制備(2s,5r)-1,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-單鈉鹽的方法
【專利摘要】公開了制備式(I)的化合物的方法。
【專利說明】制備(2S, 5R )-1 ,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1 ]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-單鈉鹽的方法
[0001] 相關(guān)專利申請
[0002] 本專利申請要求于2014年2月3日提交的印度專利申請第382/MUM/2014號的優(yōu)先 權(quán)，將其公開內(nèi)容通過引用整體并入本文，如同在本文完全改寫。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于制備（25,51〇-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)_單鈉鹽的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005]以化學方法命名為（2S，5R)_1，6-二氣雜-二環(huán)[3.2.1 ]辛燒-2-臆-7-氧代_6_(橫 氧基）-單鈉鹽的式（I)的化合物具有抗菌特性，并且公開于PCT國際專利申請第PCT/ IB2012/054706號。本發(fā)明公開了用于制備式（I)的化合物的方法。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 在一個總的方面，提供用于制備式（I)的化合物的方法，其包括：
[0010] (a)將式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為式(III)的化合物；
[0012 ] (b)使式(III)的化合物與脫水劑反應以獲得式(IV)的化合物；
[0014] (c)氫解式(IV)的化合物以獲得式(V)的化合物；
[0016] (d)將式(V)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VI)的化合物；以及
[0018] (e)將式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。
[0019] 下文的說明書中陳述了本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)。根據(jù)下述說明書， 包括權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征、目標和優(yōu)勢將顯而易見。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021] 現(xiàn)在將參考示例性實施方案，以及將在本文使用特定的語言對此加以描述。然而， 應當理解，并非由此旨在限制本發(fā)明的范圍。相關(guān)領(lǐng)域且掌握該公開的技術(shù)人員對本文所 闡述的發(fā)明特征作出的改變及進一步修飾應被認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。必須注意，如在本 說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式的"a(-個/一種)"、"an(-個/一種)"和 "the(所述)"包括復數(shù)指示物，除非上下文另有明確指示。將說明書中引用的所有參考文獻 (包括專利、專利申請以及文獻)通過引用整體并入本文。
[0022] 在一個總的方面，提供用于制備式(I)的化合物的方法，其包括：
[0024] (a)將式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為式(III)的化合物；
[0026] (b)使式(III)的化合物與脫水劑反應以獲得式(IV)的化合物；
[0028] (c)氫解式(IV)的化合物以獲得式(V)的化合物；
[0030] (d)將式(V)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VI)的化合物；以及
[0032] (e)將式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。
[0034] 方案 1
[0035] 在一些實施方案中，通過利用方案1中描述的總過程制備式（I)的化合物。通常，從 式(II)的化合物制備式(I)的化合物。在合適的溶劑和合適的堿的存在下，使式(II)的化合 物與合適的的?；瘎┓磻?，隨后與氨水反應，獲得式（III)的化合物。?；瘎┑牡湫头窍拗?性實例包括特戊酰氯、氯甲酸乙酯等。溶劑的典型非限制性實例包括二氯甲烷、二甲基甲酰 胺、四氫呋喃、二甲基乙酰胺、二氧己環(huán)或其混合物。堿的典型非限制性實例包括三乙胺、鹽 酸三乙胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、N-乙基二異丙胺或其混合物。 在一些實施方案中，在作為溶劑的四氫呋喃和作為堿的1-甲基-2-吡咯烷的存在下，使式 (II)的化合物與特戊酰氯反應，隨后與氨水反應，獲得式（III)的化合物。利用合適的溶劑 如氯丁烷，使式（III)的化合物再結(jié)晶。在一些實施方案中，式（III)的化合物具有大于約 98 %的純度，如通過HPLC所測定的。
[0036] 用合適的試劑使式（III)的化合物脫水以獲得式（IV)的化合物。脫水劑的典型非 限制性實例包括三氟乙酸酐、亞硫酰氯、氯氧化磷、乙酸酐、五氧化磷、N，N 羰二咪唑、二環(huán) 己基碳二亞胺、磷酸二苯酯、雙(三苯基)氧二磷三氟甲磺酸鹽、1-三氟乙酰咪唑、2,4,6_三 氯三嗪、1，Γ -羰基二苯并三唑、1，Γ -磺酰基二苯并三唑、二乙基磷酰氯、六甲基磷三胺、四 氯化鈦或其混合物。在一些實施方案中，在三氟乙酸酐的存在下使式(III)的化合物脫水以 獲得式(IV)的化合物。
[0037] 通過氫解式(IV)的化合物獲得式(V)的化合物。在一些實施方案中，在過渡金屬催 化劑和氫源的存在下進行式（IV)的化合物的氫解以獲得式(V)的化合物。過渡金屬的典型 非限制性實例包括鉑、鈀、銠、釕、鎳等。氫源的典型非限制性實例包括氫氣、甲酸銨、環(huán)己烯 等。在一些其它實施方案中，過渡金屬催化劑是鈀碳，以及氫源是氫氣。在一些其它實施方 案中，在合適的溶劑如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氧己環(huán) 或其混合物的存在下進行氫解反應。在一些實施方案中，利用10%鈀碳催化劑，以及在作為 溶劑的二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合物的存在下進行式（IV)的化合物的氫解以獲得式 (V)的化合物。
[0038] 在合適的溶劑的存在下，使式(V)的化合物與合適的磺化試劑反應，隨后用四丁基 乙酸銨處理以獲得式(VI)的化合物?；腔噭┑牡湫头窍拗菩詫嵗ㄈ趸蜻拎秃?物、三氧化硫二甲基甲酰胺復合物或三乙胺三氧化硫復合物等。在一些實施方案中，在合適 的溶劑如二甲基甲酰胺的存在下，使式(V)的化合物與三氧化硫二甲基甲酰胺復合物反應 以獲得磺化的化合物。在一些實施方案中，在合適的溶劑如水的存在下，用四丁基乙酸銨進 一步處理磺化的化合物，獲得式(VI)的化合物。
[0039] 通過用合適的試劑處理完成式(VI)的化合物的鈉鹽形成以獲得式（I)的化合物。 用于鈉鹽形成的典型非限制性方法包括用amberlite鈉、乙基己酸鈉或諸如碳酸鈉或碳酸 氫鈉的無機堿進行處理。在一些實施方案中，通過用amberlite鈉處理將式(VI)的化合物轉(zhuǎn) 化為式（I)的化合物。在一些實施方案中，將式(VI)的化合物溶解在合適的溶劑中，如含 10%四氫呋喃的水中，并且經(jīng)過裝填Amberlite 200鈉型樹脂的柱以提供式（I)的化合物。 在一些實施方案中，式（I)的化合物具有大于約98%的純度，如通過HPLC所測定的。
[0040] 在一些實施方案中，提供用于制備純度大于約98%的的式（I)的化合物的方法，如 通過HPLC所測定的。
[0041 ]在一些實施方案中，提供包含式（I)的化合物的藥物組合物，所述式（I)的化合物 具有大于約98%的純度，如通過HPLC所測定的。在一些其它實施方案中，藥物組合物還可以 包含一種或多種藥學可接受的賦形劑。
[0042] 在一些實施方案中，利用方案I中描述的方法制備式(I)的化合物。
[0043] 在一些實施方案中，提供用于制備式(I)的化合物的方法，其包括：
[0045] (a)在N-甲基嗎啉和四氫呋喃的存在下，使式(II)的化合物與特戊酰氯反應，隨后 與氨水反應以獲得式(III)的化合物；
[0047] (b)在三乙胺和二氯甲烷的存在下，使式（III)的化合物與三氟乙酸酐反應以獲得式(IV)的化合物；
[0049] (c)在鈀碳上氫解式(IV)的化合物以獲得式(V)的化合物；
[0051] (d)使式(V)的化合物與三氧化硫-二甲基甲酰胺復合物反應，隨后用四丁基乙酸 銨處理以獲得式(VI)的化合物；以及
[0053] (e)使式(VI)的化合物與Amberlite 200鈉型樹脂接觸以獲得式（I)的化合物。
[0054]對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，可以 對本文所公開的發(fā)明進行不同程度的替換和改進。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將承認，利用所描 述的一般描述內(nèi)的各種不同化合物可以實施本發(fā)明。
[0055] 實施例
[0056]下述實施例闡述目前已知最好的本發(fā)明的實施方案。然而，應當理解，下述實施例 僅示例或闡明本發(fā)明的原理的應用。在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以由本領(lǐng) 域技術(shù)人員設計對組合物、方法和系統(tǒng)的很多改進和替換。所附的權(quán)利要求書旨在涵蓋此 類修飾和安排。因此，雖然上文已具體描述了本發(fā)明，但下述實施例提供了關(guān)于目前被認為 是本發(fā)明最實用且最優(yōu)選的實施方案的進一步細節(jié)。
[0057] 實施例1
[0058] (2S,5R)-1,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-單鈉鹽的合 盛
[0059] 步驟1:(25,5!〇-6-(芐氧基）-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰 (III)的合成：
[0060]方法 1:
[0061 ] 在25 °C，向（2S，5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1 ]辛烷-2-羧酸鈉 (II) (lg，0.00335mol)在二氯甲烷（15ml)中的攪拌懸浮液添加小部分鹽酸三乙胺(0.688g， 0.00503111〇1)。30分鐘之后，添加三乙胺(0.6788,0.0067111〇1)，隨后于0-5°(：，在攪拌下添加 特戊酰氯(〇 . 605g，0.00502mol)。2小時之后，將反應物料進一步冷卻至-20°C，并且緩慢地 添加氨水(25 %的溶液，0.75ml，0.01 mo 1)。30分鐘之后，通過利用丙酮：己烷(35:65)溶劑的 薄層色譜確認反應的完成。將反應混合物用水（l〇ml)稀釋，并允許混合物升溫至室溫。將二 氯甲烷層分離，并且用二氯甲烷(5ml)重新萃取水層。將合并的有機層干燥(在無水硫酸鈉 上），并且將溶劑減壓蒸發(fā)。利用氯丁烷通過再結(jié)晶純化剩余物以獲得〇.75g(2S，5R)-6-(芐 氧基）-7_氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰（III)，近于純白的固體，產(chǎn)率 81%〇
[0062]分析：
[0063]質(zhì)量:276 · 1 (M+1)，分子量275 · 31 以及分子式&4ΗπΝ3〇3;
[0064] 4^^(40011^,0)(:13)^7.43-7.35(111,510,6.56(1^8,110,5.58(1^8,110,5.07-4.89(dd,2H),3.95-.393(d,lH),3.31(s,lH),3.04-3.01(d,lH),2.78-2.75(d,lH),2.38-2·32(m,1H),2·03-1·88(m,2H),1·64-1·58(m, 1H);
[0065] 通過冊1^(：測定的純度:98.9%。
[0066] 方法 2:
[0067] 在約0-5°C，向（2S，5R)-6_(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧 酸鈉 （Π ) (5g，0.0167mo 1)在二甲基甲酰胺（25ml)中的攪拌懸浮液逐滴添加特戊酰氯 (3.03g，0.0251mol)。攪拌3小時之后，將得到的混合物冷卻至-20°C，并且在攪拌下緩慢地 添加氨水(25%的溶液，3.751111，0.0501111 〇1)。30分鐘之后，通過利用丙酮：己烷(35:65)溶劑 的薄層色譜確認反應的完成。將反應混合物用水（125ml)和二氯甲烷(50ml)稀釋，并允許升 溫至室溫。將二氯甲烷層分離，并且用新鮮的二氯甲烷(25ml)萃取水性層。將合并的有機層 干燥(在無水硫酸鈉上），并且將溶劑減壓蒸發(fā)。利用氯丁烷通過再結(jié)晶純化剩余物以獲得 0.7g(2S，5R)-6_(節(jié)氧基)_7_氧代-1，6_二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛燒_2_氨甲酰(III)，近純白 的固體，產(chǎn)率15%。
[0068] 分析：
[0069] 通過HPLC測定的純度:93.9%。
[0070] 方法 3:
[0071] 在約0-5°(：，向（23,51〇-6-(芐氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧 酸鈉（11)(5 8,0.0167111〇1)在四氫呋喃（501111)中的攪拌懸浮液添加1-甲基-2-吡咯烷酮 (7.44g，0.075lmo 1)和特戊酰氯(8.0g，0.0668mo 1)。攪拌3小時之后，將得到的混合物冷卻 至-20°C，并且在攪拌下緩慢地添加氨水(25%的溶液，6.2ml，0.0835mol)。30分鐘之后，通 過利用丙酮：己烷(35:65)溶劑的薄層色譜確認反應的完成。將反應混合物用水（50ml)稀 釋，并允許升溫至室溫。將四氫呋喃層分離，并用二氯甲烷(25ml)萃取水性層。將合并的有 機層干燥(在無水硫酸鈉上），并將溶劑減壓蒸發(fā)。利用氯丁烷通過再結(jié)晶純化剩余物以獲 得2.32 8(23,51〇-6-(芐氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(111)，產(chǎn) 率 50 %。
[0072] 分析：
[0073] 通過HPLC測定的純度:91.6%。
[0074] 方法 4:
[0075]在約0-5。(：，向（23,51〇-6-(芐氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧 酸鈉（11)(58,0.0167111〇1)在四氫呋喃（501111)中的攪拌懸浮液添加1-甲基-2-吡咯烷 (6.39g，0.0751mol)和特戊酰氯（8.0g，0.0668mol)。攪拌3小時之后，將得到的混合物冷卻 至-20 °C，并在攪拌下緩慢地添加氨水(25 %的溶液，6.2ml，0.0835mo 1)。30分鐘之后，通過 利用丙酮：己烷(35:65)溶劑的薄層色譜確認反應的完成。將反應混合物用水稀釋（50ml)， 并允許升溫至室溫。將四氫呋喃層分離，并用二氯甲烷(25ml)萃取水性層。將合并的有機層 干燥（在無水硫酸鈉上）并且將溶劑減壓蒸發(fā)。利用氯丁烷通過再結(jié)晶純化剩余物，獲得 4.35 8(23,51〇-6-(芐氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(111)，產(chǎn)率 94% 〇
[0076] 分析：
[0077] 通過HPLC測定的純度:97.6%。
[0078] 獲自方法2、3和4的關(guān)于(23,51〇-6-(芐氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1] 辛烷-2-氨甲酰的分析數(shù)據(jù)與在方法1中獲得的分析數(shù)據(jù)一致。
[0079] 步驟2: (2S，5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3·2· 1 ]辛烷-2-腈（IV)的 合成：
[0080] 在約-5°(：，在攪拌下，向（23,51〇-6-(芐氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1] 辛烷-2-氨甲酰（III)(47g，0.170mol)在含有三乙胺（107ml，0.765mol)的二氯甲烷 (1430ml)中的溶液緩慢地添加三氟乙酸酐（48ml，0.340mol)。在2小時之后，將反應混合物 用水（1450ml)稀釋，并將得到的混合物攪拌另外15分鐘。將二氯甲烷層分離，用飽和碳酸氫 鈉水溶液(470ml )、鹽水(470ml)洗滌，干燥(在無水硫酸鈉上)并減壓濃縮。利用丙酮：己燒 (在己烷中的0-15%丙酮)溶劑通過硅膠(60-120目）柱層析純化剩余物。將合并的溶劑級分 減壓濃縮，獲得32g(2S，5R)_6_(節(jié)氧基）_7_氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1 ]辛燒-2-腈 (IV)，白色固體，產(chǎn)率74%。
[0081] 分析：
[0082] 質(zhì)量：258(M+1)，分子量257以及分子式C14H15N3O2;
[0083] 咕 NMR(400MHz，DMS0):δ 7.42-7.36(m，5H)，5.06-4.88(dd，2H)，4.37-4.35(d， 1H)，3·36-3·35(m，1H)，3·29-3.26(d，lH)，3.16-3.12(m，lH)，2.30-2.25(m，lH),2.13-2.09 (m,lH),1.90-1.83(m,2H)；
[0084] 通過HPLC測定的純度：100 %。
[0085] 步驟3:(2S，5R)-6-羥基-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3 · 2 · 1 ]辛烷-2-腈(V)的合成：
[0086] 在 25°C，使（2S，5R)-6-(芐氧基）-7-氧代-1,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-腈 (1￥)(32 8,0.124111〇1)在含有10%鈀碳(4.68,50%的濕度）的二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混 合物（1:1，160ml: 160ml)中的溶液于50-55psi氫化2小時。將得到的混合物過濾通過娃藻土 墊，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合物（1:1，25ml :25ml)洗滌剩余物。將來自合并濾液 的溶劑減壓蒸發(fā)以獲得20.66g油質(zhì)的（2S，5R)-6-羥基-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1 ] 辛烷-2-腈(V)。在無進一步純化的情況下將得到的產(chǎn)物同樣用于下一步反應。
[0087]步驟4: (2S，5R)-6-(磺氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1 ]辛烷-2-腈，四丁 銨鹽(VI)的合成：
[0088] 在約-5 Γ，在攪拌下向（2S，5R)-6-羥基-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3 · 2 · 1 ]辛烷- 2-腈(20.66g，0.124mo 1)在二甲基甲酰胺（160ml)中的溶液一次性添加三氧化硫二甲基甲 酰胺(22.8g，0.149mo 1)。攪拌60分鐘之后，通過利用氯仿和甲醇的混合物(9:1)的薄層色譜 監(jiān)測反應的完成。向得到的混合物緩慢地添加四丁基乙酸銨（48.6 8,0.161!11〇1)在水 (160ml)中的溶液。攪拌1小時之后，將溶劑減壓蒸發(fā)以獲得油性的剩余物。將油性的剩余物 與二甲苯(2 X 200ml)共蒸發(fā)，得到厚的物料。該物料在二氯甲烷(320ml)和水(320ml)之間 分層。將有機層分離并用二氯甲烷（160ml)再萃取水性層。將合并的有機萃取物用水(3 X 160ml)洗滌，干燥(在無水硫酸鈉上)并在約35°C，將溶劑減壓蒸發(fā)。用乙醚(3X 160ml)將剩 余的油性物料磨碎，每次將乙醚層輕輕倒出，并且最后將剩余物減壓干燥，獲得52.5g油質(zhì) 的（23,51〇-6-(磺氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛燒-2-腈，四丁銨鹽(￥1)，產(chǎn)率 86% 〇
[0089]分析：
[0090] 質(zhì)量:246(M_1)，以游離磺酸的形式;分子量488以及分子式C23H44N4O5S;
[0091] 咕匪R(400MHz，CDC13) :S4.39(brs，lH)，4.34-4.32(d，lH)，3.4卜3.33(m，2H)， 3·27-3.22(m，8H)，2.28(m，2H)，l.89-1.84(m，2H)，l.67-1.59(m，8H)，l.47-1.37(m，8H), 1.00-0.96(m,12H)；
[0092] 通過HPLC測定的純度：95.24%。
[0093] 步驟5: (2S，5R)-1，6-二氮雜-二環(huán)[3 · 2 · 1 ]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-單鈉 鹽（I)的合成：
[0094]用水洗滌裝載活性Amberlite 200鈉型樹脂（1200gm)的柱，隨后用用含10%四氫 咲喃的水進行洗滌。將(2S, 5R)_6_(橫氧基)_7_氧代-1，6_二氣雜-二環(huán)[3.2.1 ]辛燒_2_臆， 四丁銨鹽(VI) (51.5g，0.105mo 1)在四氫呋喃(50ml)中的溶液傾倒在柱上。通過利用含10 % 四氫呋喃的水將柱進一步洗脫。將來自合并級分的四氫呋喃減壓蒸發(fā)并用乙酸乙酯（5 X 250ml)萃取水性層。用中性的木炭(3g)將水性層攪拌1小時，然后過濾通過硅藻土床且用水 (100ml)進一步洗滌。將合并的濾液減壓蒸發(fā)直到不含水分，獲得20.5g(2S，5R)-1，6-二氮 雜 -二環(huán)[3.2.1]辛燒_2_臆_7_氧代_6_(橫氧基)-單納鹽，廣率72%。
[0095]分析：
[0096] 質(zhì)量:246(M_1)，以游離磺酸的形式;分子量269以及分子式C7H8N3〇5SNa;
[0097] 咕匪R(400MHz，DMS0):δ4·56-4.54(d，lH)，4.08(brs，lH),3.24-3.18(m，2H)， 1.97-1.82(m，4H);以及
[0098] 通過HPLC測定的純度:98.46 %。
【主權(quán)項】
1. 用于制備式(I)的化合物的方法，其包括：(e)將式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過W下獲得式（III)的化合物:在堿和溶劑的存在 下，使式(II)的化合物與酷化劑反應，隨后與氨水反應。3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酷化劑選自特戊酷氯或氯甲酸乙醋。4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述堿選自：Ξ乙胺、1-甲基-2-化咯燒酬、1-甲基化 咯燒、N-甲基嗎嘟、N-乙基二異丙胺或其混合物。5. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑選自：二氯甲燒、二甲基甲酯胺、四氨巧喃、 二甲基甲酯胺、二氧己環(huán)或其混合物。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)中的所述脫水劑選自氣乙酸酢、亞硫酷 氯、氯氧化憐、乙酸酢、五氧化憐、Ν，Ν'-幾二咪挫、二環(huán)己基碳二亞胺、憐酸二苯醋、雙(Ξ苯 基)氧二憐Ξ氣甲橫酸鹽、1-Ξ氣乙酷咪挫、2,4,6-Ξ氯Ξ嗦、1，Γ-幾基二苯并Ξ挫、1，Γ- 橫酷基二苯并Ξ挫、二乙基憐酷氯、六甲基憐Ξ胺、四氯化鐵或其混合物。7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中在過渡金屬催化劑、氨源和溶劑的存在下進行式(IV) 的化合物的氨解W獲得式(V)的化合物。8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑是鈕碳，W及氨源是氨氣。9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述溶劑選自：乙醇、二氯甲燒、二甲基甲酯胺、四氨 巧喃、丙酬、乙酸乙醋、二氧己環(huán)或其混合物。10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過使式(V)的化合物與橫化劑反應，隨后用四下基 乙酸錠處理獲得式(VI)的化合物。11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述橫化劑是Ξ氧化硫化晚復合物、Ξ氧化硫二甲 基甲酯胺復合物或Ξ氧化硫Ξ乙胺復合物。12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過使式(VI)的化合物與鋼型交換樹脂接觸獲得式 (I)的化合物。13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中鋼型交換樹脂是Amberlite200。14. 式(I)的化合物，其具有大于約98 %的純度，如通過HPLC所測定的：15. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求14所述的式(I)的化合物。16. 用于制備式(I)的化合物的方法，其包括：(a) 在N-甲基嗎嘟和四氨巧喃的存在下，使式（II)的化合物與特戊酷氯反應，隨后與氨 水反應W獲得式(III)的化合物；(b) 在Ξ乙胺和二氯甲燒的存在下，使式（III)的化合物與Ξ氣乙酸酢反應W獲得式 (IV)的化合物；(c) 在鈕碳上氨解式(IV)的化合物w獲得式(V)的化合物；(d) 使式(V)的化合物與Ξ氧化硫_二甲基甲酯胺復合物反應，隨后用四下基乙酸錠處 理W獲得式(VI)的化合物；W及(e) 使式(VI)的化合物與Amberlite 200鋼型樹脂接觸W獲得式(I)的化合物。17.式(III)的化合物，其具有大于約98 %的純度，如通過HPLC所測定的：
【文檔編號】C07D471/08GK105980385SQ201580007055
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2015年2月2日
【發(fā)明人】維杰庫瑪·賈格迪什瓦爾·帕蒂爾, 拉維庫瑪·塔蒂帕賽, 薩蒂什·比拉杰達, 巴拉特·唐德, 維特哈伯海·馬哈斯·帕特
【申請人】沃克哈特有限公司