加雷沙星及其中間體制備方法
【專利摘要】本發(fā)明以化合物5為原料，與聯(lián)硼酸頻那醇酯或者硼酸三異丙酯反應(yīng)，得化合物4，分別加入7?溴?1?環(huán)丙基?8?二氟甲氧基?1,4?二氫?4?氧代喹啉?3?羧酸乙酯、鈀催化劑和無(wú)機(jī)堿溶液反應(yīng)生成化合物3；并通過(guò)水解、還原反應(yīng)得到化合物2和加雷沙星(化合物1)。所得化合物3具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，制備加雷沙星所用的原材料廉價(jià)易得、反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、收率高、三廢少，因此具有非常好的工業(yè)前景。
【專利說(shuō)明】
加雷沙星及其中間體制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種加雷沙星及其中間體制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 加雷沙星化學(xué)名為 l-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-7-[(lR)-2,3- dihydro-1-methyl-lH-isoindol-5-yl]-1,4-dihydr〇-4-〇x〇-3- quinolinecarboxylicacid monomethane sulfonate。加雷沙星對(duì)多種格蘭氏陽(yáng)性菌都有 活性，MIC50s的范圍為0.025-1.56mcg/mL，比環(huán)丙沙星和左氧氟沙星活性更強(qiáng)。對(duì)于甲氧西 林和喹諾酮耐藥性金黃色葡萄球菌、萬(wàn)古霉素耐藥性腸球菌和青霉素耐藥性肺炎鏈球菌， 其活性和曲伐沙星相當(dāng)或更強(qiáng)。對(duì)所檢測(cè)的大多數(shù)菌株，garenoxacin的活性都比左氧氟沙 星強(qiáng)，和曲伐沙星相當(dāng)或更強(qiáng)（ICAAC，Abs F158，F(xiàn)159;1997年9月hGarenoxacin對(duì)多種格 蘭氏陰性菌也有效，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示口服garenoxacin對(duì)小鼠 PRSP感染或喹諾酮耐藥性金黃 色葡萄球菌全身感染的效果要強(qiáng)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星，皮下注射的效果要 好于環(huán)丙沙星（ICAAC，Abs F lS^Aarenoxacin在小鼠、大鼠和狗身上的藥代動(dòng)力學(xué)特性 和環(huán)丙沙星相當(dāng)，口服生物利用度在43-96%的范圍內(nèi)。
[0005] 開(kāi)發(fā)高收率、高純度、穩(wěn)定性優(yōu)異的適合于工業(yè)化生產(chǎn)的加雷沙星中間體及其的 合成路線具有重要意義。
[0003] 發(fā)明專利CN1195752公開(kāi)了可用作抗菌劑且由通式（1)所示的7-二氫異吲哚喹諾 酮羧酸衍生物及其中間體的方法;式（1)所示7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物的鹽及其水 合物。
[0004]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種原材料廉價(jià)易得、反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、收率高、三廢少，適合于工業(yè) 化生產(chǎn)的加雷沙星及其中間體制備方法，技術(shù)方案如下：
[0007] -種加雷沙星中間體化合物3的制備方法，反應(yīng)方程式如下：
[0008]
[0009] 包括如下反應(yīng)步驟：
[0010] (1)將化合物5加至有機(jī)溶劑中，分別加入聯(lián)硼酸頻那醇酯或者硼酸三異丙酯中的 任意一種，二乙醇胺及無(wú)水乙酸鈉中的任意一種，并在鈀催化劑的存在下，反應(yīng)生成化合物 4；
[0011] (2)將上步所制化合物4加入有機(jī)溶劑中，分別加入7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧 基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、鈀催化劑和無(wú)機(jī)堿溶液反應(yīng)生成化合物3。
[0012] 進(jìn)一步地，所述的有機(jī)溶劑為乙醇、二氧六環(huán)或DMS0中的任意一種，所述的鈀催化 劑選自1，Γ-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀、醋酸鈀、二氯化鈀或者鈀碳中的任意一種或幾種 組合，所述的無(wú)機(jī)堿溶液選自碳酸鈉或者碳酸鉀溶液。
[0013] 在一種方案中，步驟(1)將化合物5加至二甲基亞砜中，攪拌均勻，分別加入聯(lián)硼酸 頻那醇酯，無(wú)水乙酸鈉，l，r-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70~95°C下攪拌 反應(yīng)得到化合物4。
[0014] 在一種方案中，步驟（2)將化合物4加入1，4-二氧六環(huán)中，攪拌均勻，分別加入7- 溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，1，Γ -雙二苯基膦二茂鐵 二氯化鈀，2N碳酸鈉溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至80~90°C反應(yīng)得到化合物3。
[0015] 本發(fā)明的目的還在于提供一種加雷沙星(化合物1)的制備方法，反應(yīng)方程式如下：
[0016]
[0017]包括如下反應(yīng)步驟：
[0018] (a)將化合物3在氫氧化鋰或者氫氧化鈉的作用下水解反應(yīng)得到化合物2;
[0019] (b)將化合物2溶解于四氫呋喃中冷卻至10~15°C，加入硼氫化鈉、三氟化硼乙醚 溶液升溫至50~75°C反應(yīng)，或者在四氫呋喃中0~10°C通過(guò)四氫鋁鋰還原得到化合物1。
[0020] 進(jìn)一步地，步驟(a)中，反應(yīng)的溫度為室溫。
[0021] 本發(fā)明的目的還在于提供了一種加雷沙星中間體化合物3,其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0022]
[0023] 對(duì)化合物3為白色或者灰白色固體粉末，對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有優(yōu) 異的穩(wěn)定性，同時(shí)純度較好，產(chǎn)品質(zhì)量較高。
[0024] 本發(fā)明以化合物5為原料，與聯(lián)硼酸頻那醇酯或者硼酸三異丙酯反應(yīng)，得化合物4， 分別加入7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、鈀催化劑和 無(wú)機(jī)堿溶液反應(yīng)生成化合物3;并通過(guò)水解、還原反應(yīng)得到化合物2和加雷沙星(化合物1)。 所得化合物3具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，制備加雷沙星所用的原材料廉價(jià)易得、反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、收 率高、三廢少，因此具有非常好的工業(yè)前景。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 為便于理解，以下將通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出 的是，具體實(shí)例僅是為了說(shuō)明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說(shuō)明，在本發(fā)明的 范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出修正。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] (R)-2，3-二氫-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1Η-異吲 哚-1-酮化合物4的合成
[0028]
[0029] 將化合物式5(10.(^，0.044111〇1)加至二甲基亞砜中（1001^)，攪拌均勻。分別加入 聯(lián)硼酸頻那醇酯（13.26g，0.053mol)，無(wú)水乙酸鈉(8.66g，0.105mol)，1，1 雙二苯基膦二 茂鐵二氯化鈀（1.93g，0.002mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下80~90°C下攪拌12h，反應(yīng)液濃縮至干，得油 狀物化合物式4。
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 卜環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)- 2,3-二氫-3-甲基-1H-異吲哚4-酮-6-基]_ 4_氧代喹啉-3-羧酸乙酯化合物3的合成
[0032]
5
[0033] 將上步所制化合物4(7.98g，0.029mol)加入1，4_二氧六環(huán)(80mL)中，攪拌均勻，分 別加入7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（11.67g， 0 · 029mol)，1，Γ -雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（1 · 05g，0 · 00lmol)，2N碳酸鈉溶液(30ml)，氮 氣保護(hù)下升溫至85°C攪拌2~3h，冷卻至室溫，抽濾，濾液加至水(400ml)中，有固體析出，抽 濾得到13g灰白色固體化合物式3。
[0034] iH-NMRGOOMHz.DMSO-dsJ) :l.〇8(2H，d)，1.18(2H，d)，1.27(3H，t)，1.42(3H，d)， 3.96(lH，m)，4.22(2H，q)，4.70(lH，m)，6.51-6.87(lH，t)，7.60(lH，d)，7.74(lH，d),7.80 (2H，q)，8.20(lH，d)，8.62(lH，s)，8.81(lH，s);
[0035] 13C-NMR(400MHz,DMSO-de ,5):9.9,14.7,20.6,52.1,60.4,111.1,117.7,120.3, 123.5.124.3.125.1.127.7.130.3.132.8.133.5.136.5.136.6.137.2.141.0. 149.6， 152.4,164.4,168.9,172.4〇
[0036] MS(+):469.4(Mff:468.4)〇
[0037] 實(shí)施例3
[0038] 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)-2,3-二氫-3-甲基-1H-異吲哚-1-酮-6-基]_ 4_氧代喹啉-3-羧酸化合物2的合成
[0039]
[0040] 將化合物3(12.338,0.026111〇1)加至6~氫氧化鋰溶液中（12011^)，室溫?cái)嚢?0~ 12h，加入2N鹽酸至pH=6~7，有固體析出，抽濾得到10.8g灰色固體化合物2。
[0041] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6,5)：1.18(4H,dd),1.43(3H,d),4.14(lH,m),4.73(lH,m), 6.54-6.91(lH,t),7.77-7.85(4H,m),8.36(1H,d),8.82(1H,s),8.91(1H,s),14.64(1H,s) ；13C-NMR(400MHz,DMSO-de ,5):10.0,20.5,41.5,52.2,55.3,108.7,115.0,117.7,120.3, 123.7,124.4,124.8,127.6,129.2,132.9,133.6,136.2,137.1,137.5,142.5,149.9， 153.0. 165.7.168.9.177.6ο
[0042] MS(+):441.2(MW:440.4)。
[0043] 實(shí)施例4
[0044] 卜環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-4-氧 代喹啉-3-羧酸化合物1的合成
[0045]
[0046] 將上步所制化合物2(8.438,0.019111〇1)加入四氫呋喃（2701^)中，攪拌均勻。冷卻 至10~15 °C，加入硼氫化鈉(7.98g，0.216mo 1)，緩慢加入三氟化硼乙醚溶液(6.33g)，升溫 至60~65°C攪拌3~5h，冷卻至室溫，將反應(yīng)液加入冰水中，分液，取有機(jī)層，然后濃縮至干， 于四氫呋喃、丙酮中回流攪洗提純，過(guò)濾干燥得到6.7g灰白色固體化合物1，HPLC純度 99.8%〇
[0047] ^-NMR(400MHz,DMS〇-de,δ) ： 1.19(4H,dd),1.49(3H,d),1.76(1H,s),4.15(lH,m), 4.29(2H,m),4.67(lH,m),6.52-6.89(1H,t),7·46-7.74(4H,m),8.35(1H,d),8.90(lH,s)；13C-匪R(400MHz，DMS〇-d6，δ): 9·48，20·1，40·9，50·0，58·4，108·2，113·6，117·0，120·5， 122.1,123.6,124.1,126.9,128.5,128.9,135.0,136.6,136.9,140.0,142.4,144.8， 152.3,165.1,177.0〇
[0048] MS(+):427.3(Mff:426.4)〇
[0049] 實(shí)施例5
[0050] 環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)-2,3-二氫-3-甲基-1H-異吲哚-1-酮-6-基]-4- 氧代喹啉-3-羧酸乙酯化合物3穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0051 ] 5.1參照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIXC，對(duì)本申請(qǐng)制備得到的化合物3進(jìn)行進(jìn)行 了穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，結(jié)果如下表所示。
[0052] 表 1
[0053]
[0054] 5.2加速試驗(yàn)
[0055]將化合物3用聚乙烯薄膜塑料袋密封包裝，置于40°C ± 2°C、相對(duì)濕度為75 % ± 5 % 的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，放置6個(gè)月，分別于第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣檢測(cè)，并與0 天的結(jié)果進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果見(jiàn)表2。
[0056] 表2加速試驗(yàn)(40°C，相對(duì)濕度75% ±5%)
[0057]
[0058]由試驗(yàn)結(jié)果可以看出環(huán)丙基-8_(二氣甲氧基)_7_[ (3R)_2，3_二氛_3_甲基-1H-異 吲哚-1-酮-6-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯化合物3具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。雜質(zhì)總含量及水分 在光照和高濕條件下無(wú)明顯增長(zhǎng)，在高溫條件下沒(méi)有增長(zhǎng)，在高濕條件下30天雜質(zhì)總含量 與0天比均沒(méi)有顯著變化。加速試驗(yàn)6個(gè)月各檢查項(xiàng)與0天比均沒(méi)有顯著變化。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種加雷沙星中間體化合物3的制備方法，其特征在于反應(yīng)方程式如下所示：包括如下反應(yīng)步驟： (1) 將化合物式5加至有機(jī)溶劑中，分別加入聯(lián)棚酸頻那醇醋或者棚酸Ξ異丙醋中的任 意一種，二乙醇胺及無(wú)水乙酸鋼中的任意一種，并在鈕催化劑的存在下，反應(yīng)生成化合物4; (2) 將化合物4加入有機(jī)溶劑中，分別加入7-漠-1-環(huán)丙基-8-二氣甲氧基-1,4-二氨-4- 氧代哇嘟-3-簇酸乙醋、鈕催化劑和無(wú)機(jī)堿溶液反應(yīng)生成化合物3。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙醇、二氧六環(huán)或DMSO 中的任意一種，所述的鈕催化劑選自1，Γ-雙二苯基麟二茂鐵二氯化鈕、醋酸鈕、二氯化鈕 或者鈕碳中的任意一種或幾種組合，所述的無(wú)機(jī)堿溶液選自碳酸鋼或者碳酸鐘溶液。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1)將化合物式5加至二甲基亞諷中， 攬拌均勻，分別加入聯(lián)棚酸頻那醇醋，無(wú)水乙酸鋼，1，Γ-雙二苯基麟二茂鐵二氯化鈕，氮?dú)?保護(hù)下于70~95°C下攬拌反應(yīng)得到化合物4。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)將化合物4加入1,4-二氧六環(huán)中， 攬拌均勻，分別加入7-漠-1-環(huán)丙基-8-二氣甲氧基-1,4-二氨-4-氧代哇嘟-3-簇酸乙醋，1， Γ -雙二苯基麟二茂鐵二氯化鈕，2N碳酸鋼溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至80~90°C反應(yīng)得到化合 物3。5. -種加雷沙星中間體化合物3，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下所示：~ 〇6. -種加雷沙星的制備方法，其特征在于反應(yīng)方程式如下所示：包括如下反應(yīng)步驟： (a) 將化合物3在氨氧化裡或者氨氧化鋼的作用下水解反應(yīng)得到化合物2; (b) 將化合物2溶解于四氨巧喃中冷卻至10~15°C，加入棚氨化鋼、Ξ氣化棚乙酸溶液 升溫至50~75°C反應(yīng)，或者在四氨巧喃中ο~10°C通過(guò)四氨侶裡還原得到化合物1。7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(a)中，反應(yīng)的溫度為室溫。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK105837555SQ201610195564
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年3月31日
【發(fā)明人】張孝清, 劉寶, 包金遠(yuǎn), 唐魯
【申請(qǐng)人】南京華威醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司