一種超聲合成恩替諾特的新方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種超聲合成恩替諾特的新方法，包括：(1)超聲條件下制備4?[N?(吡啶?3?甲氧基碳酰)胺甲基]苯甲酸；（2）超聲條件下將上述化合物與鄰苯二胺在縮合劑，催化劑存在下縮合，得到恩替諾特粗品。（3）將上述恩替諾特粗品在乙醇當(dāng)中回流打漿制得終產(chǎn)品恩替諾特。本發(fā)明方法生產(chǎn)周期短，工藝簡(jiǎn)單，收率高，得到的產(chǎn)品純度高。
【專利說(shuō)明】
-種超聲合成恩替諾特的新方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種超聲合成恩替諾特的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7%~10%，僅 次于子宮癌，已成為威脅婦女健康的主要病因，它的發(fā)病常與遺傳有關(guān)，并且40~60歲絕 經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高，它是一種通常發(fā)生在乳房腺上皮組織，嚴(yán)重影響婦女身屯、健 康甚至危及生命的的惡性腫瘤之一。
[0003] 恩替諾特是由美國(guó)Syndax制藥研發(fā)的一種研究中的組蛋白去乙酷化酶(HDAC) 抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如式Π 所示，用于晚期乳腺癌（III期)和非小細(xì)胞肺癌的治療（II期）， 并于2013年9月被FDA授予突破性療法認(rèn)定，與芳香化酶抑制劑依美西坦（阿諾新、 exemestane)聯(lián)用，用于經(jīng)非醬體芳香酶抑制劑(NSAIs)治療后病情惡化的絕經(jīng)乳腺癌患 者，治療局部復(fù)發(fā)或雌激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
[0004] 關(guān)于恩替諾特的合成方法國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，歐洲專利W0200907620所用合成方法如 下：步驟一:3-(2-?乙基）化晚和二幾基咪挫（CDI)在四氨巧喃中10 °C攬拌1 h。向反應(yīng)液 中加入4-氨甲基苯甲酸、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-締(D腳)和Ξ乙胺的四氨巧喃混懸液， 在室溫下攬拌5 h，反應(yīng)液旋蒸除去四氨巧喃后溶于水中，用鹽酸酸化溶液析出固體，過(guò) 濾，濾餅分別用水和甲醇洗涂，得到純化的化合物1;步驟二:化合物1和CDI在四氨巧喃 中于60 °C下攬拌3 h，待酷基咪挫基形成后，將澄清溶液冷卻至室溫，向溶液中加入1,2-苯 二胺和Ξ氣乙酸，繼續(xù)攬拌16 h;反應(yīng)混合物旋蒸除去四氨巧喃，粗產(chǎn)物在己燒和水混合液 中攬拌1 h后濾過(guò)干燥，濾餅在二氯甲燒中研磨清洗兩次，得到純化的恩替諾特;該方法步 驟一中需要有機(jī)堿催化，容易造成殘留，影響產(chǎn)品純度，步驟二中化合物1和CDI的反應(yīng)需加 熱化方可進(jìn)行完全，進(jìn)一步與鄰苯二胺的反應(yīng)需16h，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，易生成雜質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種恩替諾特的制備方法，該方法生產(chǎn)周期 短，工藝簡(jiǎn)單，收率高，得到的產(chǎn)品純度高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 具體技術(shù)方案為： 一種超聲合成恩替諾特的新方法，其包括如下步驟： 步驟一：向反應(yīng)溶劑中加入N，N'-幾基二咪挫(CDI)，將該溶液置于超聲清洗器中，開啟 超聲波，向該溶液中加入化晚甲醇，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入4-氨甲基苯甲酸，繼續(xù)反 應(yīng)1-化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸除溶劑，剩余物加水，超聲30min，大量固體析出，過(guò)濾，得 化合物4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸，干燥;其中，所述化晚甲醇與CDI的摩爾 比為1: .5,化晚甲醇與4-氨甲基苯甲酸摩爾比為1: .5。
[0007] 步驟二：向反應(yīng)溶劑中加入步驟一所得化合物4-[N-(化晚-3-甲氧基碳酷)胺甲 基]苯甲酸并置于超聲清洗器中，開啟超聲波，依次加入縮合劑，催化劑，鄰苯二胺，20°C~50 °C反應(yīng)3~化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水，繼續(xù)超聲析晶0.5~比，抽濾，干燥，得恩 替諾特粗品，其中，所述化合物I與鄰苯二胺的摩爾比為1:1.5~4。
[0008] 步驟Ξ:將粗品用乙醇回流打漿，得終產(chǎn)品恩替諾特，其中所述恩替諾特粗品與乙 醇的質(zhì)量體積比為1:5~8,單位g/ml。
[0009] 本發(fā)明的具體合成路線如下：
優(yōu)選地，本發(fā)明所述超聲法制備恩替諾特，其中，步驟(1)所述CDI與化晚甲醇反應(yīng)溫度 為 10°C~20°C。
[0010] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述超聲法制備恩替諾特，其中，步驟(1)所述CDI與化晚甲醇反應(yīng) 時(shí)間為15~30min。
[0011] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述超聲法制備恩替諾特，其中，步驟（1)所述加入4-氨甲基苯甲 酸后的反應(yīng)溫度為20°C~40°C。
[0012] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述超聲法制備恩替諾特，其中，步驟（1)所述反應(yīng)溶劑為四氨巧 喃或乙臘。
[0013] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述超聲法制備恩替諾特，其中，步驟(2)所述反應(yīng)溶劑為乙臘或 N，N-二甲基甲酯胺。
[0014] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述超聲法制備恩替諾特，其中，步驟(2)所述反應(yīng)縮合劑為0-苯 并Ξ氮挫-四甲基脈六氣憐酸醋化BTU)。
[0015] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述超聲法制備恩替諾特，其中，步驟(2)所述反應(yīng)催化劑為化晚， Ξ乙胺或N，N-二異丙基乙胺(DIEA)。
[0016] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述超聲法制備恩替諾特，其中，步驟(3)所述恩替諾特粗品與乙 醇的質(zhì)量體積比為1:5~8,單位g/ml。
[0017] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述超聲法制備恩替諾特，其中，步驟（1)、（2)所用超聲輸出功率 為180~240W。
[0018] 本發(fā)明對(duì)所得產(chǎn)物恩替諾特通過(guò)核磁共振氨譜，高效液相色譜，烙點(diǎn)方法進(jìn)行表 征，所得數(shù)據(jù)如下。
[0019] 核磁共振氨譜：（500MHz, DMS0-d6):S4.25(d，2H), 54.82 (s，2H),化.06 (s, 2H), S6.58(t，lH), S6.71(d，lH), S6.93(t，lH), 57.14(d，lH), 57.41(m，3H), 57.73 (d，lH), 57.88(d，2H)，S8.47(d，lH), 58.56(s，1H), 59.54(s，1H)。
[0020] 高效液相色譜:99.8%~99.950/0。
[0021] 烙點(diǎn)：158~160°C。
[0022] 綜合分析上述核磁共振氨譜，高效液相色譜，烙點(diǎn)測(cè)定，表明本發(fā)明合成的最終產(chǎn) 品為恩替諾特，并且純度較高。
[0023] 其中，本發(fā)明方法反應(yīng)總收率為45~55%。
[0024] 本發(fā)明提供方法的有益效果在于： 本發(fā)明W化晚甲醇，4-氨甲基苯甲酸，鄰苯二胺為起始原料，采用超聲法，經(jīng)過(guò)碳鏈延 長(zhǎng)反應(yīng)，縮合反應(yīng)，精制得到終產(chǎn)品恩替諾特。并對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。本發(fā)明生產(chǎn)周期短， 改善了 W往專利中反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)的缺點(diǎn);且減少了催化劑的使用，使得工藝更加溫和，純度得 到提高;本發(fā)明的收率較高(為45%~55%)，產(chǎn)品純度高（為99. ~99.95%)，本發(fā)明所述收 率為摩爾收率，純度為HPLC純度。
【具體實(shí)施方式】
[0025] W下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，W下實(shí)施例僅作為本發(fā)明的解釋說(shuō) 明，不作為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
[00%] 實(shí)施例1 按W下操作制備恩替諾特： (1) 4-陽(yáng)-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(化合物I)的制備 向48ml四氨巧喃中加入N，N'-幾基二咪挫化01)(4.86邑，3〇111111〇1)，將該溶液置于超聲清 洗器中，開啟超聲波，控制溫度10~20°C，向該溶液中加入化晚甲醇（3.27g，30mmo 1)，反應(yīng) 30min，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入4-氨甲基苯甲酸(4.53g，30mmol)，控制溫度20~ 40°C，繼續(xù)反應(yīng)化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸除溶劑，剩余物加水100ml，超聲30min，大量固 體析出，過(guò)濾，干燥，得4-[N-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(6.74g，收率78.5%)。
[0027] (2)N-(2-氨基苯)-4-[N-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酯胺(恩替諾特粗品） 的制備 向66mlN，N-二甲基甲酯胺中加入步驟一所得4-[N-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲 酸(6.57g，23mmol)并置于超聲清洗器中，開啟超聲波，依次加入0-苯并Ξ氮挫-四甲基脈六 氣憐酸醋（11.38g，30mmol)，N，N-二異丙基乙胺（6.20g，50mmol)，鄰苯二胺（3.72邑， 34mmol)，20°C~5(rC反應(yīng)化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水120ml，繼續(xù)超聲析晶比， 抽濾，干燥，得恩替諾特粗品（7.86g，91.0%)。
[0028] (3)恩替諾特的制備 將粗品7.56g用乙醇38ml回流打漿Ih，過(guò)濾，干燥，得終產(chǎn)品恩替諾特（5.47g，收率 72.3%)。
[0029] 實(shí)施例2 按W下操作制備恩替諾特： (1) 4-陽(yáng)-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(化合物I)的制備 向65ml四氨巧喃中加入N，N'-幾基二咪挫化01)(6.32邑，39111111〇1)，將該溶液置于超聲清 洗器中，開啟超聲波，控制溫度10~20°C，向該溶液中加入化晚甲醇（3.27g，30mmo 1)，反應(yīng) 15min，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入4-氨甲基苯甲酸(6.05g，40mmol)，控制溫度20~ 40°C，繼續(xù)反應(yīng)化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸除溶劑，剩余物加水130ml，超聲30min，大量固 體析出，過(guò)濾，干燥，得4-[N-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(6.79g，收率79.1%)。
[0030] (2)N-(2-氨基苯)-4-[N-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酯胺(恩替諾特粗品） 的制備 向64mlN，N-二甲基甲酯胺中加入步驟一所得化合物4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲 基]苯甲酸(6.42g，22mmol)并置于超聲清洗器中，開啟超聲波，依次加入0-苯并Ξ氮挫-四 甲基脈六氣憐酸醋（12.51邑，33111111〇1)，^乙胺（4.45邑，44111111〇1)，鄰苯二胺（7.28邑，67111111〇1)， 20°C~50°C反應(yīng)化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水120ml，繼續(xù)超聲析晶化，抽濾，干 燥，，得恩替諾特粗品（7.93g，94.0%)。
[0031] (3)恩替諾特的制備 將粗品7.8?用乙醇47ml回流打漿化，降溫，過(guò)濾，干燥，得終產(chǎn)品恩替諾特巧.51g，收 率70.5〇/〇 )。
[0032] 實(shí)施例3 按W下操作制備恩替諾特： (1) 4-陽(yáng)-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(化合物I)的制備 向73ml四氨巧喃中加入N，N' -幾基二咪挫(CDI) (7.30g，45mmol)，將該溶液置于超聲清 洗器中，開啟超聲波，控制溫度10~20°C，向該溶液中加入化晚甲醇（3.27g，30mmo 1)，反應(yīng) 15min，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入4-氨甲基苯甲酸(6.80g，45mmol)，控制溫度20~ 40°C，繼續(xù)反應(yīng)化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸除溶劑，剩余物加水140ml，超聲30min，大量固 體析出，過(guò)濾，干燥，得4-[N-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(6.76g，收率78.7%)。 [003；3] (2)N-(2-氨基苯)-4-[N-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酯胺(恩替諾特粗品） 的制備 向65mlN，N-二甲基甲酯胺中加入步驟一所得化合物4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲 基]苯甲酸(6.54g，23mmol)并置于超聲清洗器中，開啟超聲波，依次加入0-苯并立氮挫-四 甲基脈六氣憐酸醋（13.0旨，34111111〇1)，化晚（2.73旨，34.5111〇1)，鄰苯二胺(9.88旨，91111111〇1)，20 °C~50°C反應(yīng)化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水120ml，繼續(xù)超聲析晶化，抽濾，干燥， 得恩替諾特粗品（8.17g，95.1%)。
[0034] (3)恩替諾特的制備 將粗品8.0?用乙醇64ml回流打漿化，降溫，過(guò)濾，干燥，得終產(chǎn)品恩替諾特巧.33g，收 率66.3〇/〇 )。
[0035] 實(shí)施例4 (1) 4-陽(yáng)-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(化合物I)的制備 向65ml乙臘中加入N，N'-幾基二咪挫化01)(6.32邑，39111111〇1)，將該溶液置于超聲清洗器 中，開啟超聲波，控制溫度10~20°C，向該溶液中加入化晚甲醇(3.27g，30mmol)，反應(yīng)15min， TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入4-氨甲基苯甲酸(6.02g，40mmol)，控制溫度20~40°C， 繼續(xù)反應(yīng)化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸除溶劑，剩余物加水130ml，超聲30min，大量固體析 出，過(guò)濾，干燥，得4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(6.73g，收率78.4%)。
[0036] (2)N-(2-氨基苯)-4-[N-(郵晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酯胺(恩替諾特粗品） 的制備 向100ml乙臘中加入步驟一所得化合物4-[N-"比晚-3-甲氧基碳酷）胺甲基]苯甲酸 (6.45g，23mmol)并置于超聲清洗器中，開啟超聲波，依次加入0-苯并Ξ氮挫-四甲基脈六氣 憐酸醋（13.1g，34mmol)，N，N-二異丙基乙胺(7.13g，55mmol)，鄰苯二胺(9.84g，91mmol)，20 °C~50°C反應(yīng)化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水120ml，繼續(xù)超聲析晶化，抽濾，干燥， 得恩替諾特粗品（7.68g，90.6%)。
[0037] (3)恩替諾特的制備 將粗品7.33g用乙醇37ml回流打漿Ih，過(guò)濾，干燥，得終產(chǎn)品恩替諾特（5.43g，收率 74.1%)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種超聲合成恩替諾特的新方法，其特征在于包括如下步驟： 步驟一：向反應(yīng)溶劑中加入N，N'-幾基二咪挫，將該溶液置于超聲清洗器中，開啟超聲 波，向該溶液中加入化晚甲醇，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入4-氨甲基苯甲酸，繼續(xù)反應(yīng)1 - 化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸除溶劑，剩余物加水，超聲30min，大量固體析出，過(guò)濾，得到如 式I所示的化合物4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸，干燥;其中，所述化晚甲醇與 N，N'-幾基二咪挫的摩爾比為1:1~1.5,化晚甲醇與4-氨甲基苯甲酸摩爾比為1:1~1.5，步驟二：向反應(yīng)溶劑中加入4-[N-(化晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸并置于超聲清 洗器中，開啟超聲波，依次加入縮合劑，催化劑，鄰苯二胺，20°C~50°C反應(yīng)3~化，TLC監(jiān)測(cè)反 應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水，繼續(xù)超聲析晶0.5~化，抽濾，干燥，得恩替諾特粗品；其中，式I 所示化合物與鄰苯二胺的摩爾比為1:1.5~4; 步驟Ξ:將粗品用乙醇回流打漿，得如式Π 所示的終產(chǎn)品恩替諾特，其中所述粗品與乙 醇的質(zhì)量體積比為1:5~8，單位g/m 1，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替諾特的制備方法，其特征在于:步驟一所述N，N'-幾基二 咪挫與化晚甲醇反應(yīng)溫度為1(TC~20°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替諾特的制備方法，其特征在于:步驟一所述N，N'-幾基二 咪挫與化晚甲醇反應(yīng)時(shí)間為15~30min。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替諾特的制備方法，其特征在于:步驟一所述加入4-氨甲基 苯甲酸后的反應(yīng)溫度為20°C~40°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替諾特的制備方法，其特征在于:步驟一所述反應(yīng)溶劑為四 氨巧喃或乙臘。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替諾特的制備方法，其特征在于:步驟二所述反應(yīng)溶劑為乙 臘或N，N-二甲基甲酯胺。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替諾特的制備方法，其特征在于:步驟二所述縮合劑為0-苯 并Ξ氮挫-四甲基脈六氣憐酸醋。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替諾特的制備方法，其特征在于：步驟二所述催化劑為化 晚，Ξ乙胺或N，N-二異丙基乙胺。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替諾特的制備方法，其特征在于:步驟Ξ所述恩替諾特粗品 與乙醇的質(zhì)量體積比為1:5~8，單位g/ml。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替諾特的制備方法，其特征在于:步驟一、二所用超聲輸出 功率為180~240W。
【文檔編號(hào)】C07D213/30GK106083701SQ201610450627
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月22日
【發(fā)明人】武倩倩, 胡永亮, 范麗佳
【申請(qǐng)人】石家莊海瑞藥物科技有限公司