫狀產(chǎn)物。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-2’，4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃鼠李糖基)-氧〕-雄甾烷-17羧酸甲酯的制備
將分子篩(4，5g)加入(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17羧酸甲酯(5.0g，14.3mmol)(其制備如在此引作參考的美國(guó)專利4,885,280中所述)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(3.87ml，20.0mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液，并在-25℃至-15℃攪拌2小時(shí)。然后用5小時(shí)緩慢加入3，6-二脫氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖，2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙亞氨酸酯)(8.17g，16.4mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液，同時(shí)將溫度維持在-25℃至-15℃。攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。(如果薄層層析顯示反應(yīng)完全，可再加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和3，6-二脫氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙基亞氨酸酯))。以飽和NaHCO3水溶液(250mL)洗滌反應(yīng)混合物。用CH2Cl2(2×100mL)重新萃取水層，依次用水(300mL)和飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌合并的CH2Cl2層。用MgSO4干燥CH2Cl2層，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。
實(shí)施例253，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯的合成
3，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內(nèi)酯，2，4-O-二苯甲酸酯(按實(shí)施例24中所述制得)也可制備如下將一水合α-L-6-脫氧-吡喃甘露糖(10g，54.9mmol)加入DMF或乙腈(100-200mL)中，然后加入過(guò)氧化苯甲酰(1.0至1.5當(dāng)量)和某種合適的金屬氯化物或溴化物(0.5至1.5當(dāng)量)，如溴化鋰、氯化鋰、溴化鎳、氯化鎳等。在20℃至100℃攪拌反應(yīng)混合物直至薄層層析顯示反應(yīng)完全。
然后加入某種合適的堿，如三乙胺(6.0至10.0當(dāng)量)，接著加入苯甲酰氯(3.0至5.0當(dāng)量)。在20至60℃攪拌該混合物直至薄層層析顯示反應(yīng)完全。然后向反應(yīng)混合物中加入水并用合適的溶劑，如EtOAc萃取產(chǎn)物。合并后的有機(jī)萃取液以水洗滌，以Na2SO4干燥，濃縮后得粗產(chǎn)物。EtOH結(jié)晶得白色固體純產(chǎn)物。
實(shí)施例26(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-2’，4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成
(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-2’，4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(按本文實(shí)施例9和24所述制得的)也可合成如下將分子篩(4，0.5g)加入甲磺酸酐(0.328g，1.88mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，并在0℃攪拌0.5小時(shí)。然后加入三乙胺(0.4mL，2.7mmol)和3，6-二脫氧-a，b-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯(0.611g，1.72mmol)(根據(jù)實(shí)施例24制備)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。(參見(jiàn)Leroux，J.；Perlin，A.S.，CarbohydrateResearch(1978)67，163中所概述的方法，但使用三乙胺代替s-可力丁)。
然后加入甲磺酸(0.1g 1.54mmol)，接著加入(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯(0.5g，1.43mmol)(其制備如在此引作參考的美國(guó)專利4,885,280中所述)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濾過(guò)于Celite，以水(10mL)和飽和氯化鈉(10mL)洗滌。用MgSO4干燥CH2Cl2層，蒸干得粗產(chǎn)物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-2’，4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯馬來(lái)酸鹽。
實(shí)施例27(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如本文實(shí)施例10所述制備的)也可合成如下向(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-2’，4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(200g，0.29mol)(其制備如本文實(shí)施例26所述)在MeOH(2L)和CH2Cl2(1L)的混合物中形成的溶液中加入NaOMe(16g，0.30mol)，同時(shí)在室溫下攪拌。攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，然后加入NaHCO3(54g，0.65mol)終止反應(yīng)。攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮成油狀殘留物。然后將殘留物在10％的庚烷/甲基叔丁醚(2.25L)中漿化2小時(shí)，過(guò)濾，在水(1L)中漿化2小時(shí)。過(guò)濾并干燥后得到白色固體產(chǎn)物。
實(shí)施例28(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯馬來(lái)酸鹽的合成 向粗(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脫氧2′，4′-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(15.0g，31.3mmol)(如本文實(shí)施例27所述制備)在MeOH(50mL)中的溶液中滴加馬來(lái)酸(4.0g，34.5mmol)的甲醇溶液。加入丙酮(200mL)后冷卻至0℃維持24小時(shí)。然后過(guò)濾并干燥白色晶體產(chǎn)物。
藥學(xué)活性評(píng)價(jià)通常假設(shè)強(qiáng)心劑類固醇化合物的加強(qiáng)肌收縮力的作用是由于它對(duì)心肌細(xì)胞肌纖維膜中的Na+，K+泵的作用。特別是，強(qiáng)心劑類固醇化合物抑制被Na+，K+激活的三磷酸腺苷，后者轉(zhuǎn)而導(dǎo)致細(xì)胞間的鈣增加。所以，可有更多的鈣來(lái)激活收縮機(jī)制。其概要可參見(jiàn)，Good-man和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第34章(第8版，1990)。
既在分離的心臟組織中也在完整的動(dòng)物體模型中評(píng)價(jià)了新化合物的肌收縮力加強(qiáng)活性。分離的組織提供了對(duì)化合物肌收縮力影響能力的直接評(píng)定，因?yàn)樵撓到y(tǒng)基本不受會(huì)影響組織響應(yīng)的代謝、神經(jīng)激素和吸收的干擾。體內(nèi)分析則提供了將分離組織分析中所沒(méi)有的生理參數(shù)考慮在內(nèi)的評(píng)定。
在對(duì)肌收縮力影響活性分析中，使用的是取自豚鼠心臟的乳頭狀肌肉條。雖然乳頭狀肌肉與閥功能更為相關(guān)，但該肌肉所表現(xiàn)出的基本收縮反應(yīng)與心室肌肉所表現(xiàn)出的相似。為了進(jìn)行該分析，將切割自豚鼠心臟的乳頭狀肌肉片段懸浮于可為組織提供含細(xì)胞功能所必需的底物的控溫的、水性環(huán)境的有機(jī)浴中。將力傳感器與肌肉條的游離端相接從而使肌肉懸掛在一固定底座和傳感器之間，并使用電刺激，由此可測(cè)定出對(duì)應(yīng)于各種濃度被測(cè)化合物的縮短或收縮。在典型條件下，將肌收縮力加強(qiáng)定義為由未知試劑引起的收縮力的加強(qiáng)，報(bào)告其數(shù)據(jù)的通常以引起高于基線50％的肌收縮力所必需的藥物濃度(EC50)表示。
以兩種方式進(jìn)行體內(nèi)肌收縮力加強(qiáng)作用的評(píng)價(jià)。第一種非常類似于體內(nèi)方法的評(píng)價(jià)，在此方法中將一應(yīng)變規(guī)縫合在心臟外部來(lái)測(cè)定收縮力。在第二種方法中，將一力傳感器插入左心室來(lái)測(cè)定壓力變化。使心肌的收縮力與左心室中的壓力增加速度相關(guān)并將其表示為+dP/dt。在兩種情況中，數(shù)據(jù)都記作獲得一定水平的活性，例如收縮力或+dP/dt增加30％所需的藥物量(即ED30)，并以mg藥物/kg動(dòng)物體重為單位表示。
藥物組合物本發(fā)明的新型含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物可利用多種途徑給藥于人或其它動(dòng)物，這些途徑包括但不限于口服劑型和針劑(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下)。本專業(yè)熟練技術(shù)人員使用如下所述的合適的藥用賦形劑可方便地配制出大量含有本發(fā)明的新型含脫氧和氧被取代的14-氨基類固醇化合物的其它劑型?？紤]到病人的順從性，通常最優(yōu)選的是口服劑型。
本文中“藥物組合物”一詞指由安全有效量的新型含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇有效成分或其混合物和藥用賦形劑組成的組合物。
本文中的“安全有效量”指一定量的化合物或組合物，該量對(duì)顯著改善有待治療的癥狀和/或病情來(lái)說(shuō)足夠大，而對(duì)避免嚴(yán)重的副作用來(lái)說(shuō)足夠小，且在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)。本發(fā)明方法中所用藥物組合物中有效成分的安全有效量根據(jù)被治療的具體病情，接受治療的病人的年齡和生理情況，病情的嚴(yán)重程度，療程，聯(lián)用治療手段的特性，具體使用的有效成分，具體使用的藥用賦形劑等治療醫(yī)師所知的因素而有所不同。
本文中的“藥用賦形劑”包括本專業(yè)熟練技術(shù)人員已知的任何生理惰性、藥學(xué)惰性的物料，它可與具體選用的含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物有效成分的物理和化學(xué)性質(zhì)相容。藥用賦形劑包括但不限于聚合物、樹(shù)脂、增塑劑、填料、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、緩沖系統(tǒng)、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香精、藥用級(jí)染料或顏料和增稠劑。
本文中的“口服劑型”指通過(guò)個(gè)體的口腔使組合物進(jìn)入所述個(gè)體的腸胃道從而達(dá)到對(duì)個(gè)體系統(tǒng)給藥目的的任何一種藥物組合物。出于本發(fā)明的目的，給藥的形式可以是帶包衣或無(wú)包衣的片劑；溶液；懸浮液或帶包衣或無(wú)包衣的膠囊。
本文中的“針劑”指穿刺個(gè)體的皮膚，通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使含有效成分的溶液或乳液進(jìn)入個(gè)體的循環(huán)系統(tǒng)從而達(dá)到系統(tǒng)給藥目的的任何一種藥物組合物。
本專業(yè)熟練技術(shù)人員可利用以下一條或多條對(duì)系統(tǒng)給藥的速度進(jìn)行令人滿意地調(diào)控(a)合適的有效成分；(b)藥用賦形劑；只要改用的藥用賦形劑不干擾具體選用的有效成分的活性；(c)賦形劑的類型，及所述賦形劑相伴的對(duì)稠度和穿透性(溶張性)的要求；(d)賦形劑本身/或在多種賦形劑中的時(shí)間依賴性條件；(e)制成粒狀的有效成分的顆粒大??；(f)賦形劑的pH依賴性條件。
如上所述，藥用賦形劑包括但不限于樹(shù)脂、填料、粘合劑、潤(rùn)滑劑、溶劑、助流劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香精、緩沖系統(tǒng)、藥用染料或顏料和增稠劑。
優(yōu)選的溶劑是水。
本文所用的香精中包括Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，1990，pp.1288-1300中所描述的那些，在此引作參考。使用于本文的藥物組合物中通常含香精0-2％。
本文所用的染料或顏料中包括American Pharmaceutical As-sociation & the Pharmaceutical Society of Great Britain出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients，pp.81-90，1986中所描述的那些。本文的藥物組合物中通常含0-2％染料或顏料。
優(yōu)選的助溶劑包括但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇。本文的藥物組合物中含0-50％助溶劑。
優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)包括但不限于乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸及它們的鈉鹽、鈣鹽和銨鹽。特別優(yōu)選的是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸及它們的鹽。本發(fā)明的藥物組合物通常含0-5％緩沖系統(tǒng)。
優(yōu)先的表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯單烷基醚，蔗糖單酯和羊毛脂酯和醚，烷基硫酸鈉，鈉、鉀、銨的脂肪酸鹽。本發(fā)明藥物組合物中含0-2％的表面活性劑。
優(yōu)選的防腐劑包括但不限于苯酚、對(duì)羥基苯甲酸烷酯、鄰苯基苯酚苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯丁醇、苯甲醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、氯化烷基芐基二甲銨、氯化十六烷基吡啶鎓、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的是苯甲酸鹽、氯化十六烷基吡啶鎓、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。本發(fā)明的組合物中通常含0-2％防腐劑。
優(yōu)選的甜味劑包括但不限于蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖醇、甘露糖醇和阿斯巴滕(N-L-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯)。特別優(yōu)選的是蔗糖和糖精。本發(fā)明藥物組合物中含0-5％甜味劑。
優(yōu)選的增稠劑包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、藻酸鈉、carbomer、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹(shù)膠、瓜爾樹(shù)膠、黃原膠和黃蓍膠。特別優(yōu)選的是甲基纖維素、carbomer、黃原膠、瓜爾樹(shù)膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉和硅酸鋁鎂。本發(fā)明組合物中含0-5％增稠劑。
優(yōu)選的填料包括但不限于乳糖、甘露糖、山梨糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、可壓縮的糖、淀粉、硫酸鈣、葡萄糖和微晶纖維素。本發(fā)明組合物中含0-75％填料。
優(yōu)選的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。本發(fā)明藥物組合物中含0.5-2％潤(rùn)滑劑。
優(yōu)選的助流劑包括但不限于滑石粉、膠態(tài)二氧化硅。本發(fā)明組合物中含1-5％助流劑。
優(yōu)選的崩解劑包括但不限于淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、cros聚乙烯吡咯烷酮、cros羧甲醚纖維素鈉、和微晶纖維素。本發(fā)明藥物組合物中含4-15％崩解劑。
優(yōu)選的粘合劑包括但不限于阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠、羥丙基纖維素、預(yù)膠化的淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、如蔗糖和山梨糖等的糖溶液和乙基纖維素。本發(fā)明組合物含1-10％粘合劑。
本發(fā)明藥物組合物中可能含0.1-99.9％(重量)的本發(fā)明的化合物。約以20％至80％為佳。
所以，本發(fā)明的藥物組合物含15-95％某種含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物有效成分，或此類物質(zhì)的混合物；0-2％香精；0-50％助溶劑；0-5％緩沖系統(tǒng)、0-2％表面活性劑；0-2％防腐劑；0-5％甜味劑；0-5％增稠劑；0-75％填料；0.5-2％潤(rùn)滑劑；1-5％助流劑；4-15％崩解劑和1-10％粘合劑。
本文描述了合適的藥物組合物。本專業(yè)熟練技術(shù)人員將很容易地改變本文所述的非限制性實(shí)施例以拓寬藥物組合物的范圍。
基本上根據(jù)化合物的給藥方式來(lái)考慮與本發(fā)明的含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物聯(lián)用的藥用賦形劑的選擇。如果是注射給藥，藥用載體最好是無(wú)菌生理鹽水，其pH約為7.4。用于敷貼的合適的藥用載體包括用于膏、凝膠、膠布等中的那些。
本發(fā)明的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物的優(yōu)選給藥方式是口服。所以，優(yōu)選的單位劑型是片劑和膠囊等，其中含有安全有效量的本發(fā)明的含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物。適用于制備口服單位劑型的藥用載體是本專業(yè)所熟知的。其選擇取決于口味、成本和保存時(shí)間等對(duì)本發(fā)明的目的并非關(guān)鍵性的次要的考慮因素，這種選擇對(duì)本專業(yè)熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是十分容易的。
有多種可用的口服劑型，其中包括片劑、膠囊、顆粒劑和疏松粉末等固體形式。這些口服劑型中含安全有效量，最好是含0.1至5.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。更好的是，這些口服劑型中含0.25-1.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。片劑可以是壓制的，研制的，包以腸衣的，包糖的，包膜的，或多次壓制而成的，其中含有合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、染料或顏料、香精、助流劑和助溶劑?？诜喊ㄋ芤?、乳液、懸浮液、由非泡騰性顆粒劑再生的乳液和/或懸浮液、和由泡騰性顆粒劑再生的泡騰性制劑，其中含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、助溶劑、染料或顏料和香精。用于口服的優(yōu)選載體包括明膠、丙二醇、棉籽油和麻油。
本發(fā)明組合物還可以對(duì)某主體敷貼給藥，即直接在主體的表皮或上皮組織上放置或涂抹組合物。這類組合物包括，例如，露、霜、溶液、凝膠和固體。這些敷貼組合物含有安全有效量，最好是含0.5-2.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。更好的是，這些敷貼組合物中含1.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。用于敷貼給藥的合適載體最好能以一連續(xù)膜的形式保留在肌膚的原位，不會(huì)因出汗或浸水而掉落。通常，載體是有機(jī)的，而且能容納分散或溶解于其中的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。這種載體可能包括藥用軟化劑、乳化劑、增稠劑和溶劑。
本發(fā)明組合物還可以通過(guò)吸入途徑給藥。這類組合物被調(diào)制在一種基質(zhì)中，該基質(zhì)中含溶劑，如水和乙二醇；防腐劑，如羥苯甲酸甲酯或丙酯和壓縮氣體，如氮?dú)饣蚨趸肌?br> 另外，本發(fā)明組合物還可以通過(guò)由硅氧烷彈性體、乙烯乙酸乙烯酯共聚物或乳酸-乙醇酸共聚物制成的皮下植入管來(lái)給藥。
為了說(shuō)明如何制備含有本發(fā)明的新型化合物的藥物組合物，現(xiàn)給出以下非限制性藥物組合物實(shí)施例。
藥物組合物實(shí)施例實(shí)施例1一種含有鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙酰基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的立即釋放口服劑型具有以下組份有效成分含量鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，41.0mg-二-O-乙?；?3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯賦形劑微晶纖素 28.5mg含水乳糖 67.2mgCros聚乙烯吡咯烷酮 3.0mg硬脂酸鎂0.3mg制造說(shuō)明(可制10,000片片劑)1)在Patterson-Kelley(PK)或其它合適的混合機(jī)中混合10.0g藥物成分，285.0g微晶纖維素，672.0g乳糖和30.0g cros聚乙烯吡咯烷酮，2)在PK或其它合適的混合機(jī)中將上述化合物與3.0g硬脂酸鎂混合，3)在合適的造粒機(jī)上將上述最終化合物壓制成100.0mg的片劑。
實(shí)施例2適于用作靜脈(I.V.)針劑的含鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3，4-三-O-乙?；?α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲酰胺具有以下組份有效成分 含量鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-1.0mg脫氧-2，3，4-三-O-乙?；?α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲酰胺賦形劑甘露糖200.0mg檸檬酸/檸檬酸鈉 用量足以調(diào)pH至5.5-6.5制造說(shuō)明(可制1000管)1)將1.0g藥物成分，200.0g甘露糖和足量的檸檬酸和檸檬酸鈉溶于2200.0mL注射用無(wú)菌去離子水，2)將上述溶液濾過(guò)于0.22微米的無(wú)菌膜過(guò)濾器，3)將2.2ml上述無(wú)菌溶液裝入I型玻璃管并在合適的凍干器中凍干，4)凍干后，用溴丁基或其它合適的塞子加塞并密封。在使用前用2.0ml注射用無(wú)菌水再生該凍干制品。
實(shí)施例3含(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的緩釋口服劑型具有以下組份有效成分 含量(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-5.0mg脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯賦形劑羥丙基甲基纖維素 120.0mg含水乳糖 120.0mg硬脂酸鎂12.0mg膠態(tài)二氧化硅 4.0mg制造說(shuō)明(可制10,000片片劑)1)在一雙筒式Patterson-Kelley或其它合適的混合機(jī)中充分混合50.0gm藥物成分，1.2kg羥丙基甲基纖維素和1.2kg乳糖，2)向上述混合物中加入120gm硬脂酸鎂和40gm膠態(tài)二氧化硅并在一合適的混合機(jī)中輕微攪拌，3)在合適的壓片機(jī)上將上述混合物壓制成重261.0mg的片劑。其它實(shí)施例除以上三個(gè)實(shí)施例外，還可將藥物有效成分配入許多其它劑型1)含溶劑(如水，乙二醇)，防腐劑(羥苯甲酸甲酯或丙酯)和壓縮氣體(氮?dú)?，二氧化?或其它賦形劑的藥用噴霧劑，2)含可可油或聚乙二醇的直腸栓劑，3)含硅氧烷彈性體，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，乳酸-乙醇酸共聚物和水凝膠或其它合適的聚合物的皮下植入管，4)可購(gòu)得的可移植裝置，5)含乙烯乙酸乙烯酯膜中的液態(tài)硅氧烷或其它適于借助于或不借助于離子電滲療法給藥的組份的透皮系統(tǒng)，6)含水膠體聚合物(羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮)和其它合適的聚合物的頰側(cè)粘貼片。治療方法本文中的充血性心力衰竭“CHF”指一種進(jìn)行性疾病，血液循環(huán)能力和心臟本身的結(jié)構(gòu)發(fā)生逐步和不可逆的衰竭。New York HeartAssociation(NYHA)將CHF的進(jìn)程根據(jù)病人癥狀分為四種功能分級(jí)。
New York Heart Association功能分級(jí)類別I.病人的心臟病不對(duì)其身體活動(dòng)造成限制。一般的身體活動(dòng)不會(huì)導(dǎo)致過(guò)度疲勞，心悸，呼吸困難或心絞痛。
II.病人的心臟病對(duì)其身體活動(dòng)造成限制。它們?cè)谛菹顟B(tài)下感覺(jué)舒適。一般的身體活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致疲勞，心悸，呼吸困難或心絞痛。
III.病人的心臟病對(duì)其身體活動(dòng)造成嚴(yán)重限制。它們?cè)谛菹顟B(tài)下感覺(jué)舒適。低于一般強(qiáng)度的身體活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致疲勞，心悸，呼吸困難或心絞痛。
IV.病人的心臟病使其在無(wú)進(jìn)行任何身體活動(dòng)時(shí)均會(huì)產(chǎn)生不適。即使在休息時(shí)也表現(xiàn)出心臟功能不足或心絞痛癥狀。進(jìn)行任何一種身體活動(dòng)都會(huì)增加不適。
NYHA III級(jí)和IV級(jí)也稱為明顯充血性心力衰竭，一般通過(guò)服用利用其加強(qiáng)肌收縮力作用來(lái)提高心收縮力的化合物來(lái)治療。提高心收縮力的參考化合物是口服地高辛。通過(guò)服用肌收縮力影響劑來(lái)治療明顯充血性心力衰竭以提高CO來(lái)滿足機(jī)體的代謝需要可改善CHF患者的生活質(zhì)量，因?yàn)樾呐K可較好地提供機(jī)體代謝所需的血量。已有研究表明，肌收縮力影響劑，如洋地黃可能提高死亡率，因?yàn)槠浼∈湛s作用會(huì)造成心臟的附加工作負(fù)荷。而且，洋地黃的治療毒性劑量比較窄，在NYHA III級(jí)以前服用洋地黃是不妥的。
另外，聯(lián)吡啶肌收縮劑，Milrinone，已被證實(shí)會(huì)加重心律失常并提高死亡率。參見(jiàn)Di Bianco，R.等，″口服Milrinone，地高辛的比較和它們?cè)谥委煶溲孕牧λソ卟∪藭r(shí)的聯(lián)用”，N.Engl.J.Med.320677(1989)。
本文中的“血液動(dòng)力”指心臟的機(jī)械能力。心力衰竭最初的血液動(dòng)力后果是作為每一次心跳的射血量的尺度的沖血量的減少。然后心臟對(duì)此進(jìn)行補(bǔ)償來(lái)提高以維持流向外周器官的血流。隨著心力衰竭的惡化，心內(nèi)充血壓和肺壓和靜脈壓升高。心臟逐漸無(wú)法達(dá)到所需的CO。
本文中的“結(jié)構(gòu)損傷”指患有CHF的病人的心臟的微觀和宏觀的變化。從結(jié)構(gòu)上說(shuō)，出現(xiàn)以下微觀變化心臟肥大的早期形態(tài)特征是肌原纖維和線粒體變大及線粒體和細(xì)胞核的增大。肌細(xì)胞比正常的大，但細(xì)胞的組織方式基本被保留。隨心臟肥大的進(jìn)一步發(fā)展，特定細(xì)胞器，如線粒體的優(yōu)先性增大和增多及細(xì)胞所在區(qū)域的新的收縮因子的反常增加導(dǎo)致了細(xì)胞組織方式和外觀的細(xì)微變態(tài)。相鄰細(xì)胞可能在增大程度上有所不同。
經(jīng)歷持續(xù)性肥大的細(xì)胞表現(xiàn)出更明顯的細(xì)胞組織的破壞，如明顯增大的細(xì)胞核和分成小葉的細(xì)胞膜，這些細(xì)胞替換了鄰近的肌原纖維從而導(dǎo)致正常的Z帶記錄的破壞。早期的線粒體的優(yōu)先性增大被優(yōu)勢(shì)性的肌原纖維體積增大所替代。心臟肥大的晚期特征是細(xì)胞死亡和伴隨以Z帶破壞的收縮因子喪失，對(duì)正常的肌節(jié)的平行排列的嚴(yán)重破壞，T管擴(kuò)張和曲度變大，及收縮因子被纖維化組織所替代。參見(jiàn)，Braunwald，Heart DiseaseA Testbook of Cardiovascu-lar Medicine，Vol.1(第3版，1988)。這些微觀變化通過(guò)心臟肥大和心臟變大宏觀地表現(xiàn)出來(lái)。肥大的心臟由于導(dǎo)致收縮因子喪失和纖維變性沉積的微觀變化而更加無(wú)力，病人的臨床癥狀沿各級(jí)NY-HA功能分級(jí)逐步惡化。
本發(fā)明化合物可提高心臟的收縮力。其劑量范圍可以是每天0.1mg至5mg，這由治療醫(yī)師根據(jù)給藥方式，CHF的嚴(yán)重程度和療程來(lái)決定。
為了說(shuō)明這些優(yōu)良的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物在CHF治療中的具體使用，現(xiàn)給出以下非限制性臨床實(shí)施例。
臨床實(shí)施例實(shí)施例1一過(guò)度肥胖的，有20年的非胰島素依賴型糖尿病和高血壓病史，在2年前發(fā)生過(guò)一次心肌梗塞的65歲女性白人，在出現(xiàn)急性次級(jí)心肌梗塞癥狀12小時(shí)后被接納進(jìn)冠心病治療單位。住院期間，其病情因肺水腫(表現(xiàn)為在休息時(shí)呼吸困難，端坐呼吸，頸靜脈擴(kuò)張，至肩胛骨中部的兩側(cè)羅音)，CXR顯示的肥大的心臟和兩側(cè)浸潤(rùn)而變得復(fù)雜。其肺毛細(xì)血管楔壓為35mmHg。對(duì)其治療為嗎啡，純氧，靜脈注射硝酸甘油，loop利尿劑和每隔4小時(shí)靜脈注射0.25mg鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙?；?3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯，3天后改為每天口服一次0.25mg鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙?；?3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯。以此進(jìn)程用藥后，其癥狀得到改善，10天后出院時(shí)在輕微用力時(shí)呼吸困難(輕度充血性心力衰竭，NYHA II級(jí))，然后作為院外病人接受利尿劑，ACE抑制劑，硝酸甘油和每日口服0.25mg鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙?；?3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的治療。
實(shí)施例2一44歲的男性黑人，有長(zhǎng)期的未加控制的高血壓病史和一年的中度充血性心力衰竭(NYHA III級(jí))病史，在前2周表現(xiàn)為幾次先兆暈厥。他還說(shuō)在穿衣時(shí)會(huì)疲勞和呼吸困難。其治療包括地高辛(0.25mg/天)，利尿靈(lasix)和AEC抑制劑。他有S3奔馬率，凹陷性腳踝水腫，左心室肥大和ECG顯示間歇性PVC。在Holter監(jiān)護(hù)儀上的進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)經(jīng)常性多病灶引起的心室異位和一次非持續(xù)性心動(dòng)過(guò)速，由放射性核素心室造影術(shù)測(cè)得其噴血分?jǐn)?shù)為30％，血清地高辛濃度為2.2ng/ml。心律失常和先兆暈厥被懷疑是洋地黃的毒性作用，所以停用了該藥。開(kāi)始每日口服0.25mg鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲酰胺。由于持續(xù)的疲勞和呼吸困難，在其后的六周中將劑量加大到1mg/天，不再出現(xiàn)先兆暈厥，反復(fù)的Holter監(jiān)護(hù)顯示PVC減少，非持續(xù)性的心室心動(dòng)過(guò)速消失，噴血分?jǐn)?shù)提高至38％。如穿衣等自理活動(dòng)時(shí)的呼吸困難消除，能在自己的花園中從事一些勞動(dòng)但有輕度呼吸困難(NYHAII級(jí))。通過(guò)一年的跟蹤監(jiān)察，其情況無(wú)變化。
實(shí)施例3一24歲的過(guò)去一直健康的華人女性，2個(gè)月來(lái)在用力較大時(shí)出現(xiàn)呼吸困難。無(wú)心臟病家史；本人不吸煙，不飲酒。體格檢查正常，只是心動(dòng)過(guò)速和最大搏動(dòng)的橫向移動(dòng)。ECG顯示心率為105和非特異性的T波展平，CXR顯示心臟增大。超聲心動(dòng)圖顯示雙心室擴(kuò)張其運(yùn)動(dòng)機(jī)能全面減退，噴血分?jǐn)?shù)為40％。心室瓣正常。限制癥狀的踏車練習(xí)測(cè)試未發(fā)現(xiàn)局部缺血。作出的診斷為自發(fā)膨脹性心肌病，NY-HA I級(jí)。最初用ACE抑制劑治療，導(dǎo)致劇烈咳嗽，所以停用該藥。每日口服2次1mg(3，β5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17羧酸甲酯，一個(gè)月后她的練習(xí)能力提高。噴血分?jǐn)?shù)也提高至55％(心電圖顯示)，踏蹋車練習(xí)時(shí)間增加至200分鐘。
實(shí)施例4一55歲的白人男性，有2次在先心肌梗塞病史，其父在50歲時(shí)突然死亡，由于穩(wěn)定的用力性心絞痛接受了2年的硝異山梨醇和β受體阻滯劑的治療。在前一個(gè)月，其病情發(fā)展為上樓時(shí)呼吸困難，夜間腳踝腫脹，時(shí)有陣發(fā)性夜間呼吸困難。
其休息時(shí)的心率為90，有1+凹陷性腳踝水腫，S3奔馬率，CXR顯示心臟擴(kuò)大并有Kerly B線。作出的診斷為局部缺血性心臟病引起的輕度充血性心力衰竭(NYHA II級(jí))。逐步減少其β受體阻滯劑劑量，加以ACE抑制劑和利尿劑，但新的療程使其充血性心力衰竭惡化。每日口服一次4mg(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。其呼吸困難和水腫癥狀消除(NYHA I級(jí))，心率減為75，S3消除，心臟減小，CXR顯示充血消除。一個(gè)月后其踏車練習(xí)時(shí)間增至170分鐘。在其后的2年中病情未進(jìn)一步惡化。
實(shí)施例560歲的黑人女性，有三次在先心肌梗塞病史，由此導(dǎo)致嚴(yán)重的充血性心力衰竭(NYHA IV級(jí))，由于急性代償不足(盡管已使用了最大耐受劑量的利尿靈，硝異山梨醇，地高辛和ACE抑制劑)在過(guò)去6周中住院4次。其癥狀包括水腫，休息時(shí)呼吸困難，3枕端坐呼吸，嚴(yán)重的疲勞和精神混亂。決定停用地高辛并開(kāi)始用(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，6’-雙脫氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯治療。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，6’-雙脫氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的最初劑量為每日口服一次0.5mg，但為了充分控制其癥狀在2個(gè)月間劑量定為每日口服三次，每次2mg。在2個(gè)月結(jié)束時(shí)，其端坐呼吸，神經(jīng)混亂和水腫消除；日?；顒?dòng)的能力提高自己穿衣而無(wú)呼吸困難(NYHA III級(jí)，中度充血性心力衰竭)。其噴血分?jǐn)?shù)也由20％提高至35％。在其后的三個(gè)月中其病情保持穩(wěn)定。
實(shí)施例6最近(2個(gè)月)戒酒的一60歲白人男性，有30年的煙齡，由于三個(gè)月來(lái)用力時(shí)的呼吸困難，疲勞，端坐呼吸，水腫和陣發(fā)性夜間呼吸困難等癥狀的逐步惡化而被收院治療。他在刷牙時(shí)呼吸困難。體格檢查發(fā)現(xiàn)其為一中度病情的惡病質(zhì)男性，其呼吸速率為30/分鐘，心率為110bpm，血壓為90/50，有S3奔馬率，2+凹陷性膝蓋水腫，頸部靜脈擴(kuò)張，肝腫大，腹水，雙基羅音和心臟增大。進(jìn)一步檢查后診斷為慢性酒精性肝炎，慢性阻塞性肺病，由中毒性(酒精)心肌病引起的中度充血性心力衰竭(NYHA III級(jí))。對(duì)其開(kāi)始使用雙氫氯噻嗪，ACE抑制劑和每日口服0.25mg(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的治療。其癥狀迅速改善，在1周后出院。體重減輕20磅后，他能夠步行去郵局而只出現(xiàn)輕度的呼吸困難(NY-HA II級(jí))。其呼吸速率為20，心率為90，再未監(jiān)聽(tīng)到S3，水腫和羅音消除。肝腫大未有改變，但腹水略有減少。噴血分?jǐn)?shù)由32％提高至45％，心臟減小。
實(shí)施例7一70歲，日常久坐的白人女性被告知在為白內(nèi)障而進(jìn)行的選擇性手術(shù)前所做的CXR顯示其心臟擴(kuò)張。她否認(rèn)有任何胸痛，呼吸困難病史，或高血壓，糖尿病或心臟病病史。其ECG顯示非特異性ST-T波變化；標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查正常。踏車練習(xí)由于疲勞而終止而無(wú)冠心病癥狀。超聲心動(dòng)圖顯示雙心室擴(kuò)張，心室瓣正常，噴血分?jǐn)?shù)為30％。對(duì)其進(jìn)行每日口服0.25mg(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-3’，3’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的預(yù)防性治療。其噴血分?jǐn)?shù)提高至40％，5年后在其進(jìn)行第二次白內(nèi)障手術(shù)時(shí)未發(fā)現(xiàn)上述癥狀。
權(quán)利要求
1.含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物及其藥用鹽或酯，其特征在于，具有以下結(jié)構(gòu)通式 其中a)R1是(i)COOR5，其中R5是一個(gè)1-6碳低級(jí)烷基；一個(gè)被一個(gè)氨基取代的1-6碳低級(jí)烷基；一個(gè)芳基烷基或雜芳基烷基或碳環(huán)，最好是一個(gè)1-6碳低級(jí)烷基；或(ii)CHR6OH，其中R6是一個(gè)氫原子或一個(gè)1-6碳低級(jí)烷基，或(iii)COR，其中的R是氫原子；1-6碳低級(jí)烷基；被1-6碳低級(jí)烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，最好是甲基氨基，b)R2是-NR7R8，其中可以相同或不同的R7和R8是氫原子或一個(gè)1-6碳低級(jí)烷基；c)R3是(i)一個(gè)脫氧或氧被取代的單糖殘基， 可以相同或不同的R9a，R9，R10和R10a是1-6碳低級(jí)烷基；氫原子；羥基；氟；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級(jí)烷基；氫原子；羥基；氟；苯甲酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基；乙酸基或烷氧基；而且，當(dāng)其中的R5是1-6碳低級(jí)烷基時(shí)，R9，R10或R11不能是羥基或乙酸基；當(dāng)R9a是氫原子，R10a是氫原子，R9是氫原子、羥基或乙酸基，R11是羥基、乙酸基或烷氧基時(shí)，R10不能是羥基或乙酸基；R12是甲基；乙酸基甲基或羥基甲基；t可以是一個(gè)單鍵或雙鍵，或(ii)脫氧或氧被取代的單糖殘基， 其中的R11是芳基烷氧基或雜芳基烷氧基或1-6碳低級(jí)烷基取代的氧代硅烷，R12是甲基；d)R4是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中的R13是一個(gè)單糖殘基；乙酸基；苯甲酸基，芳基烷基或雜芳基烷基；e)Z是(i)-CH-，其中的a和b是單鍵，或(ii)＝C，其中的a或b是一個(gè)雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征還在于，其中的R1是COOR5而R5是一個(gè)1-6碳低級(jí)烷基；R2是-NH2；R3是一個(gè)脫氧和氧被取代的糖殘基， 其中可以相同或不同的R9a，R9，R10和R10a是1-6碳低級(jí)烷基；氫原子；羥基；氟；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級(jí)烷基；氫原子；羥基；氟；苯甲酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基；乙酸基；或烷氧基；而且其中當(dāng)R5是1-6碳低級(jí)烷基時(shí)，R9，R10或R11不能是羥基或乙酸基；而且如果R9a是氫原子，R10是氫原子，R9是氫原子、羥基或乙酸基；R11是羥基、乙酸基或烷氧基時(shí)，R10不能是羥基或乙酸基；R12是甲基；乙酸基甲基或羥基甲基；t是一個(gè)單鍵或雙鍵。
3.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征還在于，其中的R9a是氟、甲基或氫原子，以氫為佳；R9是乙酸基、氫原子、羥基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；R10是羥基或氫原子；R10a是氫原子；R11是乙酸基、芳基烷氧基、烷氧基、苯甲酸基、羥基或雜芳基烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征還在于，其中的R1是COOR5，而其中的R5是一個(gè)1-6碳低級(jí)烷基；R2是NH2；R3是一個(gè)脫氧和氧被取代的糖殘基， 其中R11是芳基烷氧基；雜芳基烷氧基或1-6碳低級(jí)烷基取代的氧代硅烷，R12是甲基。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征還在于，其中的R1是COR，其中的R是甲基氨基；R2是NH2；R3是一個(gè)脫氧和氧被取代的糖殘基， 其中的可以相同或不同的R9a，R9，R10和R10a是1-6碳低級(jí)烷基；氫原子；羥基；氟；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級(jí)烷基；氫原子；羥基；氟；苯甲酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基；乙酸基；或烷氧基；R12是甲基；乙酸基甲基或羥基甲基；t是一個(gè)單鍵或雙鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征還在于，它選自鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4，-二-O-乙?；?3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3，4，-三-O-乙?；?α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲酰胺；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，6’-雙脫氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脫氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脫氧-3’，3’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；馬來(lái)酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；
7.一種藥物組合物，其特征在于，它含有15至95％安全有效量的任一前述權(quán)利要求所述的化合物，或此類化合物的混合物，和5至85％的藥用賦形劑，其中的藥用賦形劑選自聚合物、樹(shù)脂、增塑劑、填料、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑、溶劑、助熔劑、緩沖系統(tǒng)、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香精、藥用級(jí)染料或顏料和增稠劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征還在于，它含有15-95％任一前述權(quán)利要求所述的化合物(或此類化合物的混合物)；0-2％香精；0-50％助溶劑；0-5％緩沖系統(tǒng)；0-2％表面活性劑；0-2％防腐劑；0-5％甜味劑；0-5％增稠劑；0-75％填料；0.5-2％潤(rùn)滑劑；1-5％助流劑；4-15％崩解劑；1-10％粘合劑。
9.一種治療人或其它哺乳動(dòng)物的充血性心力衰竭的方法，其特征在于，給所述人或其它哺乳動(dòng)物服用安全有效量的含有任一前述權(quán)利要求所述的化合物(或此類化合物的混合物)的藥物組合物。
10.一種具有以下結(jié)構(gòu)式 的化合物的用途，其特征在于，將其用作合成根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，最好是具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物 的起始物或中間體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物，其特征還在于，它是利用以下方法合成的 (a)在被加熱至50℃-150℃的某漿狀物中加入6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基溴，2，3，4-三-O-苯甲酸酯；DMSO；選自叔胺、脒、碳酸氫鹽、碳酸鹽、雜芳基胺的堿；和選自氯化溶劑、芳香烴、酯和醚的溶劑；(b)在50℃-150℃攪拌反應(yīng)混合物5-30分鐘；(c)將反應(yīng)混合物倒入冰水；(d)用選自氯化溶劑、芳香烴、酯、醚的溶劑萃取產(chǎn)物，將萃取層蒸干得到固體。
全文摘要
本發(fā)明揭示了結(jié)構(gòu)式(I)所示的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物和其藥用酸的鹽或酯，其中a)R
文檔編號(hào)C07D309/32GK1135757SQ94194214
公開(kāi)日1996年11月13日 申請(qǐng)日期1994年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月24日
發(fā)明者S·劉, D·E·波特洛克, G·Y·熱內(nèi), J·J·柯尼希, J·德羅斯托蘭, R·S·穆特 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司