溶液聚合制備鹽酸考來維侖的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種溶液聚合制備鹽酸考來維侖的方法。該方法是在溶劑和引發(fā)劑存在下，使單體A烯丙基胺、單體B 1,3?二烯丙基氨基?2?羥基丙烷、單體C N?烯丙基正癸胺、單體D 6?烯丙基氨基正己基三甲基氯化銨經(jīng)自由基聚合、鹽酸成鹽得到鹽酸考來維侖。本發(fā)明過程易于操作，易于控制鹽酸考來維侖的聚合度和接枝率。
【專利說明】
溶液聚合制備鹽酸考來維侖的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種溶液聚合鹽酸考來維侖的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸考來維侖是一種非吸收性聚合物類降脂藥物，適于治療血清總膽固醇(TC)或 甘油三酯(TG)水平過高。單用或與一種他汀類藥物并用可降低原發(fā)性高血膽固醇癥患者的 高水平低密度脂蛋白膽固醇（（LDL-C)。鹽酸考來維侖(Colesevelam Hydrochloride)，是一 種具有親水性并不溶于水的淡黃色粉末聚合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0003]
[0004] 目前鹽酸考來維侖的合成路線一般包括以下步驟：1.由烯丙基胺制備烯丙基胺鹽 酸鹽;2.烯丙基胺鹽酸鹽在自由基引發(fā)劑下進(jìn)行自由基聚合，形成烯丙基胺聚合物;3.烯丙 基胺聚合物通過交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)，得到交聯(lián)產(chǎn)物;4.交聯(lián)產(chǎn)物再分別和6-溴己基三 甲基溴化銨、1-溴癸烷進(jìn)行烷基化，制備鹽酸考來維侖。該類方法進(jìn)行烯丙基胺鹽酸鹽聚合 時，反應(yīng)體系酸度強，不利于自由基引發(fā)，難以通過選擇合適的自由基引發(fā)劑等其它手段制 備分子量較高并分子量分布窄的烯丙基胺聚合物，殘留單體或低聚物會被人體部分吸收， 產(chǎn)生相應(yīng)毒副作用。盡管烯丙基胺聚合物具有一定的水溶性，可以部分溶于熱水，但環(huán)氧氯 丙烷交聯(lián)后的交聯(lián)產(chǎn)物溶解度差，難溶于水和常見溶劑，在后續(xù)烷基化過程中，受熱后表現(xiàn) 為凝膠體狀，因其溶解性差和空間位阻大，即使使用大量的烷基化試劑(6-溴己基三甲基溴 化銨和1-溴癸烷），長時間反應(yīng)，也難以有效烷基化，接枝率重現(xiàn)性差，所得鹽酸考來維侖的 主鏈a、b、c、d不準(zhǔn)確(見式I)，接枝率不穩(wěn)定，并且難以去除最終產(chǎn)品吸附的溴代物。
[0005] 鹽酸考來維侖制備現(xiàn)有技術(shù)中還有一種方法是:利用單體N-烯丙基乙酰胺、N-烯 丙基正癸胺、6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化銨在溶劑和引發(fā)劑存在下聚合、堿性條件下 水解、環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)來制備鹽酸考來維侖，該方法所得鹽酸考來維侖分子量重現(xiàn)性好。但 是該方法需要經(jīng)過聚合、水解、交聯(lián)三個步驟，操作步驟還不夠簡捷且交聯(lián)度控制不容易。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種過程簡捷地制備較高分子量的鹽酸考來維 侖的方法，該方法利用功能單體直接聚合、成鹽即可，易于控制鹽酸考來維侖的分子量，所 制備的鹽酸考來維侖數(shù)分子量高，側(cè)鏈接枝比穩(wěn)定可控。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0008] -種鹽酸考來維侖的制備方法，包括:采用一定比例的單體A、單體B、單體C、單體 D，于溶劑中，在自由基引發(fā)劑存在下，使單體A、單體B、單體C和單體D經(jīng)自由基聚合、鹽酸成 鹽得到鹽酸考來維侖；
[0009] 所述單體A為烯丙基胺，
[0010] 所述單體B為1，3-二烯丙基氨基-2-羥基丙烷，
[0011]所述單體C為N-烯丙基正癸胺，
[0012] 所述單體D為6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化銨。
[0013]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、碳四醇、四氫呋喃、甲 基叔丁醚之一或組合。所述溶劑用量和單體A的質(zhì)量比為5-30。
[0014] 所述單體A、單體B、單體C和單體D的比例根據(jù)聚合物側(cè)鏈比例需要進(jìn)行確定。優(yōu)選 的，所述單體A、單體B、單體C和單體D的摩爾比為（1.0-3.0):(0.5-2.0):(5.0-9.0):(4.0-8.0)。進(jìn)一步優(yōu)選，所述單體A、單體B、單體C和單體D的摩爾比為（1.8-2.2): (0.9-1.1): (6.5-7.5) :(5.5-6.5)。最優(yōu)選單體A、單體B、單體C和單體D的摩爾比為2:1:7:6。本發(fā)明方 法通過單體A、單體B、單體C、單體D的比例可保證鹽酸考來維侖聚合物的側(cè)鏈接枝比穩(wěn)定可 控。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈或過氧化 叔丁醇;根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述自由基引發(fā)劑的用量為單體總質(zhì)量的2-10%，優(yōu)選5-8% (質(zhì)量比）。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，所述自由基聚合反應(yīng)在攪拌條件下進(jìn)行。優(yōu)選的，所述自由基聚合反 應(yīng)溫度為30_70°C，反應(yīng)時間10-20小時;進(jìn)一步優(yōu)選自由基聚合反應(yīng)溫度為50-60°C，反應(yīng) 時間為12~16小時。最優(yōu)選自由基聚合反應(yīng)溫度55 °C攪拌反應(yīng)15小時。
[0017]本發(fā)明以上方法合成得到的鹽酸考來維侖產(chǎn)物，進(jìn)一步后處理:經(jīng)冷卻，過濾，去 離子水洗滌，干燥，得到鹽酸考來維侖。優(yōu)選的后處理條件:所述冷卻是冷卻至20-25Γ;所 述干燥是在50°C下真空干燥24小時;得到白色固體顆粒鹽酸考來維侖。
[0018]本發(fā)明的合成路線如下：
[0019；
[0020〕 本友明邊提供以烯內(nèi).肢（早體A)為原科制爸早體β、早體C、早體U的萬'/云，包拈： [0021]在溶劑X和堿存在下，用烯丙基胺為原料，分別和環(huán)氧氯丙烷、1-溴癸烷、6-氯正己 基三甲基氯化銨反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30-70°C，反應(yīng)時間為2~8小時，分別制得單體B、單體C、 單體D;
[0022]所述溶劑X為二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、甲苯或四氫呋喃，溶劑X用量和單體A的質(zhì) 量比為(4-12):1;
[0023] 所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣，堿和單體A的摩爾比為(0.5-1.2): 1。
[0024]優(yōu)選的，溶劑X用量和單體A的質(zhì)量比為(6-9): 1;進(jìn)一步優(yōu)選溶劑為1，2_二氯乙烷 或四氫呋喃。
[0025] 優(yōu)選的，所述堿和單體A的摩爾比為(0.5-1): 1，優(yōu)選的，所述堿為碳酸鉀。
[0026] 優(yōu)選的，所述單體D制備的反應(yīng)溫度為60_65°C，時間6小時。
[0027] 優(yōu)選的，所述單體B或單體C制備的反應(yīng)溫度:滴加環(huán)氧氯丙烷或1-溴癸烷時溫度 為40-45°C，滴加完畢后升溫至60-65°C，繼續(xù)反應(yīng)時間6小時。
[0028]本發(fā)明的技術(shù)特點及優(yōu)良效果：
[0029]本發(fā)明敘述了一種鹽酸考來維侖的制備方法，該方法是利用烯丙基胺(單體A)、單 體B(l，3-二烯丙基氨基-2-羥基丙烷）、單體C(N-烯丙基正癸胺）、單體D(6-烯丙基氨基正己 基三甲基氯化銨），在溶劑和引發(fā)劑存在下，直接聚合、成鹽得到鹽酸考來維侖;本發(fā)明方法 過程簡捷易操作，易于控制鹽酸考來維侖的聚合度和接枝率。
[0030] 1、與已有工藝烯丙基胺成鹽酸鹽、聚合、交聯(lián)、兩步烷基化的鹽酸考來維侖合成路 線相比，本發(fā)明是由四種單體直接聚合、酸化成鹽制備鹽酸考來維侖，利用單體A、單體B、單 體C和單體D代替烯丙基胺鹽酸鹽進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)，體系酸度大為降低，易于引發(fā)聚合 反應(yīng)。易于提高聚合度，有利于得到更高分子量且分子量分布窄的聚合物，無單體、低聚物 和溴代物殘留。通過控制單體A、單體B、單體C和單體D的投料比例，可以準(zhǔn)確控制聚合物側(cè) 鏈接枝比例，有利于得到接枝穩(wěn)定和重現(xiàn)性高的鹽酸考來維侖。
[0031] 2、與現(xiàn)有技術(shù)中聚合、水解、交聯(lián)三步制備鹽酸考來維侖方法相比，本發(fā)明直接利 用一單體A、單體B、單體C和單體D在進(jìn)行自由基聚合、鹽酸成鹽得到鹽酸考來維侖。過程簡 捷，易于操作，廢水量低，更易于控制鹽酸考來維侖的分子量，并保障接枝的穩(wěn)定，接枝率易 于控制。迄今為止利用功能單體直接聚合制備鹽酸考來維侖的方法未見報道。已有技術(shù)方 法因為中間體為不易溶的聚合物，導(dǎo)致中間體和單體C、單體D反應(yīng)時，反應(yīng)進(jìn)行不容易，反 應(yīng)不徹底。本發(fā)明更利于保證所得聚合物鹽酸考來維侖的單體A、單體B、單體C和單體D的比 例精準(zhǔn)控制。
【具體實施方式】
[0032]以下所述實施例詳細(xì)說明了本發(fā)明，但是本發(fā)明不僅限于以下實施例。實施例中 試劑濃度％均為質(zhì)量百分比，有特別說明的除外。
[0033]實施例所用試劑烯丙基胺（單體A)、環(huán)氧氯丙烷、1-溴癸烷、6-氯正己基三甲基氯 化銨均為市售產(chǎn)品，單體B、單體C和單體D可按實施例1-4的方法制備。單體純度經(jīng)GC或HPLC 檢測，聚合物分子量經(jīng)凝膠色譜儀(GPC)測定，四氫呋喃(THF)為流動相。
[0034] 實施例1:單體B( 1，3-二烯丙基氨基-2-羥基丙烷)的制備
[0035]
[0036]在裝有攪拌、溫度計、恒壓滴液漏斗和冷凝回流管的四口燒瓶中，加入350克1，2_ 二氯乙烷，57.0克（1.0摩爾)烯丙基胺、79.0克(0.5摩爾)碳酸鉀，加熱并保持在40-45°C之 間緩慢滴加46.2克(0.5摩爾)環(huán)氧氯丙烷，約4小時滴加完畢，滴畢，60-65 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)5 小時，冷卻至20-25Γ，過濾，50克1，2_二氯乙烷洗滌濾餅，合并有機(jī)相，常壓蒸餾回收1，2_ 二氯乙烷后，減壓蒸餾得到無色透明液體1，3-二烯丙基氨基-2-羥基丙烷80.3克，GC純度為 99.8%，收率為94.5%。
[0037]實施例2:單體B( 1，3-二烯丙基氨基-2-羥基丙烷)的制備
[0038]以同等質(zhì)量的四氫呋喃代替實施例1的1，2_二氯乙烷，其余同實施例1，得到無色 透明液體1，3-二烯丙基氨基-2-羥基丙烷81.1克，GC純度為99.7%，收率為95.3%。
[0039] 實施例3:單體C(N-烯丙基正癸胺)的制備
[0040]
[0041] 在裝有攪拌、溫度計、恒壓滴液漏斗和冷凝回流管的四口燒瓶中，加入550克1，2_ 二氯乙烷，57 · 0克（1 · 0摩爾)烯丙基胺、138 · 0克（1 · 0摩爾)碳酸鉀，加熱并保持在40-45 °C之 間緩慢滴加221.0克（1.0摩爾）1-溴癸烷，約4小時滴加完畢，滴畢60-65 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小 時，冷卻至20-25 °C，過濾，100克1，2-二氯乙烷洗滌濾餅，合并有機(jī)相，常壓蒸餾回收1，2-二 氯乙烷后，減壓蒸餾得到無色透明液體N-烯丙基正癸胺190.5克，GC純度為99.5%，收率為 96.7%〇
[0042]實施例4:單體D(6_烯丙基氨基正己基三甲基氯化銨)的制備
[0043]
[0044] 在裝有攪拌、溫度計和冷凝回流管的四口
燒瓶中，加入550克四氫呋喃，加入57.0 克（1.0摩爾)烯丙基胺、138.0克（1.0摩爾)碳酸鉀，214.0克（1.0摩爾)6_氯己基三甲基氯化 銨，升溫至60-65Γ，攪拌反應(yīng)6小時，趁熱過濾，100克四氫呋喃洗滌濾餅，合并有機(jī)相，常壓 蒸餾回收四氫呋喃后，殘余物用350克異丙醇重結(jié)晶，得到白色固體粉末6-烯丙基氨基正己 基三甲基氯化銨203.1克，HPLC純度為99.6 %，收率為86.6 %。
[0045] 實施例5:鹽酸考來維侖的制備
[0046]在裝有溫度計、攪拌器和冷凝回流管的三口燒瓶中，加入200克四氫呋喃，1.5克過 氧化苯甲酰，加熱，于內(nèi)溫50-55°C滴加11.4克（0.2摩爾）單體A、烯丙基胺，17.0克（0.1摩 爾）單體B、l，3-二烯丙基氨基-2-羥基丙烷，137.9克（0.7摩爾）單體C:N-烯丙基正癸胺， 140.7克(0.6摩爾）單體D、6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化銨，以及5.5克過氧化苯甲酰的 混合物，約3小時滴畢，此后于55°C攪拌反應(yīng)15小時。加入180克35 %鹽酸，35-40 °C條件下攪 拌反應(yīng)2小時，冷卻至20-25 °C，過濾，去離子水洗滌濾餅，重復(fù)三次。固體產(chǎn)物在50 °C條件下 真空干燥24小時，得到白色固體顆粒鹽酸考來維侖286.6克，收率93.3%。
[0047] 所得鹽酸考來維侖GPC分子量14-18萬，數(shù)均分子量和重均分子量之比為1.13。 [0048] IR(v/cm-3 :1098(C-N伸縮振動峰）；1457(C-H變形振動峰）；1528(N-H變形振動 峰）；1656(N-H面內(nèi)變形振動峰）；3206(0-H伸縮振動峰）；3438(N-H伸縮振動峰）。
[0049] 實施例6:鹽酸考來維侖的制備
[0050] 如實施例5所述，所不同的是:三口燒瓶中，加入200克四氫呋喃，1.5克偶氮二異丁 腈，加熱，于內(nèi)溫50-55°C滴加11.4克(0.2摩爾)單體A(烯丙基胺）、17.0克(0.1摩爾)單體B (1，3_二烯丙基氨基-2-羥基丙烷）、137.9克(0.7摩爾）單體C(N-烯丙基正癸胺）、140.7克 (0.6摩爾）單體D(6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化銨）以及5.5克偶氮二異丁腈的混合物， 其余同實施例5,得到白色固體顆粒鹽酸考來維侖281.1克，收率91.5%。
[0051 ] 所得鹽酸考來維侖GPC分子量13-17萬，數(shù)均分子量和重均分子量之比為1.12。 [0052]實施例7:鹽酸考來維侖的制備
[0053]如實施例5所述，所不同的是:三口燒瓶中，加入200克乙醇，1.5克過氧化叔丁醇， 加熱，于內(nèi)溫50-55°C滴加11.4克(0.2摩爾）單體A(烯丙基胺）、17.0克(0.1摩爾）單體B(l， 3-二烯丙基氨基-2-羥基丙烷）、137.9克(0.7摩爾）單體C(N-烯丙基正癸胺）、140.7克(0.6 摩爾）單體D(6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化銨）以及5.5克過氧化叔丁醇的混合物，其余 同實施例5，得到白色固體顆粒鹽酸考來維侖278.1克，收率90.5 %。
[0054] 所得鹽酸考來維侖GPC分子量15-19萬，數(shù)均分子量和重均分子量之比為1.2U
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于，采用一定比例的單體A、單體B、單體C、 單體D，于溶劑中，在自由基引發(fā)劑存在下，使單體A、單體B、單體C和單體D經(jīng)自由基聚合、鹽 酸成鹽得到鹽酸考來維侖； 所述單體A為烯丙基胺， 所述單體B為1，3-二烯丙基氨基-2-羥基丙烷， 所述單體C為N-烯丙基正癸胺， 所述單體D為6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化銨。2. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于，所述溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇、正丙醇、碳四醇、四氫呋喃、甲基叔丁醚之一或組合，溶劑用量和單體A的質(zhì)量 比為5-30。3. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于所述單體A、單體B、 單體 C 和單體 D 的摩爾比為(1.0-3.0):(0.5-2.0):(5.0-9.0):(4.0-8.0)。4. 如權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于所述單體A、單體 B、單體C和單體D的摩爾比為(1.8-2.2) :(0.9-1.1):(6.5-7.5) :(5.5-6.5)。5. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于所述自由基引發(fā)劑 為過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈或過氧化叔丁醇。6. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于，所述自由基引發(fā)劑 的用量為單體總質(zhì)量的2-10%質(zhì)量比，優(yōu)選5-8%質(zhì)量比。7. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于，所述自由基聚合反 應(yīng)溫度為30_70°C，反應(yīng)時間10-20小時。8. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于，自由基聚合反應(yīng)溫 度為50-60°C，反應(yīng)時間為12~15小時。9. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于，所述單體B、單體C、 單體D按以下方法制備:在溶劑X和堿存在下，以烯丙基胺為原料，分別和環(huán)氧氯丙烷、1-溴 癸烷、6-氯正己基三甲基氯化銨反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30-70°C，反應(yīng)時間為2~8小時，分別制得 單體B、單體C、單體D;所述溶劑X為二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、甲苯或四氫呋喃，溶劑X用量和 單體A的質(zhì)量比為（4-12):1;所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣，堿和單體A的摩爾比為 (0.5-1.2)：1〇10. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸考來維侖的制備方法，其特征在于，將得到的鹽酸考 來維侖進(jìn)行冷卻、過濾、去離子水洗滌、干燥后處理;所述冷卻是冷卻至20-25Γ;所述干燥 是在50 °C下真空干燥24小時。
【文檔編號】C08F226/02GK106008813SQ201610428554
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月15日
【發(fā)明人】戚聿新, 馬新娜, 李廣乾, 王世明, 陳軍
【申請人】新發(fā)藥業(yè)有限公司