l，接著繼續(xù)攪拌20分鐘，然后撤去冰浴，室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)12小時(shí) 后結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)液蒸餾，除去一半溶劑后，加入乙酸乙酯萃取(50ml X3)，合并有機(jī)層， 經(jīng)飽和食鹽水洗滌（l〇〇ml X 3)及無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，得無(wú)色油狀液體2.51g，產(chǎn)率 90%</Η NMR(300MHz，CDCl3)S7.33-7.21(m，3H)，7.12(d，J = 6.8Hz，2H)，4.99(d，J = 7.6Hz， lH)，4.59(d，J = 7.6Hz，lH)，3.71(s，3H)，3.08(dd，J = 9.7,6.1Hz，2H)，1.42(s，9H)。
[0025] 2. ((2S)-4_(二乙氧基磷?；?-3-氧代-1-苯基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4a)
[0026] 乙基膦酸二乙酯（11.531111，71.47臟〇1)溶于10〇11111'冊(cè)中，在-78°(：以及氮?dú)獗Ｗo(hù) 條件下加入BuLi (44.67ml，71.47mmol)，繼續(xù)在-78 °C下反應(yīng)，1小時(shí)后加入化合物3a (6.65g，23.82mmol)的THF溶液，-78 °C下反應(yīng)，直至TLC監(jiān)測(cè)原料消失后結(jié)束反應(yīng)。加入適量 的水，分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃?。?0ml X 3)，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌 (100ml X 3)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化后得無(wú)色油狀物8.68g，產(chǎn)率 88%。產(chǎn)物為一對(duì)不能分離的非對(duì)映異構(gòu)體，混合物的氫譜為1H NMR(300MHz，⑶α3)δ7.23 (ddd，J=14.6，10.9,6.1Hz，10H)，5.82(d，J = 8.8Hz，lH)，4.96(d，J = 7.4Hz，lH)，4.76(dd， J=15.2,7.3Hz，lH)，4.54(dd，J=13.0,8.6Hz，lH)，4.21-3.98(m，10H)，3.66(dq，J = 24.1， 7.0Hz，lH)，3.39(ddd，J = 26.9，14.3,7.4Hz，lH)，3.28(dd，J=14.3,4.8Hz，lH)，3.14(dd，J = 13.8,6.2Hz，lH)，2.99(dd，J=13.8,7.5Hz，lH)，2.84(dd，J=14.0,9.5Hz，lH)，2.05(s， lH)，1.93(s，lH)，1.74(ddd，J=18.0，15.3,7.6Hz，lH)，1.39(d，J = 6.6Hz，18H)，1.35-1.28 (m，18H).
[0027] 3、（S)-N_(4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯（la)
[0028] 叔丁醇鉀(0.53g，4.72mmo 1)加入到20ml無(wú)水乙醚中，冰浴冷卻下加入40m 1化合物 4a(l.5g，3.63mmol)的乙醚溶液，0.5小時(shí)后加入多聚甲醛(0.55g，18.15mmol)，繼續(xù)在冰浴 下攪拌，3小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水適量，分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯 萃取三次(50ml X3)，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化后 得到白色固體〇.78g，產(chǎn)率75% ,Η MMR(300MHz，CDC13)S7· 24-7 ·06(ι?，3H)，6.99(d，J = 6·8Ηζ，2Η)，5.94(s，lH)，5.77(d，J=l ·2Ηζ，1Η)，5·27-5· ll(m，2H)，3.03(dd，J=13.6， 5.4Hz，lH)，2.84(dd，J=13.6,5.4Hz，lH)，1.78(s，3H)，1.30(s，9H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種oprozomib關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：步驟（1):以L-苯丙氨基酸為起始原料，分別對(duì)羧基和氨基進(jìn)行保護(hù)，得到氨基保護(hù)的 苯丙氨酸甲酯3; 步驟（2):步驟（1)中的產(chǎn)物在有機(jī)溶液中，在堿存在下，和乙基膦酸二乙酯(DEEP)反 應(yīng)，生成磷酸酯類化合物4; 步驟(3):步驟(2)中的產(chǎn)物在堿的存在下，和多聚甲醛反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中氨基保護(hù)基可以是叔丁氧 羰基和芐氧羰基，優(yōu)先采用叔丁氧羰基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中L-苯丙氨酸和S0C12的摩 爾比為1:1.1-1.5，反應(yīng)溫度為0°(：-30°(：，反應(yīng)時(shí)間為1-241 1，反應(yīng)溶劑為甲醇。所得到的苯 丙氨酸甲酯不需進(jìn)一步純化，只需蒸除溶劑便可直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。L-苯丙氨酸甲酯鹽 酸鹽、氨基保護(hù)劑(B 〇C20 or CbzCl)和碳酸氫鈉的摩爾比為1:0.9-1.2: 2-3,反應(yīng)溶劑可選 用丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水或上述溶劑任選所組成的混合溶劑，優(yōu)先選用二氧六環(huán):水 =1:1，反應(yīng)溫度為0°C-30°C，反應(yīng)時(shí)間為10-14h。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中堿可選用正丁基鋰、叔丁 基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基胺基鋰等，優(yōu)先選用正丁基鋰。5. 根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中化合物4、乙基磷酸二 乙酯以及堿的摩爾比為1:1-4:1_4，反應(yīng)溫度為-80°〇25°(：，反應(yīng)時(shí)間為2-51 1，反應(yīng)溶劑可 以是甲苯、四氫呋喃、乙醚或上述溶劑任選所組成的混合溶劑，優(yōu)先采用四氫呋喃。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中堿可以是叔丁醇鉀、氨基 鈉、氫化納、甲醇鈉、乙醇鈉等，優(yōu)先采用叔丁醇鉀。7. 根據(jù)權(quán)利要求1和6所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中化合物4、多聚甲醛和 堿的摩爾比為1:1 -30:1 -2，反應(yīng)溫度為0°C-40°C，反應(yīng)時(shí)間為1 -4h，反應(yīng)溶劑可以為乙醚、 四氫呋喃、甲苯、環(huán)己烷、四氯化碳或上述溶劑任選所組成的混合溶劑。優(yōu)先采用乙醚。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物oprozomib的關(guān)鍵合成中間體(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-烯-3-酮的新的制備方法。起始原料L-苯丙氨酸首先進(jìn)行羧基和氨基的保護(hù)，接著在堿的存在下與乙基磷酸二乙酯縮合，所得到的β-酮基膦酸酯在堿的存在下和甲醛進(jìn)行HWE反應(yīng)，最終得到該關(guān)鍵中間體。此法簡(jiǎn)便易行、原料價(jià)廉易得、成本較低、收率較好，具有潛在的生產(chǎn)價(jià)值。
【IPC分類】C07C271/18, C07C269/06
【公開(kāi)號(hào)】CN105622458
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510967728
【發(fā)明人】薛曉文, 邢肖蘭, 賀宇辰, 班浩, 宋志強(qiáng), 李嘉賓
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年6月1日
【申請(qǐng)日】2015年12月22日