一種將枸櫞酸西地那非母液進(jìn)行清潔回收的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種將枸櫞酸西地那非母液進(jìn)行清潔回收的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]枸橡酸西地那非(SiIdenafiI citrate)，化學(xué)名為5_[2_乙氧基-5_(4_甲基呢嘆-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7酮枸櫞酸鹽，是人體海綿體中V型cGMP磷酸二酯酶的選擇性抑制劑。枸櫞酸西地那非作為口服藥，能有效治療勃起障礙，其用于臨床已取得良好的效果。
[0003]現(xiàn)有的枸櫞酸西地那非合成工藝，總的來說可以概述為以下兩種:
[0004]—是以2-乙氧基苯甲酰氯與化合物4-[2_乙氧基苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基-5-甲酰胺在經(jīng)過氧化環(huán)合、磺酰氯化、磺酰胺化和成鹽得到枸櫞酸西地那非。此合成工藝中縮合和磺酰胺化的收率分別只有40%和49%，且縮合和環(huán)合產(chǎn)物都需要層析分離，因此整條路線存在總收率低和物耗高的缺點；
[0005]二是將2-乙氧基苯甲酸經(jīng)磺酰氯化、磺酰胺化再與4-[2_乙氧基苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基-5-甲酰胺縮合、環(huán)合和成鹽得到枸櫞酸西地那非。為了提高按照此合成方法合成產(chǎn)物的收率和純度，申請?zhí)枮?01410620801.8、名稱為《枸櫞酸西地那非的制備方法》的專利申請中，通過在氯磺化反應(yīng)中二氯亞砜等，用化學(xué)方法提高了產(chǎn)物的收率和純度，但無法實現(xiàn)將母液中的有效成分進(jìn)行經(jīng)濟(jì)環(huán)保化回收，更無法實現(xiàn)母液中有機(jī)溶劑的高效節(jié)能化回收。
[0006]因此，上述兩種合成路線都在最后的成鹽步驟上存在處理缺陷，母液中西地那非與枸櫞酸部分解離，這會導(dǎo)致產(chǎn)品收率的降低，而且在生產(chǎn)制備過程中所產(chǎn)生的廢水中含有過多有機(jī)物質(zhì)從而造成環(huán)境的污染，如采用傳統(tǒng)的處理方法幾乎無法有效回收具有經(jīng)濟(jì)價值的西地那非，母液中的有機(jī)溶劑乙醇也無法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)有效的回收，同時也會增加企業(yè)環(huán)保負(fù)擔(dān)。
[0007]為了克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺陷，特提出此發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于針對枸櫞酸西地那非合成工藝的母液中的有效成分西地那非和有機(jī)溶劑乙醇進(jìn)行經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、有效回收套用的一種將枸櫞酸西地那非母液進(jìn)行清潔回收的方法。
[0009]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:
[0010]—種將枸櫞酸西地那非母液進(jìn)行清潔回收的方法，包括如下步驟:
[0011](A)將合成枸櫞酸西地那非所需的起始原料在反應(yīng)罐中合成枸櫞酸西地那非，待反應(yīng)完全后得到反應(yīng)后母液；
[0012](B)將步驟(A)所得的反應(yīng)后母液用板框壓濾機(jī)進(jìn)行過濾，得到澄清透明母液；
[0013](C)將步驟(B)所得的澄清透明母液調(diào)節(jié)pH值后，進(jìn)入納濾膜組件6進(jìn)行處理，再經(jīng)過分離得到濃縮母液和母液透析液；
[0014](D)當(dāng)步驟(C)所得到的濃縮母液濃度達(dá)到1mg?25mg/mL時，將其移入儲液罐，并將儲液觸放置冷減室保存；
[0015](E)將儲液罐中的濃縮母液調(diào)節(jié)pH值至3.5?6.5，并控制溫度在5_15°C，得到反應(yīng)原料西地那非固體；
[0016](F)將步驟(C)所得到的母液透析液進(jìn)行滲透汽化回收其中的乙醇。
[0017]本發(fā)明中步驟(F)中所述的滲透汽化回收其中的乙醇包括:
[0018](a)先將所述母液透析液從精餾塔I中部送入，從精餾塔I的出料口獲得質(zhì)量百分比濃度為70?90 %有機(jī)溶液；
[0019](b)將步驟(a)所得到的質(zhì)量百分比濃度為70?90%有機(jī)溶液先經(jīng)過過熱器2，再通過脫水系統(tǒng)的滲透蒸汽膜組件3進(jìn)行蒸汽滲透，截留側(cè)物料經(jīng)冷凝器4，最終獲得質(zhì)量百分比濃度大于99.0%的乙醇。
[0020]本發(fā)明中，步驟(C)中，所述的澄清透明母液的濃度為0.3?0.8mg/mL。
[0021]本發(fā)明中，步驟(C)中進(jìn)入納濾膜組件6進(jìn)行處理時，所述的納濾膜過濾的溫度15?35 cC ο
[0022]本發(fā)明中，納濾膜的截留分子量為400?600Da，納濾膜表面荷為正電、荷負(fù)電或電中性。
[0023]本發(fā)明中，納濾膜的截留側(cè)添加滲濾水，使得滲濾倍數(shù)為所述澄清透明母液的O?20倍。
[0024]本發(fā)明中，納濾膜組件6為卷式膜組件或管式膜組件，選自交聯(lián)全芳香族聚酰胺膜(APA) ο
[0025]本發(fā)明中，納濾膜組件6進(jìn)行納濾提純時操作壓力為進(jìn)壓6?35bar，出壓3?32bar0
[0026]本發(fā)明中，精餾塔I側(cè)線出料口的位置在精餾塔I的提留段高度內(nèi)。
[0027]本發(fā)明中，步驟(b)中將所述質(zhì)量百分比濃度為70?90%有機(jī)溶液升溫至40?100°(:后，再加熱至80?150°C，再通過脫水系統(tǒng)的滲透蒸汽膜組件(3)進(jìn)行蒸汽滲透。
[0028]本發(fā)明中，滲透蒸汽膜組件4原料側(cè)的表壓為O?0.8MPa，滲透側(cè)的表壓為50?1000Pa;滲透蒸汽膜組件4為卷式膜組件或管式膜組件，選自透水型分子篩膜(NaA)。
[0029]本發(fā)明所提供的一種將枸櫞酸西地那非母液進(jìn)行清潔回收的方法，在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，增加了母液納濾除雜工序和透析液有機(jī)溶劑滲透蒸汽回收工序。這兩項技術(shù)的引入，解決了合成的枸櫞酸西地那非母液中有效成分西地那非的經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、高效回收套用的問題；同時也解決了透析液中有機(jī)溶劑乙醇的經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、高效回收套用的問題。與現(xiàn)有技術(shù)相比，由于納濾膜處理過程保持在低溫下進(jìn)行，因而盡可能避免了化學(xué)物質(zhì)因高溫而發(fā)生分解，而且保證了在濃縮過程不發(fā)生相變，且在濃縮的同時，小分子量的有機(jī)物和氯化鈉等無機(jī)鹽可以透過膜，從而減少了雜質(zhì)在濃縮液中的積累，提高了反應(yīng)物西地那非的純度和濃度為下一步的回收套用帶來便利。透析液的處理與傳統(tǒng)工藝相比，傳統(tǒng)工藝?yán)靡掖糭水在精餾塔內(nèi)形成的共沸物進(jìn)行脫水，存在回收率低、純度低和能耗高的問題，而滲透汽化膜裝置能一步脫水至化學(xué)純級別，且具有操作簡單、回收率高和能耗低的優(yōu)點。本發(fā)明提供的一種將枸櫞酸西地那非母液進(jìn)行清潔回收的方法，枸櫞酸西地那非經(jīng)純度HPLC檢測可達(dá)到99.5%以上，乙醇的純度經(jīng)GC檢測可達(dá)到99.5%以上，均符合國家制藥企業(yè)要求。
【附圖說明】
[0030]圖1為本發(fā)明中利用納濾膜系統(tǒng)進(jìn)行除雜的工藝流程圖
[0031]圖2為本發(fā)明中利用滲透汽化系統(tǒng)進(jìn)行脫水的工藝流程圖
【具體實施方式】
[0032]實施例1
[0033]—種將枸櫞酸西地那非母液進(jìn)行清潔回收的方法，具體包括如下步驟
[0034](A)將合成枸櫞酸西地那非所需的起始原料在反應(yīng)罐中合成枸櫞酸西地那非，待反應(yīng)完全后得到反應(yīng)后母液500L;
[0035](B)將步驟(A)所得的反應(yīng)后母液用板框壓濾機(jī)進(jìn)行過濾，得到澄清透明母液，且無機(jī)械雜質(zhì)；
[0036](C)當(dāng)步驟(B)所述的澄清透明母液濃度0.3?0.8mg/mL，溫度在1?15 °C范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)其PH值至4?5，然后進(jìn)入納濾膜組件6除去大量的雜質(zhì)及鈣鎂離子，分離得到濃縮母液和母液透析液；
[0037](D)當(dāng)步驟(C)所得到的濃縮母液濃度達(dá)到1mg?25mg/mL時，將其移入儲液罐，并將儲液觸放置冷減室保存；
[0038](E)將儲液罐中的濃縮母液調(diào)節(jié)pH值至3.5?6.5，并控制溫度在5_15°C，得到反應(yīng)原料西地那非固體;經(jīng)檢測西地那非固體中西地那非含量達(dá)到99.80%，純度為99.97% ;
[0039](F)將步驟(C)所得到的母液透析液排入精餾塔對母液中有機(jī)溶劑乙醇進(jìn)行滲透汽化回收;具體包括:(a)先將母液透析液通過原料栗從精餾塔I中部送入，從精餾塔I的出料口獲得質(zhì)量百分比濃度為70?75%有機(jī)溶液；(b)將步驟(a