一種來那度胺與煙酰胺共晶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種來那度胺與煙酰胺共晶的制備方法，所述來那度胺與煙酰胺共晶是以來那度胺作為藥物活性成分，以煙酰胺為共晶形成物，采用漿式結(jié)晶法，將來那度胺和煙酰胺按照一定的比例混合于有機溶劑中攪拌反應(yīng)而得。本發(fā)明采用漿式結(jié)晶法制備出來那度胺與煙酰胺共晶，相較于以往的研磨法而言，制備出的來那度胺與煙酰胺共晶具有更好的穩(wěn)定性、更大的溶解度及溶出速率，更有望提高來那度胺藥物的生物利用度和藥效，滿足其藥用要求。
【專利說明】
_種來那度胺與煙酰胺共晶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種來那度胺與煙酰胺共晶的制備方法，屬于有機藥物共晶技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 醫(yī)藥行業(yè)在國民經(jīng)濟中占據(jù)重要地位，據(jù)報道，每年都有很多藥物通過臨床試驗 并且上市。來那度胺（lenalidomide)是用于治療致死性血液疾病以及癌癥的第二代新型免 疫調(diào)節(jié)劑，商品名Revlimid，化學(xué)名為3(_4_氛基_1，3_二氛-1-氧代-2H-異Π 引噪-2-基）哌 啶-2，6-二酮，其pKa為2.77，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004]但是，來那度胺的藥用晶型在水中溶解度僅為0.23mg/mL(25 ±0.5°C)，溶解性差， 生物利用度較低，影響其藥效的發(fā)揮，大大限制了其臨床應(yīng)用，因此，需要采取一定的措施 來提高來那度胺的溶解性和生物利用度。
[0005] 研究表明，藥物共晶能夠利用氫鍵或者其他非共價鍵作用通過分子間的識別作用 生成超分子化合物，從而有效改善藥物本身的結(jié)晶性能、理化性質(zhì)及藥效，是一種在應(yīng)用價 值方面非常有潛力的固體形態(tài)，常被用于活性藥物分子理化性質(zhì)的修飾，可作為活性藥物 分子的新品種和新劑型。目前，藥物共晶已成為改善藥物溶解性、生物利用度等性質(zhì)的有效 手段。對于特定的藥物，可能生成數(shù)以百計的藥物共晶，因此，尋找合適的藥物共晶及其制 備方法就顯得尤為關(guān)鍵。
[0006] 煙酰胺（即維生素 B3，NCT，其pKa為4.24)是許多脫氫酶的輔酶，溶解性較好，易被 胃腸道吸收，吸收后可分布至全身組織，用于補充營養(yǎng)、治療冠心病、病毒性心肌炎、舌炎、 皮炎等，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0007] ;因此有學(xué)者以來那度胺為藥物活性成分，以煙酰胺為共晶 b 形成物制備來那度胺與煙酰胺共晶，以提高來那度胺的溶解性、生物利用度(來那度胺-煙 酰胺共晶的制備與表征，龐麗麗、陳美玲、陸杰，應(yīng)用化工，第44卷第2期）。
[0008] 但是目前都是采用研磨法制備來那度胺-煙酰胺共晶，制備出的來那度胺-煙酰胺 共晶雖然可以在一定程度上提高來那度胺的溶解性、生物利用度，但是提升效果不夠高，無 法很好的滿足來那度胺的藥用要求。
[0009] 因此，需要開發(fā)出一種新的來那度胺與煙酰胺共晶的制備方法，制備出高溶解性、 生物利用度的來那度胺與煙酰胺共晶，以進一步提高來那度胺的溶解性、生物利用度，滿足 其藥用要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種來那度胺與煙酰胺共晶 的制備方法，以進一步提高來那度胺的溶解性、生物利用度，滿足其藥用要求。
[0011] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0012] -種來那度胺與煙酰胺共晶的制備方法，是以來那度胺作為藥物活性成分，以煙 酰胺為共晶形成物，采用漿式結(jié)晶法，將來那度胺和煙酰胺按照一定的比例混合于有機溶 劑中攪拌反應(yīng)而得。
[0013] 作為優(yōu)選方案，所述來那度胺與煙酰胺共晶的制備方法，包括如下步驟：
[0014] a)按照一定的比例分別稱取來那度胺和煙酰胺，加入適量有機溶劑，攪拌使形成 懸浮液；
[0015] b)在15~35°C下保溫攪拌反應(yīng)；
[0016] c)過濾，將所得固體干燥(20~30°C干燥)即得所述來那度胺與煙酰胺共晶。
[0017] 作為進一步優(yōu)選方案，來那度胺和煙酰胺的摩爾比為1:1。
[0018] 作為進一步優(yōu)選方案，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃中的任意一 種，更進一步優(yōu)選甲醇。
[0019] 作為進一步優(yōu)選方案，懸浮液中，來那度胺的濃度為〇. 〇〇5~1. Og/mL，更進一步優(yōu) 選為 0.01 ~0.05g/mL。
[0020] 作為進一步優(yōu)選方案，在15~35°C下混合攪拌反應(yīng)2~3h。
[0021] 采用上述技術(shù)方案，制得的來那度胺與煙酰胺共晶，由一個來那度胺分子與一個 煙酰胺分子組成共晶基本結(jié)構(gòu)單元，來那度胺上的C = 0、N-H和煙酰胺中的0-H、C = 0形成分 子間氫鍵，即C = 0· · ·Η-0和N-H· · ·0 = (：;其晶體學(xué)參數(shù)為:三斜晶系，P-1空間群，晶 胞參數(shù)為：a=8::.6012(7)A，b=8.9163(7)A，c=13:.3987(8)A, α=86,329(6)Α，β=79,'763(6)Α， γ=66,109(7)Α，晶胞體積 V=()2 5 ·34( Π )Α3, Ζ = 2，分子式:Cl 9Η19Ν504。
[0022] 進一步說，所述來那度胺與煙酰胺共晶，在X-射線粉末衍射下，在衍射角度2Θ為 12.2° ±0.1°，22.1° ±0.1°處有特征峰。
[0023]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著性有益效果：
[0024] 本發(fā)明采用漿式結(jié)晶法制備出來那度胺與煙酰胺共晶，相較于以往的研磨法而 言，制備出的來那度胺與煙酰胺共晶具有更好的穩(wěn)定性、更大的溶解度及溶出速率，更有望 提高來那度胺藥物的生物利用度和藥效，滿足其藥用要求。
【附圖說明】
[0025] 圖1是本發(fā)明實施例中所獲得的來那度胺與煙酰胺共晶結(jié)構(gòu)示意圖；
[0026]圖2是本發(fā)明實施例中來那度胺、煙酰胺和共晶的PXRD譜圖；
[0027] 圖3是本發(fā)明實施例中來那度胺、煙酰胺和共晶的DSC譜圖；
[0028] 圖4是本發(fā)明實施例中來那度胺、煙酰胺和共晶的紅外光譜圖；
[0029] 圖5是本發(fā)明來那度胺、實施例和對比例所得的來那度胺與煙酰胺共晶的DVS圖 譜；
[0030] 圖6是本發(fā)明來那度胺、實施例和對比例所得的來那度胺與煙酰胺共晶的表觀溶 解度-時間曲線譜圖；
[0031] 圖7是本發(fā)明來那度胺、實施例和對比例所得的來那度胺與煙酰胺共晶的累積溶 出濃度-時間曲線譜圖。
【具體實施方式】
[0032]下面結(jié)合具體實施例及對比例進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說 明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按 照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。
[0033] 1)本發(fā)明所獲得的共晶結(jié)構(gòu)示意圖的測定條件如下：
[0034] 在Μο-Κα射線（2=0.7i〇73A)條件下，在APEX II CCD型X射線單晶衍射儀中測定。
[0035] 2)本發(fā)明所獲得的PXRD譜圖的測定條件如下：
[0036] 在X射線源為CuKa/40KV/40mA，連續(xù)掃描模式，其2Θ掃描范圍為3~40°，掃描速度 為2° · mirT1，掃描的步長為0.02°的D8Advance型X射線粉末衍射儀中測定。
[0037] 3)本發(fā)明所獲得的DSC譜圖的測定條件如下：
[0038] 控制氮氣保護氣的流速為50mL · min-S樣品質(zhì)量為5~10mg，掃描溫度為25~300 °C，加熱速率為10°C · mirT1，在DSC882e型差示掃描量熱儀中測定。
[0039] 4)本發(fā)明所獲得的紅外光譜(FT-IR)圖的測定條件如下：
[0040] 將1:100左右的樣品和KBr混合置于研缽中研磨，然后放入模具壓片，控制掃描的 分辨率為4CHT1，掃描范圍為500~4000(^1，掃描次數(shù)為20，在FTLA2000型傅里葉變換紅外 光譜儀中測定。
[0041 ] 5)本發(fā)明所獲得的DVS譜圖的測定條件如下：
[0042] 干燥載氣為氮氣，測量溫度25°C，濕度變化范圍0~95%，樣品質(zhì)量為1~30mg，最 大測量時間5h，在DVS Advantage型動態(tài)水分吸附分析儀中測定。
[0043] 實施例1
[0044] 分別稱取1112.711^(4.3111111〇1)來那度胺和522.411^(4.3111111〇1)煙酰胺于結(jié)晶器中， 加入50mL甲醇，混合攪拌使形成懸浮液;在20°C下保溫攪拌反應(yīng)3h;過濾，過濾得到的固體 于室溫環(huán)境下干燥(溫度為25°C )，即得來那度胺與煙酰胺共晶。
[0045]采用APEX II CCD型X射線單晶衍射儀對制得的共晶進行晶體結(jié)構(gòu)測定，測試結(jié)果 顯示，得到的晶體為三斜晶系，P -1空間群，晶胞參數(shù)：a=8,6012(7)A, b=8.9163(7),4， c=13J987(8)A，α=86.329(6)Α, β=79,763(6)Α, γ=66.〗09(7)Α,品胞體積V=== 925.34(13)A3,Z =2，分子式：(：19!119陽04;
[0046] 結(jié)晶學(xué)參數(shù)具體如表1所示：
[0047] 表 1
[0048]
[0049] 1 根據(jù)測得的數(shù)據(jù)，繪制得到來那度胺與煙酰胺共晶的結(jié)構(gòu)圖，如圖1所示。
[0051]圖1為所得共晶的結(jié)構(gòu)示意圖，由圖1可見：晶胞是由一個來那度胺分子與一個煙 酰胺分子組成共晶基本結(jié)構(gòu)單元，來那度胺的C = 0、N-H和煙酰胺的0-H、C = 0形成分子間氫 鍵，即C = 0· · ·Η-0和N-H· · ·0 = (：，這說明來那度胺與煙酰胺之間能形成共晶。
[0052]圖2為來那度胺、煙酰胺和所得共晶的PXRD譜圖，有圖2可見：中間共晶的PXRD圖并 不是來那度胺和煙酰胺兩種組分的簡單疊加，在2Θ角為12.2° ±0.1°，22.1° ±0.1°出現(xiàn)新 的特征峰，這證實了那度胺與煙酰胺之間形成了共晶。
[0053]圖3為來那度胺、煙酰胺和所得共晶的DSC譜圖，由圖3可見：共晶的DSC譜圖中，不 存在來那度胺和煙酰胺的熔點，出現(xiàn)了新的熔點123~125°C，這證實了來那度胺與煙酰胺 之間形成了共晶。
[0054]圖4為來那度胺、煙酰胺和所得共晶的紅外光譜圖，由圖4可見：來那度胺中 17020^1歸屬于C = 0的伸縮振動峰，向低頻方向移動至1676CHT1;煙酰胺中1682CHT1歸屬于C =〇的伸縮振動峰，向高頻方向移動至1704CHT1;來那度胺中的N-H鍵的伸縮振動峰也向低波 數(shù)移動，氫鍵的締合作用也使得N-H、〇-H的伸縮振動峰變寬;這說明來那度胺與煙酰胺之間 存在C = 0· · ·Η-0和N-H· · ·0 = (：的氫鍵作用，證實了來那度胺與煙酰胺之間形成共 晶。
[0055] 綜上分析可見:該實施例所得固體產(chǎn)品即為本發(fā)明的來那度胺與煙酰胺共晶。
[0056] 實施例2
[0057] 分別稱取2014. lmg(7.8mmol)來那度胺和948.711^(7.81]11]1〇1)煙酰胺于結(jié)晶器中， 加入50mL甲醇，混合攪拌使形成懸浮液;在30°C下保溫攪拌反應(yīng)2.5h;過濾，過濾得到的固 體于室溫環(huán)境下干燥(溫度為25°C )，即得來那度胺與煙酰胺共晶。
[0058]經(jīng)測定分析，所得固體產(chǎn)品具有圖1所示的結(jié)構(gòu)示意圖特征、圖2所示的PXRD譜圖、 圖3所示的DSC譜圖特征及圖4所示的紅外光譜圖特征，說明本實施例所得固體產(chǎn)品也為本 發(fā)明的來那度胺與煙酰胺共晶。
[0059] 對比例1
[0000] 分別稱取302.8mg(l .2mmol)來那度胺和143.0mg(l .2mmol)煙酰胺于球磨罐中，加 入研磨球，采用國產(chǎn)QM-3SP2行星式球磨機在25Hz的頻率下研磨50min，得到的固體產(chǎn)品即 為對比來那度胺與煙酰胺共晶。
[0061] 經(jīng)測定分析，所得固體產(chǎn)品具有圖1所示的結(jié)構(gòu)示意圖特征、圖2所示的PXRD譜圖、 圖3所示的DSC譜圖特征及圖4所示的紅外光譜圖特征，說明本實施例所得固體產(chǎn)品也為來 那度胺與煙酰胺共晶。
[0062] 對比例2
[0063] 分別稱取506.711^(21]11]1〇1)來那度胺和239.211^(21]11]1〇1)煙酰胺于球磨罐中，加入研 磨球，采用國產(chǎn)QM-3SP2行星式球磨機在30Hz的頻率下研磨30min，得到的固體產(chǎn)品即為對 比來那度胺與煙酰胺共晶。
[0064]經(jīng)測定分析，所得固體產(chǎn)品具有圖1所示的結(jié)構(gòu)示意圖特征、圖2所示的PXRD譜圖、 圖3所示的DSC譜圖特征及圖4所示的紅外光譜圖特征，說明本實施例所得固體產(chǎn)品也為來 那度胺與煙酰胺共晶。
[0065] 引濕性實驗
[0066] 分別取適量的來那度胺、實施例1和對比例1制得的來那度胺與煙酰胺共晶，在同 一條件下測其引濕性，具體測定條件為:干燥載氣為氮氣，測量溫度25°C，濕度變化范圍0~ 95 %，樣品質(zhì)量為1~30mg，最大測量時間5h，在DVS Advantage型動態(tài)水分吸附分析儀中測 定。
[0067] 圖5為來那度胺、實施例1和對比例1所得的來那度胺與煙酰胺共晶的DVS圖譜(?， 來那度胺；，對比例1制備的共晶；▲，實施例1制備的共晶），由圖5可見:在相同條件下，來 那度胺的引濕性〉對比例1制備的共晶的引濕性〉實施例1制備的共晶的引濕性，這是因為 合成藥物共晶之后，藥物分子和共晶形成物形成了氫鍵，由于藥物結(jié)構(gòu)中能夠形成氫鍵的 基團全部被占用，從而很難再與水相互作用即降低了藥物的引濕性;這同時也說明，實施例 1制備的共晶的穩(wěn)定性要大于對比例1制備的共晶穩(wěn)定性和來那度胺的穩(wěn)定性。
[0068] 溶解性實驗 [0069] 一)表觀溶解性測試：
[0070]將實施例1和對比例1制得的來那度胺與煙酰胺共晶分別過篩得到粒徑70~100μπι 的粉末；向60mL 0.1Μ ρΗ=4.5的醋酸鹽緩沖液加入過量的來那度胺及實施例1和對比例1 制得的來那度胺與煙酰胺共晶粉末，在(25±0.5)°C條件下以300rpm攪拌速率，分別于0.5、 l、2、3、5、8、15、25、40、60、80、100、150、200、300、500、800、1440、2160、2880min 取樣；每個樣 品快速用〇. 22μπι有機過濾頭過濾，稀釋一定倍數(shù)，等待做液相分析。
[0071] 色譜條件：色譜柱:Agilent Eclipse plus C18色譜柱（4·6mmX 150mmX 3 · 5μηι); 檢測波長:303nm;柱溫:30°C ;流動相流速：lmL/min;流動相為磷酸鹽緩沖溶液(pH = 3.5): 乙腈= 70:30;進樣量:20yL。
[0072] 圖6為來那度胺、實施例1和對比例1所得的來那度胺與煙酰胺共晶在醋酸鹽緩沖 溶液中的表觀溶解度曲線圖（?，來那度胺；，對比例1制備的共晶；▲，實施例1制備的共 晶），由圖6可見:實施例1和對比例1制備的共晶達到最大溶解度后保持高溶解度不降低，而 來那度胺達到最大溶解度后逐漸轉(zhuǎn)變成溶解度差的來那度胺二水合物，同時實施例1和對 比例1制備的共晶的表觀溶解度約為來那度胺的表觀溶解度的1.5倍，并且實施例1制備的 共晶的表觀溶解度要高于對比例1制備的共晶的表觀溶解度。
[0073]二)溶出度測定：
[0074] (1)溶出實驗:分別取適量的來那度胺、實施例1和對比例1制得的來那度胺與煙酰 胺共晶，在120bar壓力下壓片，保持30秒，制成表面積為0.07cm2的樣品片，以pH = 4.5的醋 酸鹽緩沖溶液l〇〇mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75rpm，于(37±0.5)°C下進行溶出實驗，在2、4、6、8、 10、20、30、40min時間點精密量取溶出液200yL于液相瓶中，各組實驗平行操作至少3次。 [0075] (2)溶出度的測定
[0076] a.色譜條件;同表觀溶解性測試實驗。
[0077] b.標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備：取來那度胺約120mg，置于50mL容量瓶中，加流動相溶解至刻 度，搖勻；用液相專用移液槍精密吸取2mL于50mL容量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，作為外 標(biāo)法的標(biāo)準(zhǔn)溶液，取溶出度測定項下的溶出介質(zhì)作為空白對照溶液。
[0078] c.系統(tǒng)適應(yīng)性試驗:將空白對照溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液與樣品溶液進行液相實驗，記錄色 譜圖，表明空白對照溶液在對照品位置無干擾峰。
[0079] d.溶出度測定:取標(biāo)準(zhǔn)溶液與樣品溶液，分別進樣，記錄圖譜，按外標(biāo)法計算來那 度胺、實施例1和對比例1制得的來那度胺與煙酰胺共晶在2、4、6、8、10、20、30、40min的累積 溶出濃度，繪制累積溶出濃度-時間曲線。
[0080] 圖7為來那度胺、實施例1和對比例1所得的來那度胺與煙酰胺共晶的累積溶出濃 度-時間曲線譜圖，本發(fā)明根據(jù)實驗得出的來那度胺、實施例1和對比例1制得的來那度胺與 煙酰胺共晶在不同時間累積溶出濃度數(shù)據(jù)，線性擬合得到圖7;由圖7可見：圖中各曲線斜率 代表其溶出速率，即來那度胺、對比例1制備的共晶及實施例1制備的共晶的溶出速率分別 為5.3 lyg/mL/min、7.7 lyg/mL/min、9.13yg/mL/min;根據(jù)溶出速率計算得出來那度胺、對比 例1制備的共晶及實施例1制備的共晶的溶出度（IDR)分別為7585.7 lyg/min/cm2、11014.29 yg/min/cm2、13042.86yg/min/cm2;由此可見，共晶的溶出速率及IDR值明顯高于原料藥，且 實施例1制備的共晶相對于對比例1制備的共晶具有更大的溶出速率和溶出度，因此具有更 好的生物利用度。
[0081] 綜上所述:本發(fā)明采用漿式結(jié)晶法制備出來那度胺與煙酰胺共晶，提高了來那度 胺的穩(wěn)定性、溶解度即生物利用度，并且相較于以往的研磨法制備的來那度胺與煙酰胺共 晶而言，具有更好地穩(wěn)定性、更大的溶解度及溶出速率，因此更有望提高來那度胺藥物的生 物利用度和藥效，滿足其藥用要求;并且本發(fā)明制備方法簡單、原料來源廣泛、無需特殊設(shè) 備和苛刻條件、易于實現(xiàn)規(guī)?；哂幸欢ǖ膶嵱脙r值，相對于現(xiàn)有技術(shù)而言，取得了顯著 性進步和出乎意料的效果。
[0082]最后需要在此指出的是：以上僅是本發(fā)明的部分優(yōu)選實施例，不能理解為對本發(fā) 明保護范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進和 調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種來那度胺與煙酰胺共晶的制備方法，其特征在于：是以來那度胺作為藥物活性 成分，以煙酰胺為共晶形成物，采用漿式結(jié)晶法，將來那度胺和煙酰胺按照一定的比例混合 于有機溶劑中攪拌反應(yīng)而得。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:包括如下步驟： a) 按照一定的比例分別稱取來那度胺和煙酰胺，加入適量有機溶劑，攪拌使形成懸浮 液； b) 在15~3 5 °C下保溫攪拌反應(yīng)； c) 過濾，將所得固體干燥即得所述來那度胺與煙酰胺共晶。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:來那度胺和煙酰胺的摩爾比為1:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、四氫 呋喃中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：懸浮液中，來那度胺的濃度為0.005~ 1 · 0g/mL〇6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:來那度胺的濃度為0.01~0.05g/mL。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:在15~35 °C下混合攪拌反應(yīng)2~3h。
【文檔編號】C07D213/82GK105837556SQ201610220805
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月11日
【發(fā)明人】翟晶煥, 陳真真, 陸杰
【申請人】上海工程技術(shù)大學(xué)