具有高分子量和均質(zhì)性的新穎酯化纖維素醚的制作方法
【專利摘要】酯化纖維素醚，其具有i)脂肪族單價(jià)?；蛑咀鍐蝺r(jià)酰基和下式的基團(tuán)的組合作為酯基：?C(O)?R?COOA，其中R是二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子，ii)重量平均分子量Mw為80,000道爾頓到220,000道爾頓，iii)多分散性Mw/Mn為1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超過18.5，其中所述重量平均分子量Mw、所述數(shù)目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通過SEC?MALLS使用40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的緩沖劑水溶液產(chǎn)生的混合物作為移動相測量。其適用作醫(yī)藥劑型的腸聚合物。
【專利說明】
具有高分子量和均質(zhì)性的新穎酯化纖維素醚
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新穎酯化纖維素醚，活性成分在此類酯化纖維素醚中的固體分散液， 以及包含此類酯化纖維素醚的液體組合物、經(jīng)涂布劑型以及膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 纖維素醚的酯、其用途和其制備方法在所屬領(lǐng)域中是一般已知的。多種已知酯化 纖維素醚適用作用于醫(yī)藥劑型的腸聚合物，例如羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯 (HPMCAS)。腸聚合物是對在胃的酸性環(huán)境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。涂覆有此類聚 合物的劑型保護(hù)藥物免于在酸性環(huán)境中失活或降解或防止藥物刺激胃。
[0003] 美國專利第4,365,060號披露腸溶性膠囊，據(jù)稱其具有極佳腸溶特性。腸溶性膠囊 用纖維素醚的酯成型，所述纖維素醚用酸性丁二?；椭咀鍐蝺r(jià)?；セＭ扑]用于酯 化的纖維素醚具有約5000到200，000范圍內(nèi)的分子量以獲得足夠塑性。
[0004] Wu等人(Wu S.H.W.，Wyatt D.M.和Adams M.W.1997;用于固體劑型的腸溶衣的纖 維素聚合物的化學(xué)性質(zhì)和應(yīng)用（Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms) ;McGinity J.W.(編），用于醫(yī)藥劑型的 7Kf生涂層（Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms),Marcel Dekker,New York，第385頁-第418頁)披露可商購的不同等級的HPMCAS的分子量。HPMCAS級AS-L的M w為 93,000、1"為46,000(都通過聚氧化乙烯校準(zhǔn)的凝膠滲透色譜法測量）并且1/^"為2.0; HPMCAS 級 AS-M 的]\^為80，000，Mn為 44，000并且Mw/Mn為 1 · 8;并且 HPMCAS 級 AS-H 的]\^為55，000， Mn為 33，000 并且 Mw/Mn為1.7 jPMCAS 級 AS-L、HPMCAS 級 AS-M 以及HPMCAS 級 AS-H 目前可購自信 越化學(xué)工業(yè)株式會社(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)(日本東京(Tokyo,Japan))，商標(biāo)名 "AQ0AT"，具有較高平均分子量Mw，但也具有高多分散性。高多分散性是酯化纖維素醚對分 子量分布中的一些不均勻性跡象。當(dāng)酯化纖維素醚用作用于醫(yī)藥劑型的腸聚合物時(shí)，分子 量分布中的不均勻性通常導(dǎo)致個(gè)別劑型的特性的變化性增加以及可再生性降低，這降低劑 型的效率的可預(yù)測性。此外，高多分散性是存在比中位聚合物鏈長得多的聚合物鏈的指示， 并且這導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)亻L溶脹和/或溶解時(shí)間并且當(dāng)酯化纖維素醚溶解于溶劑中時(shí)，粘度隨 著濃度上升而急劇提高。此外，所提到的可商購HPMCAS級AS-L、HPMCAS級AS-M以及HPMCAS級 AS-H在丙酮溶液中還具有增加的渾濁度。例如當(dāng)酯化纖維素醚用于透明膜或涂層中時(shí)，在 丙酮溶液中渾濁度增加通常不合需要。
[0005] 美國專利第4,226,981號披露一種用于制備纖維素醚的混合酯(例如羥丙基甲基 纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS))的方法，所述方法通過在作為酯化催化劑的堿甲酸鹽和 作為反應(yīng)介質(zhì)的乙酸存在下，用丁二酸酐和乙酸酐酯化羥丙基甲基纖維素。在工作實(shí)例中， 將50g羥丙基甲基纖維素引入到裝備有攪拌器的反應(yīng)容器中，添加250g乙酸、50g乙酸鈉、 15-60g 丁二酸酐和25-80g乙酸酐并且在攪拌下在85°C下加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)以實(shí)現(xiàn)酯 化。
[0006] 歐洲專利申請EP 0 219 426披露一種用于制造纖維素醚的腸可溶性酸性二羧酸 酯的方法，其中（a)具有羥基丙氧基作為醚形成基團(tuán)的纖維素醚，其中2重量％水溶液在20 °C下具有至少5厘泊的粘度，與(b)二羧酸酐或其與脂肪族一元羧酸的酸酐的混合物，在(c) 堿金屬乙酸鹽和乙酸的組合存在下反應(yīng)。
[0007] 大量當(dāng)前已知藥物在水中具有低溶解性，并且因此需要復(fù)雜技術(shù)來制備適合劑 型。一種已知方法包括將此類藥物與藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物一起溶解于任選地與水 摻合的有機(jī)溶劑中，并且將溶液噴霧干燥。藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物旨在降低藥物的 結(jié)晶度，從而使藥物溶解所要的活化能減到最小，以及在藥物分子周圍建立親水性條件，從 而改良藥物自身的溶解性以提高其生物可用性，即攝取后個(gè)體對其的體內(nèi)吸收。
[0008] 國際專利申請W0 2005/115330披露具有取代程度的特定組合的羥丙基甲基纖維 素乙酸酯(HPMCA)聚合物和羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚 合物的丁二?；娜〈潭?DOSs)為至少0.02,乙酰基的取代程度(DOSa。)為至少0.65并且 DOSac^PDOSs的總和為至少O.SSdPMCA聚合物的乙酰基的取代程度(D0Sac)為至少0.15。冊 2005/115330披露乙酸酯取代的增加使活性劑在噴霧干燥溶液中的溶解度增加，而丁二酸 酯取代的增加使聚合物于水溶液中的溶解度增加。
[0009] 國際專利申請案W0 2011/159626披露一種活性成分和HPMCAS，其甲氧基的取代程 度(DSm)彡1.45,并且乙酰基的取代程度(DS Ac)和丁二?；娜〈潭?DSs)的組合(DSAc+ DSs)彡1.25。
[0010] 然而，鑒于藥物的高多樣性，其自身顯而易見種類有限的具有高乙?；〈群?丁二?；〈鹊孽セw維素醚不能滿足全部需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供新穎酯化纖維素醚。本發(fā)明的優(yōu)選目標(biāo)是提供新 穎酯化纖維素醚，其分子量比上文進(jìn)一步描述的Wu等人所述的HPMCAS級AS-L、HPMCAS級AS-M以及HPMCAS級AS-H高，但多分散性比目前以商標(biāo)名"AQ0AT"出售的HPMCAS級AS-L、HPMCAS 級AS-M以及HPMCAS級AS-H低。本發(fā)明的另一優(yōu)選目標(biāo)是提供新穎酯化纖維素醚，其在丙酮 溶液中的渾濁度比Mw相當(dāng)并且取代程度相當(dāng)?shù)囊阎u基烷基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯 低。此外，為了促進(jìn)酯化纖維素醚的處理以及其向醫(yī)藥劑型中的并入(例如在噴霧干燥程序 中），本發(fā)明的另一優(yōu)選目標(biāo)是提供在丙酮中具有合理低粘度的新穎酯化纖維素醚。
【具體實(shí)施方式】 [0012] 概述
[0013] 本發(fā)明的一個(gè)方面是酯化纖維素醚，其具有i)脂肪族單價(jià)?；蛑咀鍐蝺r(jià)酰基 和下式的基團(tuán)的組合作為酯基
[0014] -C(0)-R-C00A，其中R是二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子，
[0015] i)脂肪族單價(jià)?；蛑咀鍐蝺r(jià)?；拖率降幕鶊F(tuán)的組合作為酯基
[0016] -C(0)-R-C00A，其中R是二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子，
[0017] i i)重量平均分子量]\^為80，000道爾頓到220，000道爾頓，
[0018] iii)多分散ftMw/Mn為 1.3到4.0，以及 [0019] ")]^/]^不超過18.5，
[0020] 其中重量平均分子量Mw、數(shù)目平均分子量M4PZ平均分子量Mz通過SEC-MALLS使用 40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的緩沖劑水溶液產(chǎn)生的混合物作 為移動相測量。
[0021] 本發(fā)明的另一方面為一種組合物，其包含液體稀釋劑和至少一種如上文所述的酯 化纖維素醚。
[0022] 本發(fā)明的另一方面為一種固體分散液，其包含至少一種活性成分于至少一種如上 文所述的酯化纖維素醚中。
[0023] 本發(fā)明的另一方面為一種用于制造固體分散液的方法，其包含以下步驟:摻合a) 至少一種如上文所述的酯化纖維素醚，b)-種或多種活性成分和c) 一種或多種任選的添加 劑，并且對摻合物進(jìn)行擠壓。
[0024] 本發(fā)明的另一方面為一種用于制造固體分散液的方法，其包含以下步驟:摻合a) 至少一種如上文所述的酯化纖維素醚，b)-種或多種活性成分，c) 一種或多種與組分a)和 b)不同的任選的添加劑，以及d)液體稀釋劑來制備液體組合物，并且去除所述液體稀釋劑。
[0025] 本發(fā)明的另一方面是一種劑型，其涂覆有至少一種如上文所述的酯化纖維素醚。
[0026] 本發(fā)明的另一方面是一種膠囊殼，其包含如上文所述的酯化纖維素醚。
[0027] 本發(fā)明的另一方面是一種用于制造酯化纖維素醚的方法，其包含以下步驟：（A)將 纖維素醚和第一量的堿金屬甲酸鹽溶解或分散于反應(yīng)稀釋劑中，（B)在將（i)脂肪族單羧酸 酐或（ii)脂肪族單羧酸酐和二羧酸酐的組合添加到步驟(A)中獲得的混合物中并且進(jìn)行酯 化反應(yīng)之前、期間或之后，將所獲得的混合物加熱到60°C到110°C的溫度，以及（C)在步驟 (B)中的酯化反應(yīng)完成之前，添加第二量的堿金屬甲酸鹽并且進(jìn)一步進(jìn)行酯化反應(yīng)。
[0028] 詳細(xì)描述
[0029] 酯化纖維素醚具有如下纖維素主鏈，其具有在本發(fā)明的上下文中稱為脫水葡萄糖 單元的β_1，4糖苷結(jié)合的D-吡喃葡萄糖重復(fù)單元。酯化纖維素醚優(yōu)選是酯化烷基纖維素、羥 基烷基纖維素或羥基烷基烷基纖維素。這意味著在本發(fā)明的酯化纖維素醚中，脫水葡萄糖 單元的羥基的至少一部分經(jīng)烷氧基或羥基烷氧基或烷氧基與羥基烷氧基的組合取代。羥基 烷氧基通常是羥基甲氧基、羥基乙氧基和/或羥基丙氧基。羥基乙氧基和/或羥基丙氧基是 優(yōu)選的。通常，一種或兩種類別的羥基烷氧基存在于酯化纖維素醚中。優(yōu)選地，存在單一種 類的羥基烷氧基，更優(yōu)選地羥基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基 是優(yōu)選的。上文定義的酯化纖維素醚的說明性實(shí)例是酯化烷基纖維素，例如酯化甲基纖維 素、乙基纖維素以及丙基纖維素;酯化羥基烷基纖維素，例如酯化羥基乙基纖維素、羥丙基 纖維素以及羥基丁基纖維素；以及酯化羥基烷基烷基纖維素，例如酯化羥基乙基甲基纖維 素、羥基甲基乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥 基丁基甲基纖維素以及羥基丁基乙基纖維素；以及具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基烷基的那些，例 如酯化羥基乙基羥丙基甲基纖維素。最優(yōu)選地，酯化纖維素醚是酯化羥基烷基甲基纖維素， 例如羥丙基甲基纖維素。
[0030] 脫水葡萄糖單元的羥基經(jīng)羥基烷氧基取代的程度由羥基烷氧基的摩爾取代度MS (羥基烷氧基)表示。MS(羥基烷氧基)是酯化纖維素醚中每個(gè)脫水葡萄糖單元的羥基烷氧基 摩爾數(shù)的平均數(shù)。應(yīng)理解，在羥基烷基化反應(yīng)期間，鍵結(jié)到纖維素主鏈的羥基烷氧基的羥基 可進(jìn)一步通過烷基化劑(例如甲基化劑)和/或羥基烷基化劑醚化。關(guān)于脫水葡萄糖單元的 同一碳原子位置的多個(gè)連續(xù)羥烷基化醚化反應(yīng)產(chǎn)生側(cè)鏈，其中多個(gè)羥基烷氧基通過醚鍵彼 此共價(jià)鍵結(jié)，每個(gè)側(cè)鏈作為整體形成纖維素主鏈的羥基烷氧基取代基。
[0031] 由此，在MS (羥烷氧基）的情況下提到羥烷氧基，術(shù)語"羥烷氧基"必須解釋為羥烷 氧基取代基的構(gòu)成單元，其包含單一羥烷氧基或如上所述的側(cè)鏈，其中兩個(gè)或更多個(gè)羥基 烷氧基單元通過醚鍵結(jié)而彼此共價(jià)鍵結(jié)。在這一定義內(nèi)，羥基烷氧基取代基的末端羥基是 否進(jìn)一步烷基化(例如甲基化)或未烷基化并不重要;對于測定MS(羥基烷氧基)包括烷基化 與非烷基化羥基烷氧基取代基。本發(fā)明的酯化纖維素醚的羥基烷氧基的摩爾取代度在0.05 到1.00范圍內(nèi)，優(yōu)選0.08到0.90、更優(yōu)選0.12到0.70、最優(yōu)選0.15到0.60并且尤其0.20到 0.50范圍內(nèi)。
[0032] 每脫水葡萄糖單元經(jīng)烷氧基(例如甲氧基)取代的羥基的平均數(shù)表示為烷氧基的 取代度，DS(烷氧基）。在上文給出的DS的定義中，術(shù)語"經(jīng)烷氧基取代的羥基"在本發(fā)明內(nèi)解 釋為不僅包括直接鍵結(jié)到纖維素主鏈的碳原子的烷基化羥基，而且包括鍵結(jié)到纖維素主鏈 的羥烷氧基取代基的烷基化羥基。根據(jù)本發(fā)明的酯化纖維素醚優(yōu)選地具有1. 〇到2.5，更優(yōu) 選地1.1到2.4，最優(yōu)選地1.2到2.2并且具體來說1.6到2.05范圍內(nèi)的DS(烷氧基）。
[0033]最優(yōu)選地，酯化纖維素醚是酯化羥丙基甲基纖維素，其DS(甲氧基）在上文針對DS (烷氧基）指定的范圍內(nèi)，并且其MS(羥基丙氧基）在上文針對MS(羥基烷氧基）指定的范圍 內(nèi)。
[0034] 本發(fā)明的酯化纖維素醚具有脂肪族單價(jià)?；蛑咀鍐蝺r(jià)?；拖率降幕鶊F(tuán)的 組合
[0035] -C( 0) -R-C00A，其中R是二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子。陽離子優(yōu) 選是銨陽離子，例如NH4+，或堿金屬離子，例如鈉或鉀離子，更優(yōu)選鈉離子。最優(yōu)選地，A為氫。 [0036]脂肪族單價(jià)?；鶅?yōu)選選自由以下基團(tuán)組成的群組：乙酰基、丙?；约岸□；?，例 如正丁?；虍惗□；?。
[0037] 優(yōu)選式-C(0)-R-C00A基團(tuán)為
[0038] -C (0) -CH2-CH2-COOA，例如-C (0) -CH2-CH2-COOH 或-C (0) -CH2-CH2-COO-Na+，
[0039] -C (0) -CH=CH-C00A，例如-C (0) -CH=CH-C00H 或-C (0) -CH=CH-C00-Na+，或
[0040] -C (0) -C6H4-C00A，例如-C (0) -C6H4-C00H 或-C (0) -C6H4-C00-Na+。
[0041 ] 在式-C(0)-C6H4-C00A的基團(tuán)中，羰基和羧酸優(yōu)選以鄰位排列。
[0042]優(yōu)選的酯化纖維素醚為
[0043] i)HPMCXY和HPMCX，其中HPMC是羥丙基甲基纖維素，X是A(乙酸酯），或X是B(丁酸 酯）或X是Pr(丙酸酯），并且Y是S(丁二酸酯），或Y是P(鄰苯二甲酸酯）或Y是Μ(順丁烯二酸 酯），例如羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(HPMCAP)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯順丁 烯二酸酯(HPMCAM)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)或羥丙基甲基纖維素乙酸 酯(HPMCA);或
[0044] ii)羥丙基纖維素乙酸酯丁二酸酯（HPCAS)、羥丁基甲基纖維素丙酸酯丁二酸酯 (HBMCPrS)、羥乙基羥丙基纖維素丙酸酯丁二酸酯(HEHPCPrS);以及甲基纖維素乙酸酯丁二 酸酯(MCAS)。
[0045] 羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)是最優(yōu)選的酯化纖維素醚。
[0046] 酯化纖維素醚的脂肪族單價(jià)?；?例如乙酰基、丙?；蚨□；?取代程度一般為 0.05到1.75，優(yōu)選地0.10到1.50，更優(yōu)選地0.15到1.25，并且最優(yōu)選0.20到1.00。酯化纖維 素醚的式-C(0)-R-⑶0A基團(tuán)（例如丁二?；┑娜〈潭纫话銥?到1.6,優(yōu)選地0.05到 1.30，更優(yōu)選地0.05到1.00，并且最優(yōu)選0.10到0.70或甚至0.10到0.60。
[0047] i)脂肪族單價(jià)?；娜〈潭扰cii)式-C(0)-R-C00A的基團(tuán)的取代程度的總和一 般為0.05到2.0，優(yōu)選地0.10到1.4，更優(yōu)選地0.20到1.15，最優(yōu)選地0.30到1.55，并且具體 來說0.40到1.00。
[0048]乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根據(jù)"羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯"，《美國藥典 和國家處方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》，NF 29,第1548-1550頁測定。報(bào)告值關(guān)于揮發(fā)物進(jìn)行了校正（如在上述HPMCAS專論中的章節(jié)"干燥失重"中 所述確定）。所述方法可以類似方式用于測定丙?；?、丁?；⒈蕉柞；约捌渌セ?含量。
[0049] 酯化纖維素醚中醚基的含量以如對于"羥丙甲纖維素"，《美國藥典和國家處方 集》，USP 35,第3467頁-第3469頁所述相同的方式測定。
[0050] 根據(jù)下式，將通過上述分析獲得的醚基和酯基的含量轉(zhuǎn)化為個(gè)別取代基的DS和MS 值。所述等式可以類似方式用于確定其他纖維素醚酯的取代基的DS和MS。
[0054] M(Me0) =M(0CH3) = 31,03Da M(HP0) =M(OCH2CH(OH)CH3) =75.09Da
[0055] M(乙?；?M(C0CH3 )=43.04Da M(丁二酰基）=M(C0C2H4C00H) = 101 · 08Da
[0056] M(AGU) = 162.14Da M(0H) = 17.008Da M(H) = 1.008Da
[0057] 按照慣例，重量百分比是以纖維素重復(fù)單元的總重量計(jì)(包括所有取代基）的平均 重量百分比。甲氧基的含量根據(jù)甲氧基（即-〇CH 3)的質(zhì)量報(bào)告。羥基烷氧基的含量根據(jù)羥基 烷氧基（即-〇-亞烷基-OH)的質(zhì)量報(bào)告;例如羥基丙氧基（即-〇-CH 2CH(CH3)-〇H)。脂肪族單價(jià) ?；暮扛鶕?jù)4(0)-?的質(zhì)量報(bào)告，其中心是單價(jià)脂族基，例如乙?；?-C(0)-CH 3)。式-C (0)-R-C00H的基團(tuán)的含量根據(jù)這一基團(tuán)的質(zhì)量(例如丁二?；?C(0)-CH2-CH2-C00H)的 質(zhì)量)報(bào)告。
[0058] 本發(fā)明的酯化纖維素醚的重量平均分子量Mw是80，000到220，000道爾頓，優(yōu)選90， 000到200，000道爾頓，更優(yōu)選90，000到185，000道爾頓，并且優(yōu)選100，000到180，000道爾 頓。
[0059] 本發(fā)明的酯化纖維素醚的多分散性Mw/Mn至少為1.3,通常至少1.5并且更通常至少 1.8或至少2.0。此外，本發(fā)明的酯化纖維素醚的多分散性高達(dá)4.0,優(yōu)選高達(dá)3.5,更優(yōu)選高 達(dá)3.0，甚至更優(yōu)選高達(dá)2.8，并且最優(yōu)選高達(dá)2.6。多分散性M w/Mn根據(jù)重量平均分子量Mw和 數(shù)目平均分子量^的測定計(jì)算。
[0060] 本發(fā)明的酯化纖維素醚的比率Mz/Mn不超過18.5,優(yōu)選不超過17.0,更優(yōu)選不超過 15.5并且最優(yōu)選不超過14.0或12.5或11.0。通常，Mz/Mn比率為3.0或更高，更通常，5.0或更 高，并且最通常7.0或更高。
[0061 ] 本發(fā)明的酯化纖維素醚的數(shù)目平均分子量Mn-般為30，000到100，000道爾頓，并 且優(yōu)選40，000到80，000道爾頓，或一般z平均分子量Mz為450，000到1，500，000道爾頓或其 組合。
[0062] 使用通過混合40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的水性緩 沖劑產(chǎn)生的混合物作為移動相，通過SEC-MALLS測量^"和1。將移動相調(diào)整到？!18.0。 SEC-MALLS代表與質(zhì)量敏感的多角度激光光散射檢測器耦接的尺寸排阻色譜法。程序描述 于醫(yī)藥和生物醫(yī)學(xué)分析雜志（Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis)56 (2011)743-748中。Mw、Mn以及Mz的測量更詳細(xì)地描述于實(shí)例中。
[0063]本發(fā)明的酯化纖維素醚優(yōu)選地具有高達(dá)4. OmPa. s，更優(yōu)選地高達(dá)3.6mPa. s并且最 優(yōu)選地高達(dá)3.2mPa. s的粘度，以酯化纖維素醚于0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶 液的形式在20°C下測量。一般來說，粘度為至少2.4mPa.s，通常至少2.5mPa.s，以酯化纖維 素醚于0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液的形式在20°C下測量。2.0重量％酯化纖 維素醚溶液如"輕丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯"，《美國藥典和國家處方集》，NF 29,第1548 頁-第1550頁所述制備，接著根據(jù)DIN 51562-1:1999-01 (1999年1月）進(jìn)行烏氏粘度測量。 [0064] 以酯化纖維素醚于0.43重量％ NaOH水溶液中的2.0重量％溶液形式在20 °C下測 量，本發(fā)明的酯化纖維素醚的重量平均分子量Mw比基于其粘度所預(yù)期的量高。不希望受理 論約束，相信這一較高分子量由疏水性/親水性鏈關(guān)聯(lián)和/或交聯(lián)反應(yīng)形成。
[0065] 高重量平均分子量Mw，合理地低Mw/Mn和低M z/Mn的組合使本發(fā)明的酯化纖維素醚非 常適用做醫(yī)藥劑型的腸聚合物。酯化纖維素醚的高分子量提供加強(qiáng)的針對胃液的抵抗性。 本發(fā)明的酯化纖維素醚的合理地低Mw/Mn是酯化纖維素醚的相當(dāng)均質(zhì)分子量分布的指示。醫(yī) 藥劑型的腸聚合物需要合理地高均質(zhì)性來提高個(gè)別劑型的特性的可再生性，這使劑型的效 率的可預(yù)測性最大。
[0066] 此外，以酯化纖維素醚于0.43重量％NaOH水溶液中2.0重量％溶液形式在20°C下 測量，可有效地產(chǎn)生低粘度高達(dá)4. OmPa. s的酯化纖維素醚。已發(fā)現(xiàn)0.43重量％Na0H水溶液 中的酯化纖維素醚的粘度大體上對應(yīng)于適用作制造酯化纖維素醚的起始物質(zhì)的纖維素醚 的粘度。用作起始物質(zhì)的低粘度纖維素醚允許充分混溶用于制造本發(fā)明的酯化纖維素醚的 反應(yīng)混合物，導(dǎo)致均勻反應(yīng)混合物。
[0067]已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的酯化纖維素醚呈丙酮中的1.5重量％溶液形式時(shí)展現(xiàn)比具有相當(dāng) 重量平均分子量Mw和相當(dāng)取代程度的已知酯化纖維素醚低的渾濁度，這滿足長期需要。不 希望受理論約束，相信低Mz/Md#出乎意料地低渾濁度作出顯著貢獻(xiàn)。以丙酮中的1.5重量％ 溶液形式測量，渾濁度通常為10NTU或更高，更通常12NTU或更高，并且通常至多19NTU，更通 常僅至多18NTU，并且在最佳制造條件下甚至僅至多16NTU。丙酮中的NTU測量詳細(xì)描述于實(shí) 例部分中。展示低渾濁度的酯化纖維素醚是極佳成膜聚合物或透明涂料、其它膜或膠囊的 其它組分。此外，本發(fā)明的酯化纖維素醚在丙酮中通常呈現(xiàn)比具有相當(dāng)重量平均分子量M w 的已知酯化纖維素醚低的粘度。通常，如以10重量％酯化纖維素醚的丙酮溶液形式在20°C 下測量，本發(fā)明的酯化纖維素醚的粘度高達(dá)21mPa · s。這促使酯化纖維素醚的有機(jī)溶液噴 灑到待涂覆劑型(例如片劑)上。
[0068]本發(fā)明的另一方面是一種用于制造酯化纖維素醚的方法，其包含以下步驟：（A)將 纖維素醚和第一量的堿金屬甲酸鹽溶解或分散于反應(yīng)稀釋劑中，（B)在將（i)脂肪族單羧酸 酐或（ii)脂肪族單羧酸酐和二羧酸酐的組合添加到步驟(A)中獲得的混合物中并且進(jìn)行酯 化反應(yīng)之前、期間或之后，將所獲得的混合物加熱到60°C到110°C的溫度，以及（C)在步驟 (B)中的酯化反應(yīng)完成之前，添加第二量的堿金屬甲酸鹽并且進(jìn)一步進(jìn)行酯化反應(yīng)。至少根 據(jù)這一方法的優(yōu)選實(shí)施例，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的新穎酯化纖維素醚。
[0069]在步驟(A)中，將纖維素醚和第一量的堿金屬甲酸鹽（例如乙酸鈉或乙酸鉀）溶解 或分散于反應(yīng)稀釋劑中。首先將纖維素醚或首先將堿金屬甲酸鹽或?qū)⑺鼈儍蓚€(gè)同時(shí)溶解或 分散于反應(yīng)稀釋劑中。在本發(fā)明的酯化方法中將添加到反應(yīng)混合物中堿金屬甲酸鹽的總量 的僅一部分添加到步驟(A)中的纖維素醚中。優(yōu)選地，在步驟(A)中添加堿金屬甲酸鹽的總 添加量的僅15 %到35%，更優(yōu)選地僅20 %到30 %。優(yōu)選使用如下纖維素醚，其具有上文進(jìn)一 步描述的類型的醚基和醚基的取代程度。如根據(jù)ASTM D2363-79(2006年重新審核)在20°C 下以2重量％水溶液形式測量，纖維素醚一般具有1.2到5mPa · s，優(yōu)選2.4到5mPa · s，更優(yōu) 選2.5到4mPa · s并且最優(yōu)選2.5到3.8mPa · s的粘度。此類粘度的纖維素醚可以通過使較高 粘度的纖維素醚進(jìn)行部分解聚合方法獲得。部分解聚合過程在所屬領(lǐng)域中眾所周知并且描 述于例如歐洲專利申請案EP1，141，029;EP 210,917;EP 1，423,433;以及美國專利第4， 316，982號中?；蛘?，在產(chǎn)生纖維素醚期間例如通過氧或氧化劑的存在可實(shí)現(xiàn)部分解聚合。
[0070] 優(yōu)選反應(yīng)稀釋劑是脂肪族羧酸，例如乙酸、丙酸或丁酸。反應(yīng)稀釋劑可以包含在室 溫下為液體并且不與纖維素醚反應(yīng)的少量其它溶劑或稀釋劑，例如芳香族或脂肪族溶劑， 如苯、甲苯、1，4-二噁烷或四氫呋喃;或鹵化&-C 3衍生物，如二氯甲烷或二氯甲醚，但脂肪族 羧酸的量以反應(yīng)稀釋劑的總重量計(jì)優(yōu)選地為超過50%、更優(yōu)選地為至少75%并且甚至更優(yōu) 選地為至少90%。最優(yōu)選地，反應(yīng)稀釋劑由脂肪族羧酸組成。摩爾比[脂肪族羧酸/纖維素醚 的脫水葡萄糖單元]通常是[4.9/1.0]到[11.5/1.0]，優(yōu)選[5.5/1.0]到[11.0/1.0]，并且更 優(yōu)選[5.7/1.0]到[10.0/1.0]。
[0071] 在步驟(B)中，在將（i)脂肪族單羧酸酐或（ii)脂肪族單羧酸酐和二羧酸酐的組合 添加到步驟(A)中已獲得并且包含纖維素醚、反應(yīng)稀釋劑和上述第一量的堿金屬甲酸鹽的 反應(yīng)混合物中之前、期間或之后，將所獲得的混合物加熱到60°C到110°C，優(yōu)選地70到100°C 的溫度。優(yōu)選的脂肪族單羧酸酐選自由以下物質(zhì)組成的群組：乙酸酐、丁酸酐以及丙酸酐。 優(yōu)選的二羧酸酐選自由以下物質(zhì)組成的群組:丁二酸酐、順丁烯二酸酐以及鄰苯二甲酸酐。 如果組合使用脂肪族單羧酸酐與二羧酸酐，那么兩種酸酐可以同時(shí)引入反應(yīng)容器中或一個(gè) 接一個(gè)地分別引入反應(yīng)容器中。打算引入反應(yīng)容器中的每種酸酐的量視最終產(chǎn)物中獲得的 所要酯化度決定，通常是脫水葡萄糖單元通過酯化產(chǎn)生的所要摩爾取代度的化學(xué)計(jì)量量的 1到10倍。脂肪族單羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比一般是0.9或更 多，并且優(yōu)選是1或更多。脂肪族單羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比 一般為8或更低，優(yōu)選地為6或更低，并且更優(yōu)選地4或更低。如果使用二羧酸的酸酐，那么二 羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比一般為0.1或更高，并且優(yōu)選地為 0.13或更高。二羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比一般為1.5或更低， 并且優(yōu)選地1或更低。本發(fā)明方法中所用的纖維素醚的脫水葡萄糖單元的摩爾數(shù)可以從用 作起始物質(zhì)的纖維素醚的重量通過由DS(烷氧基)和MS(羥基烷氧基)計(jì)算經(jīng)取代的脫水葡 萄糖單元的平均分子量來確定。在步驟(B)中，使酯化反應(yīng)進(jìn)行足以部分完成反應(yīng)的一段時(shí) 間，通常至多60分鐘，更通常15到45分鐘。
[0072] 在步驟(B)中的酯化反應(yīng)完成之前，在步驟(C)中，向反應(yīng)混合物添加第二量的堿 金屬甲酸鹽并且進(jìn)一步進(jìn)行酯化反應(yīng)。優(yōu)選地，在步驟(C)中添加堿金屬甲酸鹽的總添加量 的65 %到85 %，更優(yōu)選地70 %到80 %。反應(yīng)混合物接著在60 °C到110 °C下，優(yōu)選地在70到100 °C下保持足以完成反應(yīng)的額外時(shí)間段，即通常2到8小時(shí)，更通常2到5小時(shí)。
[0073] 步驟(A)和(C)中所添加的堿金屬甲酸鹽的總量優(yōu)選使得摩爾比[堿金屬甲酸鹽/ 纖維素醚的脫水葡萄糖單元]是[1.0/1.0]到[3.5/1.0]，更優(yōu)選地[1.1/1.0]到[3.0/1.0]， 并且最優(yōu)選地[1.9/1.0]到[2.5/1.0]。
[0074] 酯化反應(yīng)完成后，反應(yīng)產(chǎn)物可以使用已知方式從反應(yīng)產(chǎn)物混合物沉淀出來，例如 通過使反應(yīng)產(chǎn)物混合物與大量水接觸，例如美國專利第4，226，981號、國際專利申請案W0 2005/115330或歐洲專利申請案EP 0 219 426中所述。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng) 產(chǎn)物如國際專利申請案PCT/US13/030394(作為W02013/148154公開）中所述從反應(yīng)混合物 沉淀出來，產(chǎn)生粉末形式的酯化纖維素醚。
[0075] 本發(fā)明的另一方面是包含液體稀釋劑和一種或多種上述酯化纖維素醚的組合物。 如本文所用，術(shù)語"液體稀釋劑"意味著在25°C和大氣壓下是液體的稀釋劑。稀釋劑可以是 水或有機(jī)液體稀釋劑或水與有機(jī)液體稀釋劑的混合物。優(yōu)選地，液體稀釋劑的量足以向用 于所要用提(例如噴霧干燥)的組合物提供充分流動性和可加工性。
[0076] 如本文所用，術(shù)語"有機(jī)液體稀釋劑"意味著有機(jī)溶劑或兩種或更多種有機(jī)溶劑的 混合物。優(yōu)選的有機(jī)液體稀釋劑為具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如氧、氮或鹵素（如氯））的極 性有機(jī)溶劑。更優(yōu)選的，有機(jī)液體稀釋劑為醇，例如多官能醇，例如丙三醇，或優(yōu)選地為單官 能醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇;醚，例如四氫呋喃；酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲 基異丁基酮；乙酸酯，例如乙酸乙酯滷化烴，例如二氯甲烷;或腈，例如乙腈。更優(yōu)選地，有 機(jī)液體稀釋劑具有1到6個(gè)，最優(yōu)選地1到4個(gè)碳原子，例如甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇。在一 個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含單獨(dú)或與少量水混合的有機(jī)稀釋劑作為液體稀釋劑。在 這一實(shí)施例中，以有機(jī)液體稀釋劑和水的總重量計(jì)，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含超過50重 量％，更優(yōu)選地至少65重量％，并且最優(yōu)選地至少75重量％的有機(jī)液體稀釋劑，并且優(yōu)選地 少于50重量％、更優(yōu)選地至多35重量％、并且最優(yōu)選地至多25重量％的水。本發(fā)明的這一實(shí) 施例在本發(fā)明包含具有不良水溶性的活性成分時(shí)尤其適用。
[0077] 在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含單獨(dú)或與少量如上文所述的有機(jī)液體稀釋 劑混合的水作為液體稀釋劑。在這一實(shí)施例中，以有機(jī)液體稀釋劑和水的總重量計(jì)，本發(fā)明 的組合物優(yōu)選包含至少50重量％、更優(yōu)選至少65重量％、并且最優(yōu)選至少75重量％水，以及 優(yōu)選至多50重量％、更優(yōu)選至多35重量％并且最優(yōu)選至多25重量％有機(jī)液體稀釋劑。本發(fā) 明的這一實(shí)施例尤其適用于由包含本發(fā)明的酯化纖維素醚的水性組合物提供包衣或膠囊。 在制備水溶液時(shí)，優(yōu)選式_C( 0) -R-COOA的基團(tuán)的至少一部分為其鹽形式。
[0078]包含液體稀釋劑和一種或多種上述酯化纖維素醚的本發(fā)明的組合物適用作活性 成分的賦形劑系統(tǒng)，并且尤其適用作制備活性成分的賦形劑系統(tǒng)的中間物，其中活性成分 例如肥料、除草劑或殺蟲劑，或生物活性成分，例如維生素、草藥和礦物補(bǔ)充劑以及藥物。因 此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含一種或多種活性成分，最優(yōu)選一種或多種藥物。術(shù)語"藥物"是 常規(guī)的，其表示在向動物、尤其人類投予時(shí)具有有利的預(yù)防和/或治療特性的化合物。優(yōu)選 地，藥物為"低溶解度藥物"，意味著藥物在生理學(xué)相關(guān)pH(例如pHl-8)西哦啊具有約0.5mg/ mL或更低的水溶解度。本發(fā)明在藥物的水溶性降低時(shí)較為適用。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選 用于水溶性小于0. lmg/mL或小于0.05mg/mL或小于0.02mg/mL或甚至小于0.01mg/mL的低溶 解性藥物，其中水溶性(mg/mL)是在任何生理學(xué)相關(guān)水溶液(例如pH值是1到8的那些，包括 USP模擬胃和腸緩沖液）中觀察到的最小值。為了受益于本發(fā)明，活性成分并非必需是低溶 解性活性成分，但低溶解性活性成分代表用于本發(fā)明的優(yōu)選類別。在所要使用環(huán)境中展現(xiàn) 可觀水溶性的活性成分的水溶性可能高達(dá)1到2mg/mL，或甚至高達(dá)20到40mg/mL。適用的低 溶解性藥物列于國際專利申請案W0 2005/115330,第17頁-第22頁中。
[0079]以組合物的總重量計(jì)，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含1到40重量％、更優(yōu)選2.5到30重 量％、最優(yōu)選5到25重量％并且具體來說7到20%至少一種如上文所述的酯化纖維素醚;40 到99重量％、更優(yōu)選54.9到97.4重量％、最優(yōu)選65到94.5重量％并且具體來說70到92 %上 文進(jìn)一步描述的液體稀釋劑；以及〇到40%、更優(yōu)選0.1到40%、最優(yōu)選0.5到25%并且具體 來說1到15%活性成分。
[0080] 在本發(fā)明的一個(gè)方面中，包含至少一種如上文所述的酯化纖維素醚、一種或多種 活性成分和任選地一種或多種助劑的組合物可以液體形式、例如懸浮液、漿液、可噴霧組合 物或糖漿形式使用。液體組合物適用于例如經(jīng)口、經(jīng)眼、局部、經(jīng)直腸或經(jīng)鼻施用。液體稀釋 劑通常應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的，例如乙醇或丙三醇，任選地如上文所述與水混合。
[0081] 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的液體組合物用于制造固體分散液，其包含至少一 種活性成分(例如上文另外描述的藥物）、至少一種如上文所述的酯化纖維素醚以及任選地 一種或多種佐劑。固體分散液通過從組合物去除液體稀釋劑來制造。
[0082] -種從液體組合物去除液體稀釋劑的方法是通過將所述液體組合物澆鑄成膜或 膠囊或通過將液體組合物涂覆到固體載劑上，所述載劑又可以包含活性成分。產(chǎn)生固體分 散液的優(yōu)選方法是通過噴霧干燥。術(shù)語"噴霧干燥"指的是涉及使液體混合物破碎成小液滴 (霧化），并且在噴霧干燥裝置中從混合物快速去除溶劑的方法，其中所述裝置中存在從液 滴蒸發(fā)溶劑的強(qiáng)驅(qū)動力。噴霧干燥方法和噴霧干燥設(shè)備通常描述于《佩里化學(xué)工程師手冊 (Perry ' s Chemical Engineers 'Handbook)》，第20頁-第54 頁到第20頁-第57頁（第六版， 1984)中。關(guān)于噴霧干燥方法和設(shè)備的更多細(xì)節(jié)由Marshal 1，"霧化和噴霧干燥 (Atomization and Spray-Drying), "50《化學(xué)工程進(jìn)展專著系列2 (Chem.Eng·Prog.Monogr·Series 2)》（1954)以及Masters，《噴霧干燥手冊（Spray Drying Handbook)》（第四版1985)評述。適用的噴霧干燥方法描述于國際專利申請案WO 2005/ 115330,第34頁，第7行-第35頁，第25行中。
[0083]或者，本發(fā)明的固體分散液可以通過以下制備：i)摻合a)至少一種如上文所定義 的酯化纖維素醚，b) -種或多種活性成分和c) 一種或多種任選的與組分a)和b)不同的添加 劑，以及ii)對摻合物進(jìn)行擠壓。如本文所用，術(shù)語"擠壓"包括稱為射出模制、熔融澆鑄和壓 縮模制的方法。擠壓，優(yōu)選地熔融擠壓包含活性成分(例如藥物)的組合物的技術(shù)是已知的， 并且由Joerg Breitenbach，恪融擠壓：從方法到藥物傳遞技術(shù)(MeIt extrusion : from process to drug delivery technology),《歐洲藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)雜志（European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)》54(2002)107-117或歐洲專利申請 案EP 0 872 233描述。上述組分a)、b)以及任選的c)優(yōu)選地以粒子形式，更優(yōu)選地以粉末形 式混合。組分a)、b)以及任選的c)可以在將摻合物饋入到用于擠壓的裝置之前預(yù)先混合。適 用于擠壓的裝置(具體來說適用擠壓機(jī))在所屬領(lǐng)域中已知?；蛘?，在加熱步驟之前或期間， 組分a)、b)以及任選的c)可以分別饋入到擠壓機(jī)中并且在裝置中摻合。擠壓后，擠出物容易 成型、模制、短切、滾圓成珠粒、切割成股、壓片或以其它方式加工成所要物理形式。擠出物 可任選地冷卻以硬化并且研磨成粉末狀形式。
[0084] 本發(fā)明的固體分散液以如上文所述的酯化纖維素醚a(bǔ))和活性成分b)的總重量計(jì) 優(yōu)選地包含20到99.9%、更優(yōu)選地30到98%并且最優(yōu)選地60到95%的如上文所述的酯化纖 維素醚a(bǔ))，以及優(yōu)選地0.1到80%、更優(yōu)選地2到70%并且最優(yōu)選地5到40%的活性成分b)。 以固體分散液的總重量計(jì)，酯化纖維素醚a(bǔ))與活性成分b)的組合量優(yōu)選是至少70%，更優(yōu) 選至少80%并且最優(yōu)選至少90%。剩余量（如果存在)是助劑c)中的一種或多種，其與組分 a)和b)不同并且在下文中更詳細(xì)描述。固體分散液可以包含一種或多種酯化纖維素醚a(bǔ))、 一種或多種活性成分b)以及任選地一種或多種助劑c)，但是其總量通常在上述范圍內(nèi)。
[0085] 在至少一種酯化纖維素醚中包含至少一種活性成分的固體分散液形成后，可以使 用若干加工操作來促進(jìn)將分散液并入到劑型中。這些加工操作包括干燥、?；约把心?。在 固體分散液中包括任選的助劑可能適用于將組合物配制成劑型。本發(fā)明的固體分散液可以 是多種形式，例如股、團(tuán)粒、顆粒、丸劑、片劑、囊片、微粒、膠囊或注射模制膠囊的填充物，或 粉末、膜、糊狀物、乳霜、懸浮液或漿液形式。
[0086] 以劑型的總重量計(jì)，劑型中活性成分的量一般是至少0.1 %、優(yōu)選地至少1%、更優(yōu) 選地至少3 %、最優(yōu)選地至少5 %并且一般高達(dá)70 %、優(yōu)選地高達(dá)50 %、更優(yōu)選地高達(dá)30 %、 最優(yōu)選地高達(dá)25 %。
[0087] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，包含液體稀釋劑和一種或多種上文所述酯化纖維素醚的 本發(fā)明的組合物可以用于涂覆劑型，例如片劑、顆粒、丸粒、囊片、糖衣錠、栓劑、陰道栓劑或 可植入劑型以形成經(jīng)涂覆組合物。如果本發(fā)明的組合物包含活性成分(例如藥物），那么可 以實(shí)現(xiàn)藥物分層，即劑型和包衣可以包含用于不同最終用途和/或具有不同釋放動力學(xué)的 不同活性成分。
[0088] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，包含液體稀釋劑和一種或多種上文所述酯化纖維素醚的 本發(fā)明的組合物可以用于在包含使液體組合物與浸漬銷接觸的步驟的方法中制造膠囊。
[0089] 本發(fā)明的液體組合物和固體分散液可以進(jìn)一步包含任選的添加劑，例如著色劑、 顏料、遮光劑、風(fēng)味和口味改良劑、抗氧化劑以及其任何組合。任選的添加劑優(yōu)選地為藥學(xué) 上可接受的。一種或多種任選的助劑的適用量和類型在所屬領(lǐng)域中通常是已知的，并且取 決于本發(fā)明的液體組合物或固體分散液的既定最終用途。
[0090] 以下實(shí)例僅用于說明性目的并且并不打算限制本發(fā)明的范圍。
[0091] 實(shí)例
[0092] 除非另外提到，否則所有份數(shù)和百分比都以重量計(jì)。在實(shí)例中，使用以下測試程 序。
[0093] 醚基和酯基的含量
[0094]酯化纖維素醚中醚基的含量以如針對"羥丙甲纖維素 (Hyprome 1 lose)"，《美國藥 典和國家處方集》，USP 35，第3467頁-第3469頁所述相同的方式測定。
[0095]根據(jù)羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯，《美國藥典和國家處方集》，NF 29,第1548頁-第1550頁確定用乙?；?-C〇-CH3)進(jìn)行的酯取代和用丁二?；?-C0-CH2-CH 2-C00H)進(jìn)行的 酯取代。將酯取代的報(bào)告值針對揮發(fā)物進(jìn)行校正（如在上述HPMCAS專論中的章節(jié)"干燥失 重"中所述確定）。 _6] 輕丙基甲基纖維素(HPMC)樣品的粘度
[0097] HPMC樣品的粘度在20 °C ± 0.1°C下以在水中的2.0重量％溶液形式測量。2.0重 水溶液根據(jù)《美國藥典》(USP 35，"輕丙甲纖維素"，第3467頁-第3469頁）制備，接 著根據(jù)DIN 51562-1:1999-01 (1999年1月）進(jìn)行烏氏粘度測量。
[0098] 輕丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
[0099] HPMCAS在0.43重量％ NaOH水溶液中的2.0重量％溶液如"羥丙甲纖維素乙酸酯丁 二酸酯"，《美國藥典和國家處方集》，NF 29,第1548頁-第1550頁所述制備，接著根據(jù)DIN 51562-1:1999-01(1999年1月）在20°C下進(jìn)行烏氏粘度測量。
[0100] 通過首先根據(jù)"輕丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯，《美國藥典和國家處方集》，NF 29， 第1548頁-第1550頁"測定HPMCAS的干燥失重來制備HPMCAS于丙酮中的10重量％溶液。隨 后，在室溫下將以干燥重量計(jì)10.〇〇g HPMCAS與100g丙酮在劇烈攪拌下混合。將混合物在輥 式混合器上輯壓約24小時(shí)。使用Megafugel. 0離心機(jī)（可購自德國賀利氏控股（Heraeus Holding GmbH，Germany))在2000rpm下離心溶液3分鐘，接著根據(jù)DIN 51562-1:1999-01 (1999年1月）在20°C下進(jìn)行烏氏粘度測量。
[0101] 渾濁度測定
[0102] 通過混合HPMCAS與丙酮來制備HPMCAS于丙酮中的1.5重量％溶液并且在室溫下攪 拌混合物24小時(shí)。使用濁度計(jì)2100AN(鎢燈，德國目錄號47089-00)(美國科羅拉多洛弗蘭德 的哈希公司（Hach Company，Love land, Colorado, USA))分析渾池度。渾池度為散射光通過 樣品室（直徑：24mm)的分析并且根據(jù)USEPA方法180.1以NTU (散射濁度單位）指出。對〈 0.1NTU到7500NTU范圍的福爾馬肼（StablCal?，目錄號2659505)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析。使用USEPA 方法180.1過濾器模塊（目錄號3031200)。
[0103] 測定 MwUPMz
[0104] 除非另外說明，否則Mw、Mn和Mz根據(jù)《醫(yī)藥和生物醫(yī)學(xué)分析雜志(Pharmaceutical and Biomedical Analysis)》，56(2011 )743-747測量。通過混合40體積份乙臆和60體積份 含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的水性緩沖液的混合物制備移動相。將移動相調(diào)整到pH 8.0。通過0.45μπι孔徑的針筒過濾器將纖維素醚酯溶液過濾到HPLC小瓶中。
[0105] 更具體來說，所用化學(xué)品和溶劑是：
[0106] 聚氧化乙烯標(biāo)準(zhǔn)材料（簡稱為PEOX 20K和PEOX 30K)購自加利福尼亞州帕洛阿爾 托市安捷倫技術(shù)公司（Agilent Technologies，Inc .Palo Alto，CA)，目錄號PL2083-1005和 PL2083-2005。
[0107] 乙腈(冊1^(：級彡99.9%，曲馬索普拉斯((：冊01^01^1118))，目錄號34998;氫氧化 鈉（半導(dǎo)體級，99.99%，以痕量金屬計(jì)），目錄號306576;水（HPLC級，曲馬索烏普拉斯 (CHR0MAS0LV Plus))目錄號34877;以及硝酸鈉(99,995%，以痕量金屬計(jì)）目錄號229938購 自瑞士西格瑪-奧德里奇公司（Sigma-Aldrich，Switzerland)。
[0108] 磷酸二氫鈉（彡99·999%，崔斯力特(TraceSelect))目錄號71492購自瑞士福魯卡 公司（FLUKA, Switzerland) 〇
[0109] PE0X20K的5mg/mL標(biāo)準(zhǔn)化溶液、PE0X30K的2mg/mL標(biāo)準(zhǔn)溶液和HPMCAS的2mg/mL樣品 溶液通過向小瓶中添加稱量量的聚合物并將其用測量體積的移動相溶解來制備。在室溫 下，在使用涂覆有PTFE的磁力攪拌棒攪拌下使所有溶液在加蓋小瓶中溶解24小時(shí)。
[0110] 通過0·02μηι孔徑和25mm直徑的針筒過濾器（沃特曼阿拉特(Whatman Anatop)25， 目錄號6809-2002)沃特曼(Whatman)將標(biāo)準(zhǔn)化溶液(PEOX 20k，單一制劑，N)和標(biāo)準(zhǔn)溶液 (PE0X30K，雙制劑，S1和S2)過濾到HPLC小瓶中。
[0111] 將測試樣品溶液(HPMCAS，制備兩份，ΤΙ、T2)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)物(HPMCAS，單一制劑， LS)經(jīng)由0.45μηι孔徑的針筒過濾器(尼龍，例如Acrodisc 13mm VWR目錄號514-4010)過濾到 HPLC小瓶中。
[0112] 色譜條件和運(yùn)行工序如Chen，R.等人;《醫(yī)藥和生物醫(yī)學(xué)分析雜志》56( 2011 )743-748)所述進(jìn)行。SEC-MALLS儀器裝備包括HP1100HPLC系統(tǒng)(來自加利福尼亞州帕洛阿爾托市 安捷倫技術(shù)公司（Agilent Technologies，Inc .Palo Alto, CA));DAWN Heleos 1118 角度激 光散射檢測器和0PTILAB rex折射率檢測器，兩者都來自加利福尼亞州圣巴巴拉市懷亞特 技術(shù)公司（Wyatt Technologies，Inc · Santa Barbara，CA)。分析型尺寸排阻柱（TSK-GEL? GMPWXL，300 X 7.8mm)購自東曹生物科學(xué)公司（Tosoh Bioscience) APTILAB和DAWN都在35 °C下操作。分析型SEC柱在室溫(24±5°C)下操作。移動相是如下制備的40體積份乙腈和60 體積份含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的水性緩沖液的混合物。
[0113]水性緩沖液:在潔凈的2L玻璃瓶中，在攪拌下將7.20g磷酸二氫鈉和10.2g硝酸鈉 添加到1.2L純化水中直到溶解為止。
[0114] 移動相:將800mL乙腈添加到1.2L上文制備的水性緩沖液中，并且攪拌直到獲得良 好混合物并且溫度平衡到環(huán)境溫度為止。
[0115] 用10M NaOH將移動相的pH調(diào)節(jié)到8.0,并且通過0.2m尼龍膜過濾器過濾。流動速率 是0.5mL/min，并且進(jìn)行在線脫氣。注射體積是100yL并且分析時(shí)間是35分鐘。
[0116] 收集MALLS數(shù)據(jù)，并且使用對于HPMCAS來說0.120mL/g的dn/dc值（折射率增量）用 Wyatt ASTRA軟件(版本5.3.4.20)處理。在分子量計(jì)算中不使用檢測器第1-4、17和18號的 光散射信號。下文給出代表性色譜操作順序:B、N、LS、S1(5X)、S2、T1(2X)、T2(2X)、T3(2 \)、了4(2\)、5235(2\)等，52、1^、1，其中8表示移動相的空白注射小1表示標(biāo)準(zhǔn)化溶液； LS表示實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)HPMCAS;S1和S2分別表示標(biāo)準(zhǔn)溶液1和2;11、12、13、14和15表示測試樣品 溶液并且W表示水注射。（2 X )和(5 X )表示相同溶液的注射次數(shù)。
[0117] 0PTILAB和DAWN根據(jù)制造商的推薦程序和頻率定期校準(zhǔn)。對于每個(gè)運(yùn)行工序，注射 100yL 5mg/mL聚氧化乙烯標(biāo)準(zhǔn)品（PE0X20K)來用于相對于90°檢測器標(biāo)準(zhǔn)化所有角度光散 射檢測器。
[0118] 使用此單分散聚合物標(biāo)準(zhǔn)品也使得可以確定0PTILAB與DAWN之間的體積延遲，從 而使得可以將光散射信號與折射率信號進(jìn)行正確比對。這對于計(jì)算每個(gè)數(shù)據(jù)片的重量平均 分子量( Mw)是必需的。
[0119] 根據(jù)實(shí)例1-2和比較實(shí)例A-B制造 HPMCAS
[0120] 使用下表1中列出的量的冰乙酸、乙酸酐、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丁二酸酐和 乙酸鈉(不含水)制造 HPMCAS APMC具有如下表2中所列的甲氧基和羥基丙氧基取代以及根 據(jù)ASTM D2363-79(2006年重新審核）以水中的2%溶液形式在20°C下測量，約3mPa · s的粘 度。HPMC可作為Methocel E3LV優(yōu)質(zhì)纖維素醚購自陶氏化學(xué)公司（The Dow Chemical Company)〇
[0121] 在實(shí)例1和2中，在85°C下，將230g HPMC(不含水）與50g乙酸鈉(不含水)一起預(yù)先 溶解于170g乙酸中。接著，在攪拌下向反應(yīng)器中添加 38.9g丁二酸酐和170g乙酸酐。30分鐘 反應(yīng)時(shí)間后，向反應(yīng)器中添加 150g乙酸鈉(不含水）。在實(shí)例1中，使反應(yīng)混合物進(jìn)一步反應(yīng) 120分鐘;在實(shí)例2中，使反應(yīng)混合物進(jìn)一步反應(yīng)180分鐘。
[0122] 在并非現(xiàn)有技術(shù)的比較實(shí)例A和B中，在徹底攪拌下，將下表1中列出的量的冰乙 酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸鈉(不含水）引入反應(yīng)容器中。接著，在85°C下，在攪拌下， 加熱反應(yīng)混合物。在比較實(shí)例A中，使反應(yīng)混合物進(jìn)一步反應(yīng)120分鐘;在比較實(shí)例B中，使反 應(yīng)混合物反應(yīng)180分鐘。
[0123] 酯化后，在實(shí)例1和2以及比較實(shí)例A和B中的每一個(gè)中，在攪拌下向反應(yīng)器中添加 2.3L水以使HPMCAS沉淀。從反應(yīng)器去除沉淀的產(chǎn)物并且通過使用在5200rpm下操作的 Ultra-Turrax攪拌器S50-G45施加高剪切混合用14-19L水洗滌。通過過濾分離產(chǎn)物并且在 50 °C下干燥隔夜。
[0124] 制造比較實(shí)例C
[0125] 在徹底攪拌下，將下表1中所列的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸鈉 (不含水）引入到反應(yīng)容器中。冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸鈉的量是美國專利第 5,776,501號的比較實(shí)例3中披露的那些量。美國專利第5,776,501號的比較實(shí)例3中所用的 HPMC如以水中的2 %溶液形式所測量具有8.9mPa. s的粘度。然而，為了避免HPMC粘度的差異 對HPMCAS的分子量產(chǎn)生影響，比較實(shí)例C中使用與實(shí)例1和2中相同的HPMC。在85 °C下在攪拌 下加熱混合物5小時(shí)以實(shí)現(xiàn)酯化。在攪拌下下反應(yīng)器添加252.86g水，隨后添加70.71g濃鹽 酸(濃度37重量％ )。通過在攪拌(200)下將反應(yīng)混合物添加到3.0L水中獲得沉淀的產(chǎn)物。通 過使用在5200rpm下操作的Ultra-Turrax攪拌器S50-G45施加高剪切混合用11L水洗滌粗產(chǎn) 物。過濾分離產(chǎn)物并且在55°C下干燥12小時(shí)。
[0126] 第二次進(jìn)行比較實(shí)例C。在重復(fù)回合的比較實(shí)例C中所得酯取代度乙?；ズ投《?酰基％基本上與第一回合比較實(shí)例C中相同。表2中的結(jié)果展示比較實(shí)例C的兩次操作的平 均值。
[0127] 制造比較實(shí)例D-H
[0128] 在徹底攪拌下，將下表1中所列的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸鈉 (不含水）引入到反應(yīng)容器中。使用如美國專利第4,226,981號的實(shí)例1，表1，樣品第1-5號中 披露的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸鈉的重量比。美國專利第4,226,981號關(guān) 于所用HPMC的粘度無記載。為了避免HPMC粘度的差異對HPMCAS的分子量產(chǎn)生影響，比較實(shí) 例D-Η中使用與實(shí)例1和2中相同的HPMC。在85°C下在攪拌下加熱混合物3小時(shí)以實(shí)現(xiàn)酯化。 在攪拌下將2.3L水添加到反應(yīng)器中以使HPMCAS沉淀。從反應(yīng)器去除沉淀的產(chǎn)物，并用10L水 通過使用在5200rpm下操作的Ultra-Turrax攪拌器S50-G45施加高剪切混合來洗滌。
[0129] 制造比較實(shí)例I和J
[0130]在徹底攪拌下，將下表1中所列的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸鈉 (不含水）引入到反應(yīng)容器中。使用如國際專利申請案W0 2005/115330,第51頁和第52頁，聚 合物1和3披露的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸鈉的重量比。產(chǎn)物如國際專利申請 案TO 2005/115330中所述獲得、分離并洗滌。使反應(yīng)混合物在2.4L水中淬滅，從而使聚合物 沉淀。僅針對實(shí)例I，再使用1L水完成沉淀。隨后分離聚合物并用3 X 300mL水洗滌。接著將聚 合物溶解于600mL丙酮中并且再次在2.4L水中沉淀。為了完成沉淀，再添加1L水。
[0131] 制造比較實(shí)例K和L的HPMCAS
[0132] 在徹底攪拌下，將下表1中所列的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸鈉 (不含水）引入到反應(yīng)容器中。使用如歐洲專利申請案EP 0219 426A2的實(shí)例2披露的冰乙 酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸鈉的重量比。
[0133] 比較實(shí)例K和L所用的HPMC分別具有約6mPa. s和約3mPa. s的粘度，如以水中的2 % 溶液形式在20°C下根據(jù)ASTM D2363-79(2006年重新審批)所測量。各HPMC含有約10重量％ 的羥基丙氧基和約29重量％的甲氧基。這些HPMC分別以Methocel E6LV Premium纖維素醚 和Methocel E3LV Premium纖維素醚形式購自陶氏化學(xué)公司。
[0134] 在85°C下在攪拌下加熱混合物3.5小時(shí)以實(shí)現(xiàn)酯化。
[0135] 在攪拌下將水添加到反應(yīng)器中以使HPMCAS沉淀。分別地，在比較實(shí)例K中，水的量 為1.2L，并且在比較實(shí)例L中，水的量為2.4L。從反應(yīng)器去除沉淀的產(chǎn)物并且通過使用在 5200rpm下操作的Ultra-Turrax攪拌器S50-G45施加高剪切混合用額外量的水洗滌。分別 地，在比較實(shí)例K中，額外量的水是12L，并且在比較實(shí)例L中，額外量的水是11L。過濾分離產(chǎn) 物并且在55 °C下干燥12小時(shí)。接著徹底洗滌產(chǎn)物并且如實(shí)例1 -10中所述再次干燥。
[0136] 重復(fù)比較實(shí)例K和L
[0137] 第二次進(jìn)行比較實(shí)例K和L。在重復(fù)回合的比較實(shí)例K和L中所得酯取代度乙酰基％ 和丁二?；セ旧吓c第一回合比較實(shí)例K和L中相同。表2中的結(jié)果顯示比較實(shí)例K和L每 一個(gè)的兩回合的平均值。
[0138] 比較實(shí)例 Μ、Ν-1、Ν-2、〇-0Ρ〇-2
[0139] HPMCAS樣品如W0 2011/159626的第34頁和第35頁所述制備。在比較實(shí)例Μ中，完全 重復(fù)HPMCAS-K(l)的配方。在比較實(shí)例Ν-1和Ν-2中，HPMCAS-K⑵的配方和在比較實(shí)例0-1和 0-2中，HPMCAS-K(3)的配方完全重復(fù)。比較實(shí)例N和0各自進(jìn)行兩次，并且分別報(bào)告為N-1、N- 2、0-l和0-2，因?yàn)楸容^實(shí)例N-l和0-l中關(guān)于D0SAc和D0Ss的結(jié)果與W0 2011/159626中關(guān)于 HPMCAS-K (2)和HPMCAS-K (3)報(bào)告的結(jié)果有偏差。
[0140] 比較實(shí)例p到R
[0141] 如國際專利申請案W0 2011/159626第1頁和第2頁中所披露，HPMCAS目前可購自信 越化學(xué)工業(yè)株式會社（日本東京(Tokyo, Japan))，其商標(biāo)名為"AQOAT"。信越化學(xué)工業(yè)株式 會社制造了具有不同取代基含量組合的三種等級的AQ0AT聚合物以在各種pH值下提供腸保 護(hù)，AS-L、AS-M和AS-H，其通常后面跟著標(biāo)示"F"（用于表示精細(xì))或"G"，例如AS-LF或AS-LG。 其銷售說明如下所列。
[0142] W0 2011/159626中所列的AQ0AT聚合物的特性
[0143]
[0144] 市售材料的樣品如上文進(jìn)一步描述來分析。
[0145] 根據(jù)實(shí)例1 -2和比較實(shí)例A-Ο制造的HPMCAS的特性以及市售比較實(shí)例P到R的特性 列于下表2中。
[0146] 在以下表2中，縮寫具有以下含義：
[0147] DSM=DS(甲氧基）：甲氧基取代度；
[0148] MSHP=MS(羥基丙氧基）：羥基丙氧基的摩爾取代度；
[0149] D0SAc:乙?；娜〈龋?br>[0150] D0Ss: 丁二?；娜〈取?br>[0151] 表1
[0152]
[0153] *以干燥形式計(jì)算
[0154] υ比較實(shí)例K:6mPa.s的HPMC 2)比較實(shí)例L:3mPa.s的HPMC
[0155] 整
[0158] *粘度在20°C下以酯化纖維素醚在0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液形 式測量
[0159] υ比較實(shí)例K:6mPa.s的HPMC 2)比較實(shí)例L:3mPa.s的HPMC
[0160] 上表2中的結(jié)果說明本發(fā)明的酯化纖維素醚具有以下組合:使其適用作醫(yī)藥劑型 的腸聚合物的重量平均分子量以及高均質(zhì)性，即低多分散性M w/Mn和低Mz/Mn。另外，所制造 的HPMCAS的所測量重量平均分子量^比基于用作起始物質(zhì)的HPM(^^M W預(yù)期的值高。HPMC的 Mw為約20,000道爾頓?？紤]乙?；投《；闹亓吭鲆?，可預(yù)期約25,000道爾頓(25kDa) 的M w。
[0161] 實(shí)例1和比較實(shí)例A之間的比較以及實(shí)例2和比較實(shí)例B之間的比較分別說明出人 意料事實(shí)，本發(fā)明的酯化纖維素醚的比率隊(duì)/1基本上比相當(dāng)酯化纖維素醚低，所述相當(dāng)酯 化纖維素醚由相同量的相同起始物質(zhì)制造并且具有相同量和類型的醚和酯取代基以及類 似重量平均分子量M w。
[0162] 比較實(shí)例C-J和L的HPMCAS具有不適宜的低Mw。比較實(shí)例K與實(shí)例1-2不直接相當(dāng)， 因?yàn)楸容^實(shí)例Κ的HPMCA S已從較高粘度的HPMC制造。甚至比較實(shí)例Κ的HPMCAS于丙酮中的 1.5重量％溶液是凝膠樣的。此類HPMCAS將不適用于例如噴霧干燥的最終用途，其通常從包 含至少7重量％，更通常至少10重量％酯化纖維素醚的溶液開始。
[0163] 實(shí)例1和2的與比較實(shí)例0-2和在相同范圍內(nèi)，但多分散性Mw/Mn 比比較實(shí)例0-2和P-R低并且Mz/Mn比比較實(shí)例0-2和P-R低得多。高重量平均分子量M w，合理 地低Mw/Mn和低組合使本發(fā)明的酯化纖維素醚非常適用做醫(yī)藥劑型的腸聚合物。此 外，丙酮中的低渾濁度和低粘度促進(jìn)HPMCAS的處理并且其例如在噴霧干燥方法中并入到醫(yī) 藥劑型中。
[0164] 實(shí)例1和2的HPMCAS也具有比比較實(shí)例Μ和0-1顯著低的多分散性Mw/M n和低得多的 Mz/Mn 〇
[0165] 在用于測定MwUPMz的HPLC方法中，在實(shí)例1-2和比較實(shí)例A到Μ以及0-R中，實(shí)現(xiàn) 極佳回收率（=[從HPLC柱回收的HPMCAS重量/引入到HPLC柱中的HPMCAS重量]X 100)，這允 許可靠的測定Mw、Mn和Mz。然而，在比較實(shí)例N-1和N-2中，回收率過低而不能產(chǎn)生合理地可靠 Mw、Mn和Mz測定。
[0166] 表3
[0167]
[0168] 表3中的結(jié)果說明本發(fā)明的酯化纖維素醚具有較高均質(zhì)性以及較低渾濁度，并且 在丙酮中的粘度比具有相當(dāng)重量平均分子量^的酯化纖維素醚低，所述酯化纖維素醚已知 (比較實(shí)例P-R)或已根據(jù)一般已知程序制備(比較實(shí)例A和B)。此外，實(shí)例1和2的HPMCAS展現(xiàn) 丙酮中的渾濁度和粘度不比比較實(shí)例L高很多，但實(shí)例1和2的是比較實(shí)例L的 的約兩倍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種酯化纖維素醚，其具有 i)脂肪族單價(jià)酰基或脂肪族單價(jià)?；拖率降幕鶊F(tuán)的組合作為酯基 -C(0)-R-C00A，其中R是二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子， i i)重量平均分子量Mw為80，000道爾頓到220，000道爾頓， i i i)多分散性Mw/Md 1.3到4.0，以及 ")]^/]^不超過18.5， 其中所述重量平均分子量Mw、所述數(shù)目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通過SEC-MALLS使用40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的緩沖劑水溶液產(chǎn)生 的混合物作為移動相測量。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酯化纖維素醚，其中所述脂肪族單價(jià)?；鶠橐阴；?、丙?；?丁?；约熬哂邢率降幕鶊F(tuán)： -C (0) -R-COOA，其為-C (0) -CH2-CH2-COOA、-C( 0) -CH= CH-COOA 或-C( 0) -C6H4-C00A。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的酯化纖維素醚，其為羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯。4. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚，其重量平均分子量1為90,000到 185,000道爾頓。5. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚，其Mw/MnSl. 5到3.5或Μζ/Μη*3.0 到17.0或其組合。6. -種組合物，其包含液體稀釋劑和至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的酯化 纖維素醚。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其另外包含至少一種活性成分和任選地一種或多種 助劑。8. -種固體分散液，其包含至少一種活性成分于至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng) 所述的酯化纖維素醚中。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的固體分散液，其呈股、團(tuán)粒、顆粒、丸劑、片劑、囊片、微粒、膠囊 或注射模制膠囊的填充物形式或呈粉末、膜、糊狀物、乳霜、懸浮液或漿液形式。10. -種制造根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的固體分散液的方法，其包含以下步驟:摻合a)至 少一種根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚、b) -種或多種活性成分和c) 一種 或多種任選的添加劑，并且對所述摻合物進(jìn)行擠壓。11. 一種用于制造根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的固體分散液的方法，其包含以下步驟:摻合 a)至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚，b)-種或多種活性成分，c) 一種或多種任選的添加劑，和d)液體稀釋劑來制備液體組合物，以及去除所述液體稀釋劑。12. -種劑型，其涂覆有根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚。13. -種膠囊殼，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的酯化纖維素醚。14. 一種用于制造酯化纖維素醚的方法，其包含以下步驟： (A) 將纖維素醚和第一量的堿金屬甲酸鹽溶解或分散于反應(yīng)稀釋劑中， (B) 在將（i)脂肪族單羧酸酐或（ii)脂肪族單羧酸酐和二羧酸酐的組合添加到步驟(A) 中獲得的混合物中并且進(jìn)行所述酯化反應(yīng)之前、期間或之后，將所獲得的混合物加熱到60 °(：到110°(：的溫度，以及 (C) 在步驟(B)中的所述酯化反應(yīng)完成之前，添加第二量的堿金屬甲酸鹽并且使所述酯 化反應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中按所述方法中添加的堿金屬甲酸鹽的總量計(jì)，步 驟(A)中添加的堿金屬甲酸鹽的所述第一量為15%到35%并且步驟(B)中添加的堿金屬甲 酸鹽的所述第二量為65%到85%。
【文檔編號】A61K9/48GK105992773SQ201580007734
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年1月27日
【發(fā)明人】O·彼得曼, M·斯皮爾, M·布拉克哈根
【申請人】陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司