一種六甲蜜胺的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及胰腺癌的治療，具體涉及一種六甲蜜胺的藥物組 合物及其治療胰腺癌的醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 六甲蜜胺為嘧啶類抗代謝藥物，主要抑制二氫葉酸還原酶，干擾葉酸代謝，選擇性 抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。為周期特異性藥，與烷化劑無(wú)交叉耐藥。體內(nèi)需經(jīng)肝臟微粒 體P-450單氧化酶活化后，發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)，口服血漿T max約2~3小時(shí)，血漿TV2為13小時(shí)，主 要代謝物經(jīng)尿排出。
[0003] 本品抗腫瘤作用機(jī)制仍不清楚，化學(xué)結(jié)構(gòu)與烷化劑三乙烯三聚氰胺(癌寧，TEM)相 似，但作用方式不同，與烷化劑無(wú)交叉抗藥性，類似抗代謝類藥物作用，抑制DNA、RNA和蛋白 質(zhì)合成。
[0004] 胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90 %為 起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。其發(fā)病率和死亡率近年來(lái)明顯上升。5年生存率〈1%，是預(yù)后 最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高，手術(shù)死亡率較高，而治愈率很低。本病發(fā) 病率男性高于女性，男女之比為1.5~2:1，男性患者遠(yuǎn)較絕經(jīng)前的婦女多見(jiàn)，絕經(jīng)后婦女的 發(fā)病率與男性相仿。目前尚未有療效非常顯著的治療胰腺癌的藥物問(wèn)世。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種六甲蜜胺的藥物組合物，該藥物組合物中含有六甲蜜 胺和一種從芭蕉中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，六甲蜜胺和該天然產(chǎn)物可以協(xié)同治療 胰腺癌。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過(guò)下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0008]
[0009] -種六甲蜜胺的藥物組合物，包括六甲蜜胺、如上所述的化合物（I)和藥學(xué)上可以 接受的載體。
[0010] 如上所述的化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將芭蕉的干燥根莖粉 碎，用70~80%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無(wú)醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水 飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a) 中正丁醇取物用大孔樹脂除雜，先用8 %乙醇洗脫10個(gè)柱體積，再用70 %乙醇洗脫12個(gè)柱體 積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物 用正相硅膠分離，依次用體積比為40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4 個(gè)組分；（d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為8:1、5:1和2:1的二氯 甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分 離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~14個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減 壓濃縮得到化合物(I)。
[0011] 進(jìn)一步地，步驟(a)中，用75%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0012]進(jìn)一步地，所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。
[0013] 如上所述的化合物(I)在制備治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 如上所述的六甲蜜胺的藥物組合物在制備治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0016] 本發(fā)明提供的六甲蜜胺的藥物組合物中含有六甲蜜胺和一種從芭蕉中分離得到 的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，六甲蜜胺和該天然產(chǎn)物單獨(dú)作用時(shí)，對(duì)胰腺癌的治療效果較弱;二 者聯(lián)合作用時(shí)，對(duì)胰腺癌的治療效果顯著提高，可以開發(fā)成治療胰腺癌的藥物。本發(fā)明與現(xiàn) 有技術(shù)相比具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0018] 實(shí)施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0019] 試劑來(lái)源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購(gòu)自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購(gòu)自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0020] 分離方法：（a)將芭蕉的干燥根莖(5kg)粉碎，用75 %乙醇熱回流提取(20L X 3次）， 合并提取液，濃縮至無(wú)醇味(4L)，依次用石油醚(4LX3次）、乙酸乙酯(4LX3次)和水飽和的 正丁醇(4LX3次)萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟 (a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔樹脂除雜，先用8%乙醇洗脫10個(gè)柱體積，再用70%乙 醇洗脫12個(gè)柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70% 乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為40 :1 (8個(gè)柱體積）、20 :1 (8個(gè)柱體積）、 10:1(8個(gè)柱體積)和5:1(10個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(c) 中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為8:1 (8個(gè)柱體積）、5:1 (10個(gè)柱體積)和2:1 (5個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷 鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~14個(gè)柱體積 洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (374mg，HPLC歸一化純度大于98% )。
[0021] 結(jié)構(gòu)確證：冊(cè)131]\^顯示[]\1+!1]+為111/2 469.2554，結(jié)合核磁特征可得分子式為 C28H36〇6，不飽和度為 11。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ρρπι，CDC13，500MHz): Η-2α (2 · 22，ddd，J = 14.5,8.7,5.3Hz)，H-20(2.64，ddd，J=14.5,9.7,6.3Hz)，H-3(1.88，m)，H-3(1.91，m)，H-4a (1.23，m)，H-40(1.94，m)，H-6(3.12，br，s)，H-7a(1.38，ddd，J=14.5，ll.l，1.3Hz)，H-70 (2.16，ddd，J=14.5,3.6,2.7Hz)，H-8(1.43，qd，J=ll.l，3.6Hz)，H-9(1.18，td，J=11.0， 4.5Hz)，H-ll(1.18，m)，H-ll(1.55，m)，H-14(2.03，m)，H-15(1.44，m)，H-15(1.95，m)，H-16 (1.91，m)，H-16(2.06，m)，H-18(1.12，s)，H-19(1.05，s)，H-21(1.79，s)，H-22(3.88，d，J= 1.9?。?，!1-23(4.83,8)，!1-27(1.77,8)，!1-28(1.88,8) ;核磁共振碳譜數(shù)據(jù)6。(卯111，〇0(：13， 125MHz)213.2(C，1-C)，34.3(CH2,2-C)，17.4(CH2,3-C)，29.6(CH2,4-C)，64.0(C，5-C)，60.2 (CH，6-C)，30.8(CH2,7-C)，29.1(CH，8-C)，40.7(CH，9-C)，52.7(C，10-C)，35.2(CH2，n-C)， 98.5(C，12-C)，59.2(C，13-C)，52.5(CH，14-C)，25.2(CH2，15-C)，26.8(CH2，16-C)，143.2(C， 17-C)，10.9(CH 3，18-C)，12.5(CH3，19-C)，131.4(C，20-C)，14.6(CH3,21-C)，61.4(CH，22-C)，99.9(CH，23-C)，166.7(C，24-C)，125.2(C，25-C)，176.3(C，26-C)，8.3(CH 3,27-C)，21.3 (CH3,28-C)。紅外波譜表明該化合物含有羥基(3326cm-酯（1749cm-4和酮（1713cm-3等 基團(tuán)。 13C-NMR、DEPT和HSQC譜中顯示有28個(gè)碳信號(hào)，包括五個(gè)甲基，七個(gè)亞甲基，六個(gè)次甲基 (三個(gè)含氧碳δ〔60.2、61.4、99.9)，以及十個(gè)季碳(一個(gè)酯基碳δ[176.3，一個(gè)酮基δ[213.2，四 個(gè)烯碳δ〔143.2、131.4、166.7、125.2，一個(gè)半縮酮碳δ[98.5和一個(gè)連氧碳δ[64.0)，碳?xì)鋽?shù)量 為C 28H35，剩余一個(gè)Η歸屬于-ΟΗ;以上功能結(jié)構(gòu)再結(jié)合不飽和數(shù)表明該化合物為7環(huán)結(jié)構(gòu)。1Η-匪 R 譜顯示存在五個(gè)甲基質(zhì)子信號(hào) Sh1.12(3H，s)、1.05(3H，s)、1.79(3H，s)、1.77(3H，s)、 1.88(3H，s);三個(gè)連氧質(zhì)子信號(hào)S H3.12(lH，br，s，H-6)、3.88(lH，d，J=1.9Hz，H-22)、4.83 (1!1， 8，!1-23)。碳?xì)浜舜抛V圖還表明存在一個(gè)0，0-不飽和內(nèi)酯邊鏈結(jié)構(gòu)[包含兩個(gè)烯甲基 3h-271 · 77 與 3h-281 · 88，一個(gè)連氧次甲基3[1-234.83(1!1，8);3。-26176.3(0)，3。-24 1 66.7(0)，3。- 25125.2(C)，Sc-239 9.9(CH)，Sc-2821.3(CH3)，Sc- 278.3(CH3)];通過(guò)C-12的酮與22-ΟΗ連接為半 縮醛橋形成一個(gè)C-12羥基處在β位構(gòu)型的六元環(huán)[δ Η-223.88 (1H，d，J = 1.9Ηζ)，δΗ-211.79 (3H， s); δ。-2261 ·4(CH)，δ。-1298 · 5(C)，δ。-17143 · 2(C)，δ