專利名稱：通過流體噴射施加法將有益試劑裝載到假體上的方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種利用流體分配器將有益試劑裝載到假體上的方法和系統(tǒng)，流體分配器具有能夠以不連續(xù)的液滴的形式分配有益試劑的分配元件，每個液滴具有受控制的軌跡。該方法特別地涉及沿著分配路徑以光柵形式(raster format)和/或軸外形式(off-axis format)分配有益試劑的方法。
相關(guān)技術(shù)的描述經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)是一種治療心臟病的方法。該方法通常需要通過肱或股動脈將一組導(dǎo)管組件引入到患者的心血管系統(tǒng)中，并且推進(jìn)導(dǎo)管組件通過冠狀動脈的脈管系統(tǒng)，直至將其上的氣囊部分位于穿過閉塞的病灶的位置。一旦安置在穿過病灶的位置，則氣囊膨脹至預(yù)定的大小，以放射狀地壓縮病灶的動脈粥樣硬化斑塊，以重塑血管壁。隨后，給氣囊放氣，使導(dǎo)管組件從脈管系統(tǒng)退出。
雖然PCTA普遍使用，但其會受到兩個特殊問題的困擾。第一，擴(kuò)張過程后開始的幾個小時后或之內(nèi)，血管可能立刻發(fā)生急性閉合。這種閉塞被稱為“突然閉合”。在使用PTCA的病例中大約有百分之五發(fā)生突然閉合。認(rèn)為突然閉合的主要機(jī)理是彈性回跳、動脈裂和/或血栓形成。與該過程有關(guān)的第二個問題是，血管成形術(shù)最初成功后，動脈重新變得狹窄。這種重新狹窄被稱為“再狹窄”，其典型地在血管成形術(shù)后頭六個月之內(nèi)出現(xiàn)。據(jù)認(rèn)為再狹窄是由于，在其他的原因中，細(xì)胞組分從動脈壁繁殖和遷移、以及被稱為“重新塑造”的動脈壁幾何形狀的改變。
為了減少動脈閉合，和血栓形成和/或再狹窄的形成，將一種可膨脹的介入裝置或假體，其一個實例包括支架，植入管腔中，以保持血管的開放。另外，為了更好地實現(xiàn)這種血管病的治療，優(yōu)選將管腔內(nèi)裝置或假體裝載一或多種有益試劑例如抗增殖劑，以便將其遞送至管腔中。一種用于局部遞送的普通應(yīng)用技術(shù)，是使用涂漬到支架表面上的聚合載體，正如在Berg等人的美國專利No.5,464,650中所公開的，將其公開內(nèi)容引入到本文中作為參考。這種常規(guī)方法和產(chǎn)品，通常認(rèn)為它們對于它們的預(yù)定用途是令人滿意的。然而，一些與這種藥物洗脫介入裝置有關(guān)的問題是，藥物裝載到介入裝置上的可變性，以及裝置與裝置之間的藥物濃度的可變性。其它不利情況包括不能嚴(yán)格地控制和保持藥物濃度，不能確定在任何所給裝置上的藥物分布或藥物裝載，不能以受控和預(yù)定方式改變藥物分布，以實現(xiàn)合乎需要的藥物負(fù)載分布，不能將不同的和特別不相容的或有反應(yīng)的藥物裝載到裝置的相同表面上，和很難控制遞送至管腔中的有益試劑的局部表面密度，尤其是，如果介入裝置是一種涂有有益試劑的重疊或分叉的裝置。
從相關(guān)技術(shù)可明顯看出，用有益試劑例如藥物裝載介入裝置的常規(guī)方法常常需要用能夠釋放治療藥物的聚合物將假體全部涂漬，正如在Campbell的美國專利5,649,977和Dinh等人的美國專利No.5,591,227中所公開的，將其公開內(nèi)容引入本文中作為參考。因為某些介入裝置沿其長度方向可能具有變化的表面積，這種常規(guī)裝載技術(shù)導(dǎo)致無意的或不應(yīng)有的劑量改變。另外，如果希望將兩種或多種常規(guī)裝載的假體重疊，例如用嵌套的支架或分叉的支架，則管腔中的有益試劑的總劑量將會超過額定或目標(biāo)劑量。用有益試劑裝載介入裝置的常規(guī)方法的另一個缺點是不能夠選擇性地給藥，例如在假體上不同的位置提供各種有益試劑或各種濃度的相同有益試劑，以實現(xiàn)在具體靶向位點處的治療。
因此，需要一種控制將有益試劑裝載到假體上的高效且經(jīng)濟(jì)的方法，以便提供具有有益試劑可變分布特性的介入裝置，以實現(xiàn)在管腔的目標(biāo)位置加以治療。另外，需要一種能夠提供加載在假體不同表面上的兩種或多種有益試劑的聯(lián)合療效的介入裝置，以實現(xiàn)全身性釋放以及釋放至管腔的壁上。進(jìn)一步的，存在將不相容的有益試劑裝載到假體的相同表面上的需要。本發(fā)明的優(yōu)點能夠滿足上述需要。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的和優(yōu)點將在隨后的說明書中列出，并從隨后的說明書中很明顯的看出來，以及將通過本發(fā)明的實踐而學(xué)習(xí)到。
另外，本發(fā)明的優(yōu)點將通過在成文的說明書和權(quán)利要求中、以及從所附加的附圖所特別指出的方法和系統(tǒng)來實現(xiàn)和獲得。
為了獲得這些及其它優(yōu)點和按照本發(fā)明的目的，正如具體體現(xiàn)的和廣泛描述的，本發(fā)明包括一種將用于在管腔內(nèi)遞送的有益試劑裝載到假體上的方法。該方法包括以下步驟提供一種在管腔內(nèi)展開的假體；提供從假體遞送的有益試劑；提供一種帶有能夠以不連續(xù)的液滴形式分配有益試劑的分配元件的流體分配器，每個液滴具有受控制的軌跡線；在分配元件和假體之間形成相對位移，以界定以光柵形式分配有益試劑的分配路徑；和從分配元件向假體的預(yù)定部分沿著分配路徑選擇性地分配有益試劑。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了一種方法，其中通過假體提供步驟所提供的假體包括許多相互連接的、界定其彼此之間開口的結(jié)構(gòu)構(gòu)件，且分配步驟包括當(dāng)分配元件與假體預(yù)定部分內(nèi)的構(gòu)件對齊時分配有益試劑，并且當(dāng)分配元件與其彼此之間的開口對齊時，停止將有益試劑分配至假體。
優(yōu)選，該方法進(jìn)一步包括檢測何時分配元件與假體預(yù)定部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件對齊的步驟。更優(yōu)選，檢測步驟利用傳感器進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種方法，進(jìn)一步包括提供用于操作分配元件的控制器的步驟。在本發(fā)明的這個方面，分配步驟優(yōu)選通過用位于假體預(yù)定部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件位置對控制器進(jìn)行編程來進(jìn)行。
在本發(fā)明的又一個方面，提供了一種方法，其中通過假體提供步驟提供的假體具有一個沿其長度確定的中心軸。有益試劑是從分配元件以不連續(xù)的液滴形式、沿著受控軌跡分配到假體的表面的。有益試劑的受控軌跡是經(jīng)過對齊，以免與假體的中心軸線相交。
在本發(fā)明的另一個方面，通過假體提供步驟提供的假體包括管形構(gòu)件，其具有許多相互連接的、限制其彼此之間開口的結(jié)構(gòu)構(gòu)件，并且每個液滴的受控軌跡基本上與假體的預(yù)定部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件的表面相切。更優(yōu)選，基本上相切的路徑在假體的內(nèi)部和外表面之間基本上對齊。
在本發(fā)明的又另一個方面，提供一種方法，進(jìn)一步包括重復(fù)沿著分配路徑、從分配元件向假體的預(yù)定部分有選擇地分配有益試劑的步驟的步驟。
還提供了一種方法，其中由形成步驟確定的分配路徑包括一系列平行的、沿著假體表面的通道。優(yōu)選，通過假體提供步驟提供的假體在展開之前具有一種管狀體，并且管狀體界定了通過其的縱軸。更優(yōu)選，在這個方法中，通過形成步驟確定的分配路徑的每個平行通道平行于該縱軸。
在本發(fā)明的另一個方面，形成步驟期間的分配元件與假體之間的相對位移是基本上以恒速進(jìn)行的。
在本發(fā)明的又一個的方面，提供了一種方法，包括將表面電荷應(yīng)用于從分配元件分配的有益試劑的選定液滴的步驟。優(yōu)選，應(yīng)用于有益試劑的選定液滴的表面電荷是正電荷；并且有益試劑包括抗氧化劑。通過應(yīng)用步驟帶上電荷的有益試劑的選定液滴的受控軌跡還可以通過偏轉(zhuǎn)場改變。優(yōu)選，通過流體分配提供步驟所提供的分配元件界定了流體分配的寬度。另外，通過形成步驟確定的分配路徑優(yōu)選包括一系列平行通道。每個平行通道的路徑寬度是按照假體部分的目標(biāo)表面密度來選擇的。還提供了一種方法，進(jìn)一步包括在假體的預(yù)定部分中應(yīng)用相反電荷的步驟。
在本發(fā)明的又另一個方面，分配步驟包括改變將有益試劑裝載到沿著假體的所選位置的相對速度，以改變在假體所選位置上有益試劑的局部表面密度。優(yōu)選，改變相對速度的步驟包括改變沿著分配路徑的單位長度施加有益試劑液滴的頻率。改變相對速度的步驟還可以包括改變分配元件和假體之間的相對位移。改變相對速度的步驟還可以包括改變從分配元件分配的每個液滴的有益試劑量。
在本發(fā)明的又一個方面，該方法進(jìn)一步包括將一種溶劑施用到假體上的步驟，使得通過分配步驟分配到預(yù)定部分上的有益試劑重新分布。還提供了一種方法，進(jìn)一步包括下列步驟提供從假體釋放出來的第二種有益試劑；提供第二種能夠以不連續(xù)的液滴形式、沿著受控軌跡分配第二種有益試劑的分配元件；沿著第二種分配路徑、在第二種分配元件和假體之間形成相對位移；和沿著第二種分配路徑、從第二種分配元件分配第二種有益試劑至假體的第二個預(yù)定部分。
在本發(fā)明的又另一個方面，該方法包括從支架、移植體、支架-移植體、過濾器及其它血管內(nèi)裝置中選擇假體。
在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，通過有益試劑提供步驟所提供的有益試劑選自抗血栓形成劑，抗凝血劑，抗血小板試劑，抗脂類試劑，溶栓劑，抗增殖劑，抗炎癥劑，抑制增生試劑，平滑肌細(xì)胞抑制劑，抗生素，生長因子抑制劑，細(xì)胞粘著抑制劑，細(xì)胞粘著促進(jìn)劑，抗有絲分裂劑，抗纖維蛋白劑(anti fibrin)，抗氧化劑，抗腫瘤藥，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)試劑，抗變應(yīng)性的物質(zhì)，不透射線的試劑，病毒載體，反義化合物，寡核苷酸(oligionucleotides)，細(xì)胞透過增強(qiáng)劑，血管形成試劑，和它們的組合。通過有益試劑提供步驟提供的有益試劑還可以選自太平洋紫杉醇，地塞米松，雷帕霉素，依維莫司，肝素，雌二醇，和雷帕霉素類似物，ABT-578，即，3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔，其在美國專利6,015,815，美國專利6,329,386，WO02/123505和WO03/129215中作出了公開，將其公開內(nèi)容各自引入本文中作為參考。優(yōu)選，當(dāng)有益試劑是固體時，將它溶解或分散在溶劑中。更優(yōu)選，溶劑是異丁醇。
在本發(fā)明的又一個方面，分配步驟包括將有帶有結(jié)合劑(binder)的有益試劑分配到假體的所選部分上。優(yōu)選，結(jié)合劑是可生物降解的。更優(yōu)選，結(jié)合劑是磷酸膽堿連接的聚合物。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了一種將有益試劑裝載到假體上用于管腔內(nèi)遞送的方法，該方法包括下列步驟提供一種將在管腔內(nèi)展開的具有表面的假體；提供從假體釋放出來的有益試劑；在假體表面的至少一個部分涂敷基底材料層；提供一種帶有能夠沿著受控軌跡分配有益試劑的不連續(xù)液滴的分配元件的流體分配器；在分配元件和假體之間形成相對位移，以確定以光柵形式分配有益試劑的分配路徑；和沿著分配路徑有選擇地從分配元件向基料層的預(yù)定部分分配有益試劑。
優(yōu)選，由涂敷步驟提供的基料層包括磷酸膽堿連接的聚合物。通過假體提供步驟提供的假體還可以包括許多相互連接的結(jié)構(gòu)構(gòu)件。通過形成步驟界定的分配路徑可以沿著一系列上述相互連接的結(jié)構(gòu)構(gòu)件。該方法可以進(jìn)一步包括提供用于操作分配元件的控制器的步驟，且分配步驟通過用沿著在假體預(yù)定部分內(nèi)的相互連接的結(jié)構(gòu)構(gòu)件的分配路徑對控制器進(jìn)行編程來進(jìn)行。通過假體提供步驟提供的假體還可以包括許多相互連接的結(jié)構(gòu)構(gòu)件，且分配步驟可以進(jìn)一步包括檢測何時分配元件與假體預(yù)定部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件對齊的步驟。
還提供了一種方法，其中通過涂敷步驟所涂基料層確定了裝載有益試劑的模式。涂敷步驟可以包括通過流體分配器將基料涂敷至假體上。
在本發(fā)明的又一個方面，分配步驟包括改變將有益試劑沿著假體裝載至所選位置的相對速度，以改變在假體所選位置上裝載的有益試劑的局部表面密度。改變相對速度的步驟可以包括改變沿著分配路徑的單位長度施加有益試劑液滴的頻率。同樣，改變相對速度的步驟還可以包括改變分配元件和假體之間的相對位移。另外，改變相對速度的步驟還可以包括改變從分配元件分配的每液滴的有益試劑的量。
在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了測定加載到假體上的有益試劑的量的方法，該方法包括下列步驟提供將在管腔內(nèi)展開的假體；提供將從假體遞送的有益試劑；向有益試劑中加入預(yù)定比例的可識別的標(biāo)示物；將加入可識別的標(biāo)示物的有益試劑裝載到假體的所選部分上；和檢測裝載至假體中的可識別標(biāo)示物的量，以測定裝載至假體中的有益試劑的相應(yīng)量。通過加入步驟加入的可識別標(biāo)示物包括不透射線的材料，且檢測步驟可以包括給假體成象的步驟，以測定加載到假體上的不透射線的材料的強(qiáng)度值。通過加入步驟加入的可識別標(biāo)示物還可以包括熒光物質(zhì)，且檢測步驟可以包括給假體成象的步驟，以測定加載到假體上的熒光物質(zhì)的強(qiáng)度值。該方法可以進(jìn)一步包括提供具有能夠分配有益試劑液滴的分配元件的流體分配器的步驟；加入步驟可以包括給從分配元件分配的有益試劑液滴施加表面電荷，其中電荷是可識別的標(biāo)示物；和檢測步驟可以包括測定電荷在假體上的累積，其是通過裝載步驟將表面電荷裝載在假體上引起的。還提供了一種方法，其中分配元件能夠沿著受控軌跡分配有益試劑的液滴，并且通過加入步驟帶上電荷的有益試劑液滴的受控軌跡可以通過偏轉(zhuǎn)場而改變。
本發(fā)明還包括將有益試劑裝載到用于管腔內(nèi)遞送的假體上的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)包括一個支持將在管腔內(nèi)展開的假體的支座；帶有能夠以不連續(xù)的液滴的形式分配有益試劑的分配元件的流體分配器；分配元件和支座相互之間是可相對移動的；用于形成分配元件和支座之間相對位移的驅(qū)動器；和與驅(qū)動器相聯(lián)系的控制器，以確定以光柵形式分配有益試劑的分配路徑，該控制器還與分配元件相聯(lián)系，以沿著分配路徑、從分配元件向支座支持的假體的預(yù)定部分有選擇地分配有益試劑。
優(yōu)選，提供的系統(tǒng)進(jìn)一步包括檢測器，以檢測何時分配元件與支座支持的假體預(yù)定部分對齊。檢測器可以是選自下列的傳感器相機(jī)，超聲探測器，光檢測器，電容計，溫度傳感器，靜電計和霍爾效應(yīng)探測器?？刂破骺梢杂脤⒁峙溆幸嬖噭┑募袤w預(yù)定部分來編程。通過控制器確定的分配路徑可以包括一系列沿著支座支持的假體表面的平行通道。分配元件可以確定流體分配寬度，并且分配路徑可以包括一系列平行通道。每個平行通道的路徑寬度是按照假體部分的目標(biāo)表面密度來選擇的。
系統(tǒng)可以進(jìn)一步包括用于將表面電荷施加至從分配元件分配的有益試劑的選定液滴上的裝置。更優(yōu)選，帶電荷的有益試劑液滴的受控軌跡可以通過偏轉(zhuǎn)場改變。分配元件可以以在沿著支座支持的假體的所選位置處為變化的相對速度分配有益試劑，以在所選位置改變裝載到假體上有益試劑的局部表面密度。此外，提供了一個系統(tǒng)，其中，沿著分配路徑的單位長度施用有益試劑液滴的頻率可以變化，以改變裝載到支座支持的假體的所選位置上的有益試劑的局部表面密度。
優(yōu)選，分配元件與假體支座支持的假體之間的相對位移可以變化，以改變裝載到支座支持的假體的所選位置上的有益試劑的局部表面密度。同樣，優(yōu)選提供了系統(tǒng)，其中從分配元件分配的每液滴的有益試劑的體積可以變化，以改變裝載到支座支持的假體所選位置上的有益試劑的局部表面密度。
應(yīng)當(dāng)理解上述的一般說明及下面的詳細(xì)說明是例證性的，并是用來提供對所要求保護(hù)的發(fā)明的進(jìn)一步解釋。
作為并入并構(gòu)成說明書一部分的附圖是用來作為圖解，并提供了對于本發(fā)明的方法和系統(tǒng)的進(jìn)一步理解。附圖與說明書一起用來說明本發(fā)明的原理。
附圖簡述

圖1a-1c是按照本發(fā)明的裝載了有益試劑的假體的略圖，其具有不同局部表面密度的有益試劑的第一部分和第二部分，以及描述了相應(yīng)的表面密度的圖表。
圖2是構(gòu)造成界定一種嵌套介入裝置的按照本發(fā)明的第一個假體和第二個假體的略圖，每個假體至少部分地裝載了有益試劑。
圖3是圖2的第一個假體和第二個假體的略圖，其以重疊關(guān)系展開，以在跨越介入裝置的長上提供受控的局部表面密度。
圖4是構(gòu)造成界定一種分叉的介入裝置的按照本發(fā)明的第一個假體和第二個假體的略圖，每個假體至少部分地裝載了有益試劑。
圖5是圖4的第一個假體和第二個假體的略圖，其以重疊關(guān)系展開，以提供在跨越介入裝置的長上具有受控的局部表面密度的分叉介入裝置。
圖6是介入裝置的略圖，圖6a是描述了用于在其上裝載有益試劑的光柵形式的詳細(xì)圖解。
圖7是本發(fā)明系統(tǒng)的實施方案的略圖。
圖8a-8d是在圖6裝置的各種橫截面進(jìn)行的“軸外的”分配方法的略圖。
圖9是本發(fā)明系統(tǒng)的另一個實施方案的略圖。
圖10是以重疊方式裝載的不連續(xù)液滴的略圖。
圖11是在介入裝置的內(nèi)表面裝載有益試劑的方法略圖。
圖12是其中具有空腔的假體的結(jié)構(gòu)構(gòu)件的橫截面略圖。
圖13是本發(fā)明系統(tǒng)的支座組件的略圖，圖13a是描述包括錠子的支座組件的詳細(xì)圖解。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明現(xiàn)在將詳細(xì)地提及本發(fā)明的將有益試劑裝載到假體上的方法和系統(tǒng)、和裝載了有益試劑的介入裝置的優(yōu)選實施方案。只要可能，在附圖的所有各處使用相同的附圖標(biāo)記來指示相同的或類似的部分。
按照本發(fā)明，提供了一種用于在管腔內(nèi)遞送有益試劑的介入裝置。具體地說，本發(fā)明合適的提供了一種具有受控的有益試劑表面密度的介入裝置，用于治療和預(yù)防血管或其它管腔內(nèi)的疾病。通常，將“受控的表面密度”理解為有益試劑在介入裝置單位表面積上的已知的或預(yù)定的量，按重量或按體積計算。
本文中使用的“介入裝置”泛指任何適合于管腔內(nèi)的遞送或植入的裝置。為了例證說明而非限制的目的，這種介入裝置的例子包括支架，移植物，支架-移植物，濾器，等等。如本領(lǐng)域所已知的，這種裝置可以包含一個或多個假體，每個均具有用于遞送目的的第一個截面尺寸或外形，和在展開后的第二個截面尺寸或外形。每個假體可以以已知的機(jī)械技術(shù)來展開，例如氣囊膨脹展開技術(shù)，或通過同樣在本領(lǐng)域已知的電或熱激勵、或自膨脹展開技術(shù)來展開。這種作為例證說明的例子包括Palmaz的美國專利4,733,665；Roubin等人的美國專利6,106,548；Gianturco的美國專利4,580,568；Penn等人的美國專利5,755,771；和Borghi的美國專利6,033,434，本文引入所有這些作為參考。
為了解釋和例證說明而不是限制的目的，按照本發(fā)明的介入裝置的示范性實施方案如圖1a示意所示。按照本發(fā)明的一個方面，如圖1示意所示，介入裝置通常包括裝載了有益試劑的假體10，以在跨越介入裝置的長度上提供有益試劑的局部表面密度。具體地說，正如先前所指出的，作為本文中具體的假體可以是用于血管內(nèi)或冠狀動脈的遞送和/或植入的支架、移植物、支架移植物、濾器等等。然而，假體可以是任何種類的、能夠裝載有益試劑的管腔內(nèi)構(gòu)件。
在有益試劑的裝載期間，假體可以是膨脹或未膨脹的狀態(tài)。假體的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)幾乎可以是任何結(jié)構(gòu)設(shè)計，并且假體可以由任何合適的材料組成，例如但不局限于不銹鋼，“MP35N”，“MP20N”，elastinite(鎳鈦金屬互化物，Nitinol)，鉭，鎳鈦合金，鉑銥合金，黃金，鎂，聚合物，陶瓷，薄紗或其組合?！癕P35N”和“MP20N”是源自StandardPress Steel Co.，Jenkintown，PA的鈷、鎳、鉻和鉬合金的商品名。“MP35N”由35％的鈷，35％的鎳，20％的鉻，和10％的鉬組成?！癕P20N”由50％的鈷，20％的鎳，20％的鉻，和10％的鉬組成。假體可以由生物可吸收的或生物穩(wěn)定的聚合物來制作。在一些實施方案中，假體的表面可以包括一個或多個在其中形成的儲液囊或管腔，如下面進(jìn)一步所描述。
假體可以利用本領(lǐng)域已知的許多方法來制作。例如，假體可以由空心管來制作，或由利用激光、放電滾軋機(jī)、化學(xué)浸蝕或其它已知的技術(shù)進(jìn)行機(jī)械加工而形成的管來制作。或者，假體可以由被軋制成管形構(gòu)件的片材來制作，或由本領(lǐng)域已知的金屬線或細(xì)絲結(jié)構(gòu)而形成的。
如上所述，假體至少部分地裝載了有益試劑(10a，10b，10c)。本文中使用的“有益試劑”，是指可產(chǎn)生有益的或有用的效果的任何化合物、化合物的混合物、或由所述化合物組成的物質(zhì)的組合物。有益試劑可以是但不限于聚合物，標(biāo)示物，例如不透射線的染料或微粒，或可以是藥物，包括藥用的和治療用的藥劑，或包含無機(jī)或有機(jī)藥物的藥劑。藥劑或藥物可以是各種形式，例如不帶電的分子，分子復(fù)合物的組分，藥理學(xué)上可接受的鹽例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，月桂酸鹽，棕櫚酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，硼酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，油酸鹽，和水楊酸鹽。
不溶于水的藥劑或藥物可以以其水溶性衍生物的形式使用，以有效地用作溶質(zhì)，并且在由裝置釋放時，通過酶轉(zhuǎn)換、身體pH值水解或代謝過程而轉(zhuǎn)化成為生物學(xué)活性形式。另外，藥劑或藥物制劑可以具有各種已知的形式，例如溶液，分散體，漿粒，微粒，粒劑，乳液，懸浮液和粉末。依照需要，藥物或藥劑可以與聚合物或溶劑混合或不與聚合物或溶劑混合。
為了例證說明而非限制，藥物或藥劑可以包含抗血栓形成劑，抗凝血劑，抗血小板藥劑，溶栓劑，抗增殖劑，抗炎癥劑，抑制增生藥劑，平滑肌繁殖抑制劑，抗生素，生長因子抑制劑，或細(xì)胞粘著抑制劑。其它藥物或藥劑包含但不局限于抗腫瘤藥，抗有絲分裂劑，抗纖維蛋白劑，抗氧化劑，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)藥劑，抗變應(yīng)性的物質(zhì)，不透射線的藥劑，病毒載體，反義化合物，寡核苷酸(oligionucleotides)，細(xì)胞透過增強(qiáng)劑，血管形成藥劑，和其組合。
這種抗血栓形成劑、抗凝血劑、抗血小板的藥劑和溶栓劑的例子包括肝素鈉，低分子量肝素，類肝素，水蛭素，阿加曲班，毛喉素，vapriprost，環(huán)前列腺素和環(huán)前列腺素類似物，右旋糖酐，D-phe-pro-arg-氯甲基酮(合成的抗凝血酶)，潘生丁，糖蛋白IIb/IIIa(血小板膜受體拮抗劑抗體)，重組水蛭素，和凝血抑制劑例如AngiomaxTM，得自于Biogen，Inc.，Cambridge，Mass；和溶解血栓藥劑，例如尿激酶，例如，AbbokinaseTM，得自于Abbott Laboratories Inc.，NorthChicago，IL，重組尿激酶和前尿激酶，得自于Abbott LaboratoriesInc.，組織纖溶酶原激活物(AlteplaseTM，得自于Genentech，SouthSan Francisco，CA)和替奈替普酶(TNK-tPA)。
這種抑制細(xì)胞生長的或抗增殖的藥劑的例子包括雷帕霉素和它的類似物，例如依維莫司，ABT-578，即，3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧3H吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔，其在美國專利US 6,015,815，美國專利US 6,329,386，2002年9月6日申請的US 2003/129215，和2001年9月10日申請的US 2002/123505中公開，其公開內(nèi)容各自在本文中引入作為參考，他克莫司和匹美克莫司，血管生成素(angiopeptin)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑例如卡托普利，例如Capoten和Capozide，得自于Bristol-Myers SquibbCo.，Stamford，Conn.，西拉普利或賴諾普利，例如Prinivil和Prinzide，得自于Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ；鈣通道阻斷劑例如硝苯地平，氨氯地平，西尼地平，樂卡地平，貝尼地平，三氟拉嗪，硫氮酮和維拉帕米，成纖維細(xì)胞生長因子拮抗劑，魚油(ω3-脂肪酸)，組胺拮抗劑，洛伐他汀，例如Mevacor，得自于Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ。另外，可以使用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑例如鬼臼乙叉苷和拓?fù)涮婵?，以及抗雌激素藥例如三苯氧胺?br> 這種抗炎劑的例子包括秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素例如倍他米松，可的松，地塞米松，布地縮松，強(qiáng)的松龍，甲基強(qiáng)的松龍和氫化可的松。非甾族消炎藥包括氟比洛芬，布洛芬，酮洛芬，非諾洛芬，萘普生，雙氯芬酸，二氟苯水楊酸，乙酰啞咯酸，消炎痛，舒林酸，依托度酸，雙氯芬酸，酮咯酸，甲氯滅酸，吡羅昔康和保泰松。
這種抗腫瘤藥的例子包括烷基化劑，例如六甲蜜胺，bendamucine，卡鉑，卡氮芥，順鉑，環(huán)磷酰胺，福莫司汀，異環(huán)磷酰胺，環(huán)己亞硝脲，嘧啶亞硝脲，松龍苯芥，和曲奧舒凡(treosulfin)，抗有絲分裂劑，例如長春花新堿，長春花堿，太平洋紫杉醇，例如，TAXOL，得自于Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn.，多烯紫杉醇(docetaxel)，例如，Taxotere得自于Aventis S.A.，F(xiàn)rankfort，德國，代謝拮抗劑例如氨甲喋呤，巰基嘌呤，噴司他丁，三甲曲沙，吉西他濱，咪唑硫嘌呤，和氟尿嘧啶，和抗生素例如鹽酸阿霉素，例如Adriamycin，得自于Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ，和絲裂霉素，例如Mutamycin，得自于Bristol-Myers SquibbCo.，Stamford，Conn，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)藥劑例如雌二醇。
可以在本申請中使用的另外的藥物包括地塞米松；非諾貝特；酪氨酸激酶抑制劑，例如RPR-101511A；PPAR-α激動劑例如TricorTM制劑，得自于Abbott Laboratories Inc.，North Chicago，IL；內(nèi)皮素受體拮抗劑例如ABT-627，其具有通式C29H38N2O6.ClH，及其下列結(jié)構(gòu)式，手性 得自于Abbott Laboratories Inc.，North Chicago，IL，在美國專利US 5,767,144中公開，其公開內(nèi)容引入本文中作為參考；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑例如，ABT-518{[S-(R*，R*)]-N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-[[4-[4-(三氟-甲氧基)-苯氧基]苯基]磺酰基]乙基]-N-羥基甲酰胺}，具有通式C21H22F3NO8S，且具有下列結(jié)構(gòu)式，手性
得自于Abbott Laboratories Inc.，North Chicago，IL，其在美國專利US 6,235,786中公開，其公開內(nèi)容引入本文中作為參考；ABT620{1-甲基-正(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-磺酰胺}，其在美國專利US 6,521,658中公開，其公開內(nèi)容引入本文中作為參考；抗過敏藥，例如permirolast硝普鉀，磷酸二酯酶抑制劑，前列腺素抑制劑，蘇拉明，血清素阻斷劑，甾體，硫蛋白酶(thioprotease)抑制劑，三唑嘧啶，和一氧化氮。
雖然上述有益藥劑的預(yù)防和治療性能已眾所周知，但仍以舉例提供這些物質(zhì)或藥劑，并不表示限制于此。進(jìn)一步的，將現(xiàn)行的或可以開發(fā)的其它有益藥劑用在本發(fā)明中同樣是合適的。
如果希望或必要的的話，有益試劑可以包括一種結(jié)合劑，以攜帶、裝載試劑，或使試劑持續(xù)釋放，例如但不局限于合適的聚合物或類似的載體。術(shù)語“聚合物”用來包括聚合反應(yīng)的產(chǎn)物，包括均聚物，共聚物，三元共聚物，等等，不管天然的或合成的，包括無規(guī)的、交替的、嵌段、接技、支鏈、交聯(lián)的、共混物、共混物的組合物，和其變體。聚合物可以在有益藥劑中以真溶液、飽和的或象微粒一樣懸浮的或過飽和的形式存在。聚合物可以是生物相容的，或可生物降解的。
為了例證說明而非限制，聚合材料包括磷酸膽堿連接的大分子，例如一種含有磷酸膽堿側(cè)基的大分子，例如聚(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz)，其中MPC是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷?；憠A(methacryoyloxyethylphosphorylcholine)，LMA是甲基丙烯酸月桂酯，HPMA是甲基丙烯酸羥丙基酯，且TSMA是甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙基酯，聚己酸內(nèi)酯，聚-D，L-乳酸，聚-L-乳酸，丙交酯與乙交酯的共聚物，聚羥基丁酸酯，羥基丁酸酯與戊酸酯的共聚物，聚對二噁烷酮，聚原酸酯，聚酐，聚羥基乙酸，羥基乙酸與碳酸三亞甲基酯的共聚物，聚磷酸酯，聚磷酸酯尿烷，聚氨基酸，氰基丙烯酸酯，聚碳酸三亞甲基酯，聚亞氨基碳酸酯，聚草酸亞烷基酯，聚磷腈，聚亞氨基碳酸酯，和脂肪族聚碳酸酯，纖維蛋白，纖維蛋白原，纖維素，淀粉，膠原，Parylene，Parylast，聚氨酯包括聚碳酸酯尿烷，聚乙烯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚硅氧烷包括聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷，聚氧化乙烯，對苯二甲酸丁二醇酯-PEG共聚物，PCL-PEG共聚物，PLA-PEG共聚物，聚丙烯酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，和其組合。其它合適聚合物的非限制的例子包括一般熱塑性彈性體，聚烯烴彈性體，EPDM橡膠和聚酰胺彈性體，和生物穩(wěn)定的塑性材料，例如丙烯酸類聚合物，和它的衍生物，聚酰胺，聚酯和環(huán)氧樹脂。優(yōu)選，聚合物含有磷酰基側(cè)基(pendant phosphoryl groups)，如在Bowers等人的美國專利US 5,705,583和6,090,901和Taylor等人的美國專利US 6,083,257中公開的內(nèi)容，將其全部引入本文中作為參考。
有益的試劑可以包括溶劑。溶劑可以是任何單一溶劑或溶劑的組合。為了例證說明而非限制，合適的溶劑的例子包括水，脂肪族烴，芳香族烴，醇類，酮類，二甲亞砜，四氫呋喃，二氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙酸酯，和其組合。優(yōu)選，溶劑是乙醇。更優(yōu)選，溶劑是異丁醇。另外，在本發(fā)明的另一個方面，將多種有益試劑溶解或分散在相同的溶劑中。為了例證說明而非用于限制，將地塞米松、雌二醇和太平洋紫杉醇溶于異丁醇中?；蛘?，將地塞米松、雌二醇和太平洋紫杉醇溶于乙醇中。在又一個實施例中，將地塞米松、雌二醇和ABT-578，即雷帕霉素類似物，3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23-S，26R，27R，34aS)9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔，一起溶解在一種溶劑中。優(yōu)選，溶劑是乙醇。更優(yōu)選，溶劑是異丁醇。
另外，有益試劑包括任一種上述藥物、藥劑、聚合物和溶劑，它們可單獨(dú)或組合使用。
可使用許多方法將有益試劑裝載到假體的表面上以提供受控的有益試劑的局部表面密度，如果恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行的話。例如，可以將假體構(gòu)建成包括用有益試劑、或多種有益試劑浸漬或裝滿的管孔或儲液囊的結(jié)構(gòu)。可根據(jù)沿著介入裝置的長度的所需要的局部表面密度模式，調(diào)整管孔的大小或使管孔間隔開，以與其中所包含的有益試劑量相對應(yīng)或限制其中有益試劑的量，其中在打算具有更大的局部表面密度的部分將提供較大的管孔或更密的空隙。或者，可以提供均一的管孔尺寸，但相應(yīng)地限制其中裝載的有益試劑的量。另外，如果需要的話，那么可以在孔或儲液囊上施用一種生物相容材料的膜，以從管孔或儲液囊持續(xù)或控制釋放有益試劑。
按照一些實施方案，可以將有益試劑直接裝載到假體上，或者，可以將有益試劑裝載到應(yīng)用于假體表面的基料層上。例如且非限制的，可將一種底基涂料，例如結(jié)合劑或合適的聚合物，施用于假體的所選表面上，這樣可在假體表面上形成目標(biāo)模式。然后將有益試劑直接施加到基料模式上。
在本發(fā)明的一方面，目標(biāo)模式相當(dāng)于目標(biāo)受控局部表面密度。例如，將更大量的基料層施用于希望具有更大有益試劑局部表面密度的介入裝置的部分中，并且將較小量的基料施用于希望具有較低有益試劑局部表面密度的介入裝置的部分中。
或者，按照本發(fā)明可以將一種能夠?qū)⒁嬖噭┍Ａ粼谄渲械暮线m底基涂料均勻地施加在假體的表面上，然后可以將底基涂料的所選部分用有益試劑裝載?？梢詫⒏罅康挠幸嬖噭┭b載在希望具有更大局部表面密度的底基涂料的單位表面積中，并且將較小量的有益試劑裝載在希望具有較低局部表面密度的單位表面積中。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，可以將有益試劑直接施加至假體的表面。通常需要一種結(jié)合劑或類似的組份以保證具有足夠的粘附力。例如，這種涂布技術(shù)可以包括將有益試劑與合適的結(jié)合劑或聚合物混合，形成涂敷混合物，然后將其涂漬到假體的表面上。依照要求，以較高或較低的有益試劑濃度制備涂敷混合物，然后將其恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用于假體部分的所選。
在本文中所公開的任一項實施方案中，如果需要的話，可以將由生物相容材料制備的多孔的、或可生物降解的膜或?qū)油繚n在有益試劑上用于持續(xù)釋放。
可使用常規(guī)的涂布技術(shù)將有益試劑涂漬到假體的表面上，例如利用噴涂、浸漬或濺射，并且如果恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，還能提供預(yù)期效果。利用這種技術(shù)，可能希望或必需使用已知的屏蔽或提取技術(shù)，以控制有益試劑裝載的位置和量。在用有益試劑涂漬假體之前，優(yōu)選使用假體的光學(xué)機(jī)器視覺檢查，以保證不存在機(jī)械缺陷。這樣，將有缺陷的假體排除后，可以避免浪費(fèi)有益試劑，其中一些試劑可能非常昂貴。
然而，按照本發(fā)明的一個方面，有益試劑是通過流體分配器被“印刷”到假體的表面上，流體分配器具有能夠以不連續(xù)的液滴形式分配有益試劑的分配元件，其中每個液滴具有受控軌跡。如果需要的話，印刷可以與常規(guī)涂布技術(shù)例如噴涂或浸漬相結(jié)合。
本文中使用的“流體分配器”泛指具有這樣的分配元件的任何裝置，該分配元件能夠以不連續(xù)的液滴的形式分配流體，其中每個液滴具有受控軌跡。為了例證說明而非限制，這種流體分配器的例子包括流體-噴射和類似的流體分配技術(shù)裝置，例如一種按需滴液(drop-on-demand)的流體印刷機(jī)，和一種電荷加偏轉(zhuǎn)流體印刷機(jī)。然而，能夠形成流體射流、或能夠分配具有受控軌跡的不連續(xù)的液滴的其它流體分配器，也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在一個優(yōu)選實施方案中，流體分配器是一種流體噴射印刷頭。這種裝置得自于MicroFab Technologiesof Plano，Texas。
流體噴射和類似的技術(shù)提供了許多常規(guī)裝載技術(shù)不具備的優(yōu)點。例如，可使用流體噴射技術(shù)，以受控的體積將原料例如化學(xué)試劑沉積到底物的控制位置上，如在Hayes等人的美國專利US 4,877,745中所公開的，引入本文中作為參考。
還可以使用流體噴射以可再現(xiàn)的方式沉積材料。基于流體噴射的材料沉積是數(shù)據(jù)驅(qū)動的，無觸點，且不須工具。“打印”信息可以由CAD信息直接產(chǎn)生，并數(shù)字化地存儲在程序或硬件中。因此，不需要掩?；蚝Y網(wǎng)。作為沒有化學(xué)廢物的添加過程，流體噴射對環(huán)境無害。其它優(yōu)點包括流體噴射印刷技術(shù)的高效性。例如，按要求，對于單獨(dú)液滴，流體噴射可以以1-25,000/秒的速度分配直徑15-200微米的流體圓球，而對于連續(xù)液滴則高達(dá)1MHz。參見Cooley等人，“Applications of Ink-Jet Printing Technology to BioMEMS andMicrofluidic Systems”，Proc.SPIE Conf.on Microfiuidics，(2001年10月)，引入本文中作為參考。
按照本發(fā)明的一個方面，公開了一種將有益試劑裝載到用于管腔內(nèi)遞送的假體上的方法。該方法包括提供假體、從假體遞送的有益試劑和流體分配器的步驟，流體分配器具有能夠以不連續(xù)的液滴形式分配有益試劑的分配元件，其中每個液滴具有受控軌跡。該方法進(jìn)一步包括在分配元件和假體之間形成相對位移，以確定分配路徑，并沿著分配路徑有選擇地以光柵形式分配有益試劑至假體的預(yù)定部分中。特別地，沿著分配路徑、以光柵形式有選擇地從分配元件向假體的預(yù)定部分分配有益試劑。本文中使用的“光柵形式”是指一種以一定距離分配有益試劑液滴的連續(xù)或間斷的分配模式。分配元件與裝著有益試劑的假體的相對運(yùn)動形成分配路徑，包括例如，如圖6a所示，沿著假體的某一軸向來回移動的連續(xù)線型平行通道系列154。相對運(yùn)動在從前到后、或從右到左和從左到右或從上到下之間以線性方式持續(xù)，取決于參照系。當(dāng)相對運(yùn)動轉(zhuǎn)向時，完成了一個往返移動或通道154。即，相對運(yùn)動持續(xù)穿過假體，然后減速，停止，轉(zhuǎn)向并加速至恒速。每次通過后，分配元件150或假體10相對于分配元件的位置優(yōu)選進(jìn)行改變或增加，這樣在隨后的通過期間，額外的液滴不會在相同的位置碰撞，盡管可能允許某種程度的重疊。例如，當(dāng)分配元件沿著假體分配有益試劑時，界定了流體分配寬度“w”。通過分配元件和假體之間的相對位移界定的分配路徑可以包括一系列平行的通道，盡管如果需要的話，可以確定更大的路徑寬度，但其中每個平行通道具有的路徑寬度不大于分配元件所界定的流體分配寬度。
或者，通過分配元件150和假體10的相對運(yùn)動形成的分配路徑可以包括單一連續(xù)的螺線，螺線沿著假體的長度連續(xù)地圍繞假體管狀體。圖10用圖解法描繪了這種螺旋路徑。用這樣的方式，如果需要的話，可利用螺旋路徑進(jìn)行類似于先前描述的線型路徑的以光柵形式進(jìn)行的選擇性流體分配。在一個優(yōu)選實施方案中，相對運(yùn)動的移動方向由如下組成例如，連續(xù)地旋轉(zhuǎn)將進(jìn)行裝載的假體10，然后逐漸地沿著假體軸向地推進(jìn)分配元件。優(yōu)選在假體10與分配元件150對齊以接受液滴之前開始軸向和徑向這兩種運(yùn)動，以便能夠使兩個軸加速至恒速，并持續(xù)到超過假體上這兩種運(yùn)動可能減速的位置，然后停止。每次旋轉(zhuǎn)后，軸向地移動或增加了分配元件150或假體10相對于分配元件的位置，這樣優(yōu)選額外的有益試劑液滴不會在相同的位置碰撞?？梢栽试S任何程度的重疊，以達(dá)到有益試劑的目標(biāo)表面密度。
為了例證說明這種方法，如圖6和7所示，假體10包括許多在其之間確定了開口14的相互連接的結(jié)構(gòu)構(gòu)件12，并且只有當(dāng)分配元件150與假體10預(yù)定部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件彼此對齊時，才分配有益試劑15。相應(yīng)地，在這個優(yōu)選實施方案中，當(dāng)分配元件150與假體的構(gòu)件12不對齊時，停止分配有益試劑15。為此目的，該方法可以包括檢測步驟，以測定何時分配元件150與假體10的預(yù)定部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件12對齊。檢測步驟可以通過傳感器160實現(xiàn)，例如光檢測器，例如線性陣列檢測器或紅外探測器，超聲探測器，溫度傳感器，照相記錄儀，電容測試器，靜電測量器，霍爾效應(yīng)傳感器探測器，等等。然而，在本領(lǐng)域已知的、用于檢測的任何傳感器160均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。或者，可以提供控制器170，控制器170用裝著有益試劑的、假體預(yù)定部分的結(jié)構(gòu)構(gòu)件位置進(jìn)行編程。用這樣的方式，通過程序控制器操作的分配元件進(jìn)行分配步驟。本發(fā)明的這些方面可以降低或消除有益試劑穿過假體結(jié)構(gòu)內(nèi)的開口或間隙時出現(xiàn)的網(wǎng)紋和橋接，并減少浪費(fèi)。此外，可以將分配元件150進(jìn)行對齊，這樣每個液滴的受控軌跡直接與假體表面正交，或呈某一角度。類似地，可以使軌跡路徑進(jìn)行對齊，以穿過假體的中心軸線，或與其在外軸對齊。
按照本發(fā)明的另一個方面，將有益試劑裝載到假體上的方法包括提供一個包括管形構(gòu)件的假體，管形構(gòu)件具有沿著管形構(gòu)件長度確定的中心軸線。該方法進(jìn)一步包括從分配元件分配有益試劑，分配元件能夠以不連續(xù)的液滴的形式并以受控軌跡將有益試劑分配至假體表面，其中有益試劑的受控軌跡進(jìn)行對齊，以免與管形構(gòu)件的中心軸線相交。
例如，為了例證說明而非限制的目的，圖8a-8d描繪了圖6中的介入裝置10的不同的橫斷面。在每個剖視圖中，不連續(xù)的液滴155的軌跡路徑152與“在軸外”對齊，以免穿過管形構(gòu)件的中心軸線11。具體地說，并且在圖8a-8d中所描繪的，是為了例證說明而非限制的目的，不連續(xù)的液滴155的軌跡路徑152在假體10的管狀壁的內(nèi)表面和外表面之間成切線對齊。用這樣的方式，增加了有益試劑15的不連續(xù)液滴155碰撞假體10表面的可能性。如果需要的話，然而，按照本發(fā)明可使用另一個在軸外軌跡路徑對齊。
參考圖8a-8d，通過假體提供步驟提供的假體包括管形構(gòu)件，其具有許多在其之間限定開口14的相互連接的結(jié)構(gòu)構(gòu)件12，并且其中每個液滴的受控軌跡152基本上與假體預(yù)定部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件12的壁或表面相切。在這方面，使從分配元件150分配的有益試劑15的受控軌跡152對齊，這樣它不會與假體的中心軸線相交。該方法允許結(jié)構(gòu)構(gòu)件的作用距離更大，不需要可能的分配元件的選擇性操作。也就是說，使用“在軸外的”方法可允許增加有益試劑在假體上的裝載量，不需要選擇性控制，或者，如果需要的話，僅僅需要有限的控制分配元件。然而，在一個優(yōu)選實施方案中，當(dāng)軌跡路徑與待裝載的預(yù)定面積的固體(solid)外形不對齊時，至少要控制分配元件以終止分配，例如軸向地超過假體10的任何一個末端13，見圖6。特別地，只有當(dāng)有益試劑的軌跡路徑與假體360度旋轉(zhuǎn)所掃過的實面積相交時，將分配元件轉(zhuǎn)向“開”的位置。當(dāng)有益試劑的軌跡路徑與假體360度旋轉(zhuǎn)所掃過的實面積和體積不相交或不接觸時，分配元件關(guān)閉。
或者，并按照本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，“在軸外的”方法是利用先前描述的光柵技術(shù)進(jìn)行的。也就是說，用與假體10的中心軸線在軸外對齊的軌跡路徑152，例如見圖8a-8d，只有當(dāng)與假體10的構(gòu)件12對齊時不連續(xù)的液滴才從分配元件150被選擇性的分配。在該實施方案中，分配元件150與假體10的相對運(yùn)動確定了分配路徑，其包括按順序的一系列沿著假體的軸向往復(fù)移動的平行通道。相對運(yùn)動在從前到后，從右到左，從左到右，或從上到下之間交替進(jìn)行，這取決于參照系。當(dāng)相對運(yùn)動改變方向時，完成了一個往返移動或通道。也就是說，相對運(yùn)動連續(xù)穿過假體，然后減速，停止，轉(zhuǎn)向并加速至恒速。每次通過后，改變或增加分配元件150的位置，這樣在隨后的通過期間，額外的有益試劑液滴不會在相同位置碰撞先前分配的液滴?？梢栽试S任何程度的重疊，以達(dá)到有益試劑的目標(biāo)表面密度。
或者，分配元件與假體的相對運(yùn)動確定了分配路徑，包括沿著假體長度纏繞假體的單一連續(xù)螺線。相對運(yùn)動的組成如下連續(xù)地旋轉(zhuǎn)例如假體，然后逐漸軸向地沿著假體推進(jìn)分配元件150。優(yōu)選在零件(item)與分配元件對齊以接受有益試劑的液滴之前開始軸向和徑向這兩種運(yùn)動，以便能夠使兩個軸加速至恒速，并持續(xù)到超過假體上這兩種運(yùn)動可能減速的位置，然后停止。每次旋轉(zhuǎn)后，軸向地移動或增加分配元件或假體相對于分配元件的位置，這樣優(yōu)選額外的液滴不會在相同的位置碰撞。然而，可以允許任何程度的重疊，以達(dá)到想要的有益試劑的表面密度。
有益試劑液滴分配期間的線速度可以是恒定的，或可以以受控的方式變化。進(jìn)一步的，液滴軌跡的優(yōu)選位置是，在或接近假體實心曲面的切線處，液滴與假體的構(gòu)造面相互作用。
在一個優(yōu)選實施方案中，分配路徑154包括一系列沿著假體表面的平行通道。例如且非限制，提供的假體在其在管腔中展開之前可以具有管狀形體，并且分配路徑154的每個平行通道平行于假體10的縱軸11，如圖6a所示。每次通過后，改變或增加分配元件150或假體10的位置，以使有益試劑15的不連續(xù)的液滴155分配到尚未裝載的假體10的表面上。或者，如先前指出的，平行通道可以確定一個圍繞支架縱軸的螺旋模式，其中每個通道是螺旋模式的整圈。為了例證說明且非限制的目的，分配元件與假體的相對運(yùn)動可以包括連續(xù)地旋轉(zhuǎn)假體，并軸向地沿著假體長度逐漸推進(jìn)分配元件。優(yōu)選，每次假體旋轉(zhuǎn)后，分配元件的位置軸向地逐漸改變，以使從分配元件分配的有益試劑的額外液滴裝載到?jīng)]有被先前的通道裝載的假體表面上。在本發(fā)明的另一個方面，假體在裝載前可以具有平面形體，這樣就可以在其上裝載有益試劑而不需要旋轉(zhuǎn)平面構(gòu)件。將有益試劑沿著分配路徑分配到假體上的步驟可以重復(fù)，以沿著假體預(yù)定部分提供多條通道。
如上所述，有益試劑是以光柵形式、沿著分配路徑、從分配元件有選擇地分配的。用這樣的方式，通過響應(yīng)檢測器以預(yù)定間隔將分配元件開或關(guān)，可以實現(xiàn)光柵形式?；蛘撸ㄟ^將與分配元件聯(lián)系、以按照程序數(shù)據(jù)分配有益試劑的控制器裝置進(jìn)行編程，可以以光柵形式有選擇地分配有益試劑。各種流體分配器是可獲得的并適合于沿著受控軌跡提供不連續(xù)的液滴。例如，可使用合適的按需滴液的噴射裝置，如圖9和11所示，其中從噴射頭有選擇地分配不連續(xù)的液滴。用這樣的方式，不連續(xù)的液滴的噴射流可以按要求進(jìn)行開和關(guān)，并且不連續(xù)的液滴的流速可以依照要求增減?；蛘?，如果使用帶電荷的偏轉(zhuǎn)裝置，將會生成液滴的連續(xù)流，所選液滴將會如本領(lǐng)域已知的形式偏轉(zhuǎn)，例如見圖7，如下面進(jìn)一步所描述的。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，假體是一個支架，并且如上所述，流體分配器是一個流體噴射裝置。按照該優(yōu)選實施方案，驅(qū)動器120沿著它的軸、以恒定速率縱向地不斷推進(jìn)支架，以沿著支架10的縱軸11界定一系列通常平行的通道154。支架在每個通道的末端圍繞它的軸增量旋轉(zhuǎn)。支架圍繞它的縱軸以約1度至約20度的增量旋轉(zhuǎn)，并優(yōu)選以約5度增量旋轉(zhuǎn)。
每當(dāng)在噴射頭前面剛檢測到支架支桿或構(gòu)件，或如上所述基于與支架設(shè)計相應(yīng)的預(yù)定的擬定程序模式，扭開流體噴射頭，以提供有益試劑液滴。通過另外提供從噴射頭分配的受控流量，可以以光柵形式提供有益試劑，以給予支架已知量的有益試劑。如果需要的話，分配有益試劑的已知量，基于表面積的改變，提供一致的局部表面密度。本文中使用的“局部表面密度”是指每單位表面積的支架或假體的有益試劑的量。
例如且非限制，通過相應(yīng)地調(diào)節(jié)流量，使具有不同支桿寬度的兩個不同支桿的單位長度，可以裝載等量的有益試劑。相對地，沿著支架的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，可以控制噴射頭的流量，以提供具有更大局部表面密度的假體10的第一個部分10b，和具有較低局部表面密度的假體的第二個部分10a，例如見圖1。類似地，噴射頭與假體之間相對位移的速度可以變化，以相應(yīng)地控制局部表面密度。
如上所述，通過分配元件與假體之間的相對位移來確定分配路徑154。分配元件與假體之間的相對位移可以以基本上恒速進(jìn)行，或者以變化的速度進(jìn)行，以改變有益試劑的局部表面密度，或間歇地進(jìn)行。對于變化速度的例子，參見圖1a的實施方案，為了例證說明而非限制的目的，在裝載有益試劑至假體體的近端與末端部分10a和10c上的期間，流體分配器下的假體的直線運(yùn)動速率應(yīng)增快50％，以相應(yīng)地降低局部表面密度。或者，在裝載有益試劑至假體體中央?yún)^(qū)域上的期間，流體分配器下的假體的直線運(yùn)動速率可以減慢50％，以增加那里的局部表面密度。
或者，不利用光柵形式，可使用一種矢量技術(shù)，其中將支架一端的支架支桿的第一部分置于噴射頭前面，并且扭開噴射頭。然后將噴射頭保持開的狀態(tài)，以恒定的預(yù)定頻率分配有益試劑液滴，用來提供預(yù)定分配速度的試劑。將兩軸控制系統(tǒng)，如下進(jìn)一步描述，涉及連續(xù)移動的支架，同時協(xié)調(diào)兩個軸，以使預(yù)定形狀的支架支桿推進(jìn)到噴射頭的前面。該連續(xù)運(yùn)動將有益試劑放置在第一部分的支桿上，直至支架的目標(biāo)表面已經(jīng)就位，以在已知的表面區(qū)域中接受有益試劑，并且已經(jīng)分配了有益試劑的預(yù)定數(shù)量。將有益試劑提供到支架支桿上，從而噴射頭不會將有益試劑分配到已經(jīng)從支架除去金屬的區(qū)域中。該方法可以重復(fù)用于介入裝置隨后的部分，這樣在介入裝置的每個相應(yīng)部分提供有益試劑的已知數(shù)量。如同光柵形式一樣，可以控制流量或相對位移的速率，以依照要求調(diào)節(jié)有益試劑的局部表面密度。
在又一個實施方案中，將兩個軸的定位系統(tǒng)連接到帶電偏轉(zhuǎn)噴射頭上。帶電偏轉(zhuǎn)噴射頭能夠在支架的預(yù)定寬度上產(chǎn)生液滴的光柵模式。也就是說，按照本發(fā)明還施加表面電荷至從分配元件分配的有益試劑的選定液滴上。優(yōu)選，如果將正表面電荷施于有益試劑，則可以將抗氧化劑包括在有益試劑內(nèi)。用這樣的方式，抗氧化劑可以有助于預(yù)防有益試劑的氧化，當(dāng)施加正電荷時可能發(fā)生這樣的氧化。另外，或者可使用其它已知的技術(shù)預(yù)防或抑制有益試劑的氧化。帶電有益試劑液滴的軌跡可以通過偏轉(zhuǎn)場改變。例如，可以使用電極144使有益試劑的軌跡偏轉(zhuǎn)到假體預(yù)定部分，有益試劑通過充電器142帶電，如圖7所示。如果需要的話，可以將與有益試劑液滴上引起的相反的電荷施用于假體的預(yù)定部分，以在有益試劑液滴與假體之間提供靜電引力，來達(dá)到更高的精度和效率。
為了實現(xiàn)有益試劑的預(yù)定荷載、或涂層厚度，可以使用將控制流體分配與控制兩個軸定位系統(tǒng)的若干方法，以便導(dǎo)致有益試劑在支架或假體10的外表面上的精確沉淀。首先，可以將控制假體圍繞其縱軸旋轉(zhuǎn)的馬達(dá)122打開，以產(chǎn)生恒定角速度。然后控制第二個馬達(dá)124，以預(yù)定速率推進(jìn)分配元件150前面的假體或支架，以大致描繪出跨過支架縱軸的螺旋或螺線，其中從旋轉(zhuǎn)至旋轉(zhuǎn)的螺距寬度與分配元件150的光柵寬度相同。當(dāng)使用帶電偏轉(zhuǎn)分配元件時，可以將假體10或支架的表面，以比單個液滴的光柵模式更快速的方式暴露于分配元件150，這用按需滴液模式的系統(tǒng)是可能實現(xiàn)的。當(dāng)檢測到第一個支架支桿存在于噴頭150的前面時，通過在所選液滴上提供合適的電荷，掃描出先前已經(jīng)保存在存儲器170中用來描述支桿形態(tài)的位圖模式。第二，在每個掃描線上具有類似液滴數(shù)目的分辯率的線型陣列檢測器160，可以通過反射或透射光來檢測在噴射流體窗前面旋轉(zhuǎn)的支架支桿的存在。然后將得自于這類檢測器的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)入移位存貯器，該存貯器能夠通過一次性轉(zhuǎn)移出位模的一個字節(jié)而產(chǎn)生必要的光柵數(shù)據(jù)。對于這個方法，不需預(yù)定的位圖，并且可以自動補(bǔ)償在速率、邊緣檢測或定位方面的輕微改變。該方法可以重復(fù)用于介入裝置隨后的部分，這樣在介入裝置的每個相應(yīng)部分提供已知數(shù)量的有益試劑。
此外按照本發(fā)明，提供了將有益試劑裝載到用于管腔內(nèi)遞送的假體上的系統(tǒng)。如圖7和圖13所示，該系統(tǒng)包括用于支撐假體的支座110和流體分配器，流體分配器具有能夠以不連續(xù)的液滴155的形式分配有益試劑15的分配元件150，每個液滴具有受控軌跡。
支座包括由本領(lǐng)域已知的任何合適的材料制作的心軸或錠子112。然而優(yōu)選，錠子112包括超彈性材料，例如鎳鈦金屬互化物，或具有形狀記憶性能的任何其它材料。具體地說，操縱不銹鋼制作的支架支座，可導(dǎo)致錠子的彎曲和變形。這種變形導(dǎo)致從錠子的一端至錠子的另一端低旋轉(zhuǎn)精度和高徑向跳動(run-out)，例如0.25-2.5mm。這樣可以引起較低的有益試劑裝載到假體上的效率，和較低的液滴與假體相互作用的效率，因為噴頭下支架的位置隨著徑向跳動變化而變化。超級彈性材料通常具有能夠吸收應(yīng)變力并恢復(fù)至多8％的應(yīng)變力的性能。因此，優(yōu)選，鎳鈦金屬互化物提供了更具彈性的錠子，這種錠子能夠承受重復(fù)的手工支架安裝，而沒有不銹鋼錠子設(shè)計中出現(xiàn)的塑性變形。
為了例證說明而非限制的目的，并如圖13所示，可以利用無中心磨削技術(shù)制作鎳鈦金屬互化物錠子112，以得到高同心精度。盡管使用上述磨削工序，錠子的小直徑部分(例如，0.5mm直徑)的中心線可以與中間直徑部分(例如，2mm直徑)的中心線有一定程度的不同?？梢酝ㄟ^加熱接近小直徑與中間直徑部分的連接處的錠子來除去這種差異，并且將其彎曲以除去大部分剩余的徑向跳動。經(jīng)過冷卻，錠子組件保持在它的新位置，見圖13。利用這種技術(shù)后，在典型的錠子上的最終徑向跳動大約為0.051mm。
該系統(tǒng)還包括驅(qū)動器例如驅(qū)動器組件120，以形成支座110與分配元件150之間的相對位移，和與驅(qū)動器120聯(lián)系的控制器170，以確定分配元件150與支座110之間的相對位移的分配路徑?？刂破鬟€與分配元件150聯(lián)系，用于沿著分配路徑、以所選擇的形式、有選擇地將有益試劑分配到通過支座110支撐的假體10的所選部分上。在本發(fā)明的一方面，支撐假體10的支座110是可移動的，而分配元件150在有益試劑15的分配期間保持固定。然而，在本發(fā)明的另一個方面，支撐假體10的支座110保持固定，而分配元件150沿著分配路徑移動?；蛘?，支座110和分配元件150都是可移動的。在實施方案的另一個方面，如先前所描述的，系統(tǒng)包括檢測器160，以在分配元件150與假體10的預(yù)定部分對齊時進(jìn)行檢測。各種已知的組件可以以組合的形式用于本發(fā)明的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。例如，可以使用得自于MicroFab Technologies of Plano，Texas的jetLab System II，經(jīng)改進(jìn)后其可包括本發(fā)明所需要的特征。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，可以測定在所給出的或已知的表面區(qū)域上分配的有益試劑數(shù)量。按照一個方面，將預(yù)定比例的可識別標(biāo)示物加入到有益試劑中，并且將有益試劑和標(biāo)示物都裝載到假體上。隨后，檢測裝載到假體上的可識別標(biāo)示物，以測定裝載到假體上的、相應(yīng)的有益試劑的量。在本發(fā)明的一方面，可識別標(biāo)示物包括不透射線的材料。將不透射線的材料與有益試劑裝載到假體上后，給假體成象，并測定強(qiáng)度值，以確定其中裝載的有益試劑的量并由此確定局部表面密度。在這方面可識別標(biāo)示物還可以包括熒光染料，例如，香豆素染料。在本發(fā)明的另一個方面，可識別標(biāo)示物包括帶電粒子，例如而非局限于，質(zhì)子或電子。將標(biāo)示物和有益試劑裝載到假體上后，檢測步驟包括測定在假體上的電荷累積或由帶電粒子引起的來自假體的電流。因此電荷累積或電流通常與裝載到假體上的有益試劑的量相對應(yīng)?；蛘?，因為本發(fā)明的流體噴射技術(shù)本質(zhì)上就是數(shù)字式的，因此可以通過統(tǒng)計已經(jīng)噴射或分配的液滴來確定分配的有益試劑的數(shù)量。
在又一個可供選擇的方面中，更通常地通過測量噴射之前支架的重量，然后測量噴射操作后支架的重量，這樣可以測定裝載的有益試劑的量。重量差與所裝載的藥物相對應(yīng)，所裝載的藥物的濃度是沿支架長度方向的射流速度的函數(shù)。又一個方法是，當(dāng)使用帶電偏轉(zhuǎn)系統(tǒng)時，合計在假體上的電荷累積。由于在帶電偏轉(zhuǎn)噴射裝置中的每個液滴具有注入到其上的表面電荷，能夠使液滴在靜電場中偏轉(zhuǎn)，隨時間可以累計帶電電極上的電荷損失或假體上的電荷積蓄，以確定積聚在裝置表面上的流體的總體積。
還按照本發(fā)明，可以使用機(jī)載的分光計來監(jiān)控噴射器儲液囊中的、作為時間函數(shù)的有益試劑濃度。以固定濃度裝載有益試劑例如藥物是合乎需要的。然而，由于在裝載過程期間溶劑的蒸發(fā)，藥物濃度將會增加。優(yōu)選，可以配置具有泵的分光計，以向藥物中加入溶劑，這樣可以在分光計上保持恒定的吸光度。預(yù)置分光計的恒定吸光度水平以監(jiān)控合適的波長。通過加入溶劑維持在分光計上讀出的恒定吸光度說明保持了預(yù)置藥物濃度。
對于按需滴液的噴射裝置，可以通過加上與分配器管口鄰接的恒壓帶電電極而使每個液滴帶上極性電荷，從而使用相同的藥物定量分析構(gòu)思。在支架上的涂層，如果是絕緣體，將會起電荷電容器的作用。如果提供小的漏泄路徑，或如果提供了針對其的第二個參考面以比較電荷積聚，這種檢測技術(shù)將能檢測電荷積聚?？墒褂闷渌晒┻x擇的技術(shù)。例如，如果金屬圓形心軸存在支架內(nèi)部，可以使用它監(jiān)控任何失去的液滴或濺射。直接轉(zhuǎn)入這種“電極”的電荷將會形成出現(xiàn)在支架絕緣覆蓋的表面上的電荷的相反極性電流。
對于每種如上所述的這些檢測技術(shù)，可以將合適的檢測器并入到圖7的系統(tǒng)中，優(yōu)選與控制器170聯(lián)系。
按照本發(fā)明的另一個方面，如上所述可以將第二個有益試劑或多種有益試劑裝載到假體上。因此，進(jìn)一步按照本發(fā)明，提供了一種包括假體的介入裝置，該假體裝載了許多第一有益試劑的不連續(xù)的液滴與許多第二有益試劑的不連續(xù)的液滴，例如通過利用圖9所示的系統(tǒng)和方法。
具體地說，上面詳細(xì)描述的用于一個有益試劑的方法可以經(jīng)改進(jìn)以允許裝載多種有益試劑到假體上，而當(dāng)利用常規(guī)裝載技術(shù)時，其通?？梢詫?dǎo)致不希望有的結(jié)果。例如而非限制的目的，第一種有益試劑和第二種有益試劑可以具有不同的物理和/或化學(xué)特性，以防止有益試劑能夠溶于相同的溶劑中，或在相同的pH值或溫度下。尤其是，第一種有益試劑可以溶于一種溶劑中，該溶劑與溶解第二種有益試劑的溶劑不混溶?；蛘撸谝环N有益試劑與第二種有益試劑可以彼此不相容。尤其是，第一種有益試劑與第二種有益試劑可能具有不希望的化學(xué)反應(yīng)性，或可能具有不希望的不同的釋放速度(或反之，具有不希望的相同的釋放速度)。另外，第一和第二有益試劑可以簡直是相互不利的，例如，一種有益試劑可以降低另一有益試劑的效果。由此，盡管可能希望裝載特定的多種有益試劑到假體的相同表面上，但當(dāng)使用常規(guī)裝載技術(shù)時，由于一些不相容性而常常出現(xiàn)問題。按照本發(fā)明，提供了一種裝載這種有益試劑的方法，和用于遞送這種有益試劑的介入裝置。
如上所述，有益試劑是以許多不連續(xù)的液滴的形式裝載到假體的表面上的。優(yōu)選將多種有益試劑的不連續(xù)的液滴以非混合的液滴的形式裝載到假體上，以提供交替的模式，或者，可以將有益試劑的非混合液滴裝載到假體上，以提供第一種有益試劑與第二種有益試劑的重疊模式。用這樣的方式，液滴的邊緣重疊，或者，液滴的較大表面與其它液滴重疊，以提供分層效應(yīng)，如圖10中所描繪的。
按照本發(fā)明優(yōu)選許多流體分配器是，其中裝載到假體上的每種有益試劑是由不同的分配裝置分配的。為了例證說明而非限制的目的，如圖9所示，第一個分配器150裝有溶于溶劑中的第一有益試劑15′，該溶劑與該特定的第一種有益試劑相容。進(jìn)一步的，第二個流體分配器150″裝有第二種有益試劑15″，該有益試劑15″不同于第一種有益試劑15′，并且需要相容性不同的溶劑。例如，第一種有益試劑可以是水溶性的試劑，而第二種有益試劑可以是不溶于水的試劑，各自需要不同的溶劑。相應(yīng)地的，將兩種有益試劑裝載到假體的相同表面上，而不會出現(xiàn)因為它們的不互溶性產(chǎn)生的問題。
在使用兩個流體分配器將多種有益試劑裝載到假體上的情況下，與第一種有益試劑和第二種有益試劑的每一種相應(yīng)的不連續(xù)的液滴的軌跡可以進(jìn)行對齊，這樣每種有益試劑的液滴在加載到假體上之前合并并且混合。用這樣的方式的，第一和第二種有益試劑可以形成裝載到假體上的第三種有益試劑。為了例證說明而非限制的目的，第一種有益試劑可以是雙酚A-縮水甘油醚，且第二種有益試劑可以是三亞乙基四胺。在第一種有益試劑與第二種有益試劑組合時，形成了交聯(lián)的涂層，提供了第三種有益試劑。在又一個說明性的例子中，第一種有益試劑可以是雙酚A-縮水甘油醚和太平洋紫杉醇，且第二種有益試劑可以是三亞乙基四胺。在有益試劑的兩個受控軌跡組合時，形成了第三種有益試劑，一種夾帶有太平洋紫杉醇的交聯(lián)涂層，將其裝載在假體上。或者，第一和第二種有益試劑的不連續(xù)的液滴可以沿著軌跡對齊，以在假體表面上混合。
如上所述，有益試劑可以包括藥物和聚合物混合物。按照本發(fā)明的方法，第一和第二種有益試劑可以相當(dāng)于具有不同聚合物濃度的藥物-聚合物混合物，以實現(xiàn)每個有益試劑中具體藥物的不同的釋放速度。例如，具有較高濃度聚合物的藥物-聚合物混合物在管腔內(nèi)具有比較低濃度的藥物-聚合物混合物更慢的藥物釋放速度?；蛘?，為了提供不同的釋放速度，除了提供具有不同聚合物濃度的藥物聚合物混合物，使用不同的聚合物或其它結(jié)合劑來分配有益試劑也是可能的，其中特定的聚合物或結(jié)合劑具有不同的擴(kuò)散性或親合性，以確保以不同的速率遞送有益試劑。由此，按照本發(fā)明，可以以適于其活性的速率釋放多種有益試劑，這樣本發(fā)明的假體含有以目標(biāo)速率洗脫出假體的多種有益試劑。
例如，可以將對于陰離子治療劑具有較高親合性的陽離子磷酸膽堿連接的聚合物進(jìn)行混合、并作為第一種有益試劑加以分散，并且可以將親脂性的磷酸膽堿連接的聚合物與作為第二種有益試劑的親脂性藥物混合，以分別實現(xiàn)不同的釋放速度。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，裝載到假體上的第一種和第二種有益試劑之一可以比另一個更具疏水性或具有更小的水溶性。由此，按照本發(fā)明，提供了一種包括第一種和第二種有益試劑的假體，其中有益試劑的一種比另一個更具疏水性或具有更小的水溶性。用這樣的方式，更具疏水性的有益試劑可以作為較小疏水性的有益試劑的隔水層或水合作用抑制劑，從而降低較小疏水性的有益試劑的釋放速度，正如同時在2003年3月10日申請的美國臨時專利申請60/453,555和PCT/US03/07383中所公開的，且其中每個都引入本文中作為參考。
除了提供一種具有多種以唯一或目標(biāo)速率釋放的有益試劑的假體之外，按照本發(fā)明的另一個方面，可以將第一種有益試劑溶于溶劑中，其中溶劑中第二種有益試劑導(dǎo)致第一種有益試劑從溶劑中沉淀出來。例如而非限制的目的，第一種有益試劑可以是溶于乙醇中的雷帕霉素，且第二種有益試劑可以是水。使用本發(fā)明的方法和系統(tǒng)進(jìn)行液滴組合時，雷帕霉素將會沉淀在液滴內(nèi)，并且以微沉淀物沉積在假體上。
在本發(fā)明的又一個方面中，第一和第二種有益試劑中的至少一種可以在裝載到假體上之前與結(jié)合劑混合。進(jìn)一步按照這方面，有益試劑中的一種可以是固化劑，用于將其中混合了有益試劑的結(jié)合劑固化在假體上。例如，參見下面的實施例4。
如上所述，有益試劑的一種可以是另一種有益試劑的溶劑。由此，按照本發(fā)明，可以將第一種有益試劑，例如藥物，聚合物，或其組合裝載到假體上，隨后可以將第二種有益試劑，即一種溶劑，裝載到假體上，以便沿著假體更均勻地重新分布第一種有益試劑。
正如上面所指出的，假體中可以包括至少一個儲液囊或管腔或槽。為了例證說明而非限制的目的，可以使用電腦控制的激光切割支架的側(cè)面，以精確地將有益試劑沉積入支架支桿上的激光切口中。例如，可將縱槽激光切割、蝕刻，或者另外形成支桿，例如支桿的彎曲或彎管。按照本發(fā)明的優(yōu)選方面，管腔或槽具有等高(contoured)的橫斷面，用于保留并洗脫其中的有益試劑。具體地說，如圖12中所圖示，管腔或槽16的橫斷面包括與支桿表面接口的較小尺寸，以限定槽16的口17，和槽較大的內(nèi)部橫截面尺寸限定了儲液囊18。圖12表示了一種這樣的實施方案，其中為槽16的儲液囊18限定口17。使用本發(fā)明的流體噴射系統(tǒng)和方法，由此允許有益試劑輸入槽16的口17，而沒有在儲液囊18內(nèi)滯留空氣。將合適體積的有益試劑沉積在激光切割切面，至少部分地填充儲液囊18。在這方面，沉積在縱槽的有益試劑可以包括在不同層的藥物組合物、或聚合物組合物、或藥物和聚合物的組合物。此外，可以向其中裝載具有不同的濃度或不同藥物洗脫速度的聚合物和/或藥物的不同層。另外，可以將過渡性的聚合物和/或最終聚合物的外涂層施加于有益試劑上。這種與管腔相結(jié)合的沉積結(jié)構(gòu)對于將聚合物-藥物層的分層減到最少特別有好處，且還在控制藥物洗脫和產(chǎn)生不同組合的藥物釋放模式方面提供了多方面適合性。也可使用電腦造型方法將藥物和聚合物層涂在支架的末端和近端邊緣。
按照本發(fā)明的另一個方面，一個或多個儲液囊或管腔或槽裝載更親水性的第一種有益試劑，然后用如上所述的方式將第二種更疏水性的有益試劑裝載到管腔或儲液囊內(nèi)的第一種有益試劑上。
進(jìn)一步按照本發(fā)明，使用如上所述的方法和系統(tǒng)，裝載到假體上的第一種有益試劑可以具有第一種局部表面密度，且裝載到假體上的第二種有益試劑可以具有第二種局部表面密度。本文中使用的“表面密度”是指假體的所選部分的每單位表面積上有益試劑的量?！熬植勘砻婷芏取笔侵讣袤w的每局部表面積上有益試劑的劑量?？缭矫總€相應(yīng)的部分的第一種有益試劑的局部表面密度和第二種有益試劑的局部表面密度可以是均一的，以確定局部表面密度的階梯式變化，如圖1b所描繪，或跨越假體的所選部分的局部面密度是可以變化的，以確定局部表面密度的梯度，如圖1c所描繪。相應(yīng)地，提供了一種具有假體的介入裝置，該假體至少部分地裝載了具有沿著假體形體的所選部分變化的局部表面密度的有益試劑。
按照一個優(yōu)選實施方案，當(dāng)在管腔中展開時，假體具有管狀形體。優(yōu)選，管狀形體包括至少部分地裝載了有益試劑的第一和第二部分，這樣第一部分具有第一個局部表面密度，且第二部分具有第二個局部表面密度?？梢詫⒚總€部分確定為預(yù)先選定的假體長度?；蛘撸鐖D1b所示，可以通過所選擇的一組相互連接的結(jié)構(gòu)構(gòu)件來確定第一部分，且可以確定第二部分為第二組相互連接的結(jié)構(gòu)構(gòu)件，例如，連接器構(gòu)件或環(huán)構(gòu)件。例如而非限制的目的，第一和第二組所選擇的相互連接構(gòu)件中的至少一組，可以確定至少一個圍繞假體周圍伸展的環(huán)狀構(gòu)件。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，局部表面密度沿假體的所選部分以連續(xù)梯度而變化，如圖1c所示。相應(yīng)地，在本發(fā)明的一方面，有益試劑的局部表面密度是變化的，這樣可以提供一種在假體端部具有的有益試劑局部表面密度不同于在假體中部的有益試劑局部表面密度的假體。為了例證說明而非限制的目的，在假體中部的有益試劑局部表面密度可以大于在假體近端和遠(yuǎn)端的有益試劑局部表面密度，如圖1c所示?；蛘撸袤w的近端和遠(yuǎn)端可以具有比假體中部更大的有益試劑局部表面密度。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，當(dāng)假體在管腔內(nèi)展開時，不同的有益試劑局部表面密度與病灶的位置相對應(yīng)。例如，可以裝載假體，使其沿著假體預(yù)定部分具有更大的有益試劑局部表面密度，當(dāng)將假體在管腔中展開時，其與病灶的位置對應(yīng)。由此，使用本發(fā)明的介入裝置可以實現(xiàn)靶向治療。
按照本發(fā)明，通過改變沿著假體所選位置裝載有益試劑的相對速度，可以改變局部表面密度。為此目的，沿著分配路徑向假體的單位長度施加有益試劑液滴的頻率可以不同?；蛘?，通過改變分配元件和假體之間的相對位移，可以改變裝載有益試劑的相對速度。另一個可供選擇的用于改變裝載有益試劑的相對速度的方法是改變由分配元件分配的每液滴中有益試劑的量。其它用于改變裝載到假體上的有益試劑的局部表面密度的方法包括，將有益試劑與結(jié)合劑混合，并改變有益試劑對于結(jié)合劑的比例。或者，可以改變施加于假體上的有益試劑與結(jié)合劑的混合物的量，以得到變化的有益試劑局部表面密度。可以使用本領(lǐng)域已知的、其它改變有益試劑局部表面密度的方法。
如上所述，至少將有益試劑部分地裝載到假體的表面上。進(jìn)一步按照本發(fā)明，假體包括至少部分地裝載了有益試劑的第一個表面和第二個表面。在本發(fā)明的一個實施方案中，第一個表面和第二個表面各自相當(dāng)于假體的內(nèi)表面和外表面。由此，依據(jù)這種具體的實施方案，將如以上所定義的有益試劑裝載到假體的內(nèi)部或管腔的表面，以及假體的外表面。對于本發(fā)明的這方面可使用如上所述的方法，其中通過將流體分配元件插入到假體的內(nèi)徑中，而將有益試劑裝載在假體的內(nèi)表面上，或通過直接分配有益試劑15穿過構(gòu)件12之間的假體10，以碰撞假體10另一側(cè)的內(nèi)表面，如圖11所示。在這方面，使分配元件150″對齊，以使有益試劑的不連續(xù)液滴155″的受控軌跡152″最佳地貫穿假體10的結(jié)構(gòu)部件的內(nèi)表面，而不是貫穿假體外表面的結(jié)構(gòu)部件。為了例證說明而非限制的目的，對于在結(jié)構(gòu)部件模式中包括奇數(shù)個徑向重復(fù)的假體，優(yōu)選分配元件的對齊方式是與假體的中心軸線相互垂直，并且在與假體中心軸線相交的平面中。然而，對于在結(jié)構(gòu)部件模式中包括偶數(shù)個徑向重復(fù)的假體，優(yōu)選分配元件的對齊方式是與假體的中心軸線相互垂直，但在不與假體中心軸線相交的平面中。作為另一個實施例，對于包含多個徑向和軸向重復(fù)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件的管狀構(gòu)件的假體，優(yōu)選可以通過評定由前景或外部結(jié)構(gòu)構(gòu)件在背景或內(nèi)部結(jié)構(gòu)構(gòu)件上的投影來確定分配元件的對齊。對齊分配元件的優(yōu)選平面可以通過對其中通過管狀構(gòu)件旋轉(zhuǎn)時提供最大量的無阻礙的內(nèi)表面的平面加以評價來確定。
按照本發(fā)明的這方面，可以協(xié)調(diào)分配元件與假體的相對運(yùn)動，以實現(xiàn)內(nèi)表面結(jié)構(gòu)構(gòu)件的定位或位置的預(yù)編程的“光柵”圖象?；蛘撸梢詫⒔Y(jié)構(gòu)構(gòu)件的矢量模式進(jìn)行預(yù)編程，如先前所描述的。同樣，按照本發(fā)明，沿著基本上與假體外表面相切或接近假體外表面的受控軌跡，由分配元件分配有益試劑，并且將其加載到假體結(jié)構(gòu)構(gòu)件的內(nèi)表面上。
在本發(fā)明的這方面，可以將介入裝置設(shè)計成能提供有益試劑對于靶向位置的聯(lián)合治療。例如而非限制的目的，可以將裝載至假體的管腔或內(nèi)表面的特定有益試劑進(jìn)行全身釋放，而裝載到假體外表面上的特定有益試劑用于釋放到管腔壁上。按照本發(fā)明的一個方面，裝載到假體管腔的側(cè)面或內(nèi)表面上的有益試劑包括但不限于抗血小板試劑，阿斯匹林，細(xì)胞粘附促進(jìn)劑，促進(jìn)內(nèi)皮恢復(fù)試劑，促進(jìn)遷移試劑和雌二醇。裝載到假體外表面上的有益試劑包括但不限于抗炎癥劑、抗增殖劑、平滑肌抑制劑、細(xì)胞粘附促進(jìn)劑和雷帕霉素類似物ABT-578，即，3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔。
按照本發(fā)明的另一個實施方案，通過許多相互連接的結(jié)構(gòu)構(gòu)件來確定假體的第一個表面。相應(yīng)地，第一個表面可以包括所選擇的第一組結(jié)構(gòu)構(gòu)件，例如，連接器構(gòu)件，且第二個表面可以包括所選擇的第二組結(jié)構(gòu)構(gòu)件，例如，圍繞假體周圍伸展的環(huán)狀構(gòu)件。
如上所述，將有益試劑裝載到假體上，以提供在介入裝置長度上的受控局部表面密度。也就是說，合乎需要的做法是，在假體的一個部分提供更大濃度的有益試劑，且在假體的另一個部分提供較低濃度的、或者也許沒有有益試劑。例如，在一個優(yōu)選實施方案中，在支架10的第一部分，例如中間部分10b，可以提供更大的局部表面密度如圖1a所示，而向支架10的第二部分，例如該支架的一端或兩端提供較低局部表面密度的有益試劑(10a，10c)。按照本發(fā)明，假體第一和第二部分中的每一部分，可以通過假體的各種模式或所選擇部分的任一項來確定。例如，假體第一部分可以通過縱向連接器來確定，而支架的第二部分是通過環(huán)形環(huán)來確定的，或反之亦然，如圖6所示。
按照本發(fā)明的另一個方面，介入裝置包括以結(jié)合形式的第一個假體和第二個假體，以界定重疊部分和至少一個不相重疊的部分。例如，且作為本文中具體表達(dá)的內(nèi)容，圖2或3給出了一個嵌套介入裝置的略圖，包括第一個假體20和第二個假體30，其構(gòu)造成以重疊關(guān)系展開。然而，如果需要的話，介入裝置可以任選地包括超過兩個呈結(jié)合形式的假體。這種介入裝置50包括但不局限于嵌套的支架和模塊化的分叉支架。為了例證說明而非限制的目的，圖2表示具有第一部分20a與第二部分20b的第一個假體20，和具有第一部分30a與第二部分30b的第二個假體30。
如圖所示，有益試劑分布圖包括，在第一個假體和第二個假體中的一個或兩個中的第一和第二部分的一個部分上，有益試劑的第一個局部表面密度。例如而非限制的目的，與第一個假體20的第二部分20b相比較，第一個假體20的第一部分20a具有一半的有益試劑局部表面密度。同樣地，與第二個假體30的第二部分30b相比，第二個假體30的第一部分30a具有一半的有益試劑局部表面密度。用這樣的方式，在工藝過程期間，當(dāng)兩個支架的端部重疊或以重疊關(guān)系25展開，沿著介入裝置50的有益試劑局部表面密度是受控的，從而使其均勻。如果需要的話，在各自部分可以提供可供選擇的濃度，以便提供預(yù)期的組合效果。
按照本發(fā)明，如圖3所示，在具有第一部分20a和第二部分20b的第一個假體與具有第一部分30a和第二部分30b的第二個假體組合時，提供了在介入裝置50長度上受控的有益試劑局部表面密度，如圖2所示。尤其是，如圖3所示，第一個假體20與第二個假體30的重疊片段25，與不相重疊的片段20b和30b相比較，具有相等的有益試劑局部表面密度。
或者，可以控制介入裝置的有益試劑分布圖，以包括任何一種不同的目標(biāo)模式。例如，如上所述，在各個假體的遠(yuǎn)端和近端上，介入裝置可以具有降低的有益試劑局部表面密度。如果將多個假體互相組合安放，但總體上還提供了介入裝置末端的減小劑量，那么這種分布在預(yù)防有益試劑的不利劑量中是高度理想的?；蛘?，如本文中具體體現(xiàn)的，沿著組合形式的第一個假體和第二個假體、或組合形式的多個假體的長度，有益試劑分布圖可以提供受控的、均一的局部表面密度?；蛘撸凑毡景l(fā)明，沿著組合形式的第一個假體和第二個假體、或組合形式的多元假體的長度，有益試劑分布圖可以提供受控的、變化的局部表面密度。
用于例證說明的目的，重疊或嵌套的假體，如圖3所示，可以具有這樣的有益試劑分布圖，以使不相重疊片段的有益試劑的受控局部表面密度事實上大于重疊片段的有益試劑的受控局部表面密度。類似地，還可以是另一種替代的方法控制重疊片段，使其比不相重疊的片段具有更大的或不同的有益試劑局部表面密度。優(yōu)選，當(dāng)使用組合形式的多個假體、以及單獨(dú)使用單個假體時，這種特點同樣能夠?qū)崿F(xiàn)有益試劑向靶向區(qū)域的選擇性給藥。有益試劑向靶向區(qū)域的選擇性給藥，意味著可以將有益試劑施加于假體或組合形式的假體，這樣可以將目標(biāo)有益試劑以選擇性的模式裝載到假體上，以使單個有益試劑或多種有益試劑在極接近于靶向位置處由假體釋放出來。特別優(yōu)選將先前描述的流體噴射用于選擇性給藥。
按照本發(fā)明，并如圖5所示，同樣可以提供分叉的介入裝置，其包括組合形式的第一個假體20′與第二個假體30′，其確定了重疊部分50′與不相重疊的部分20b′，30b′。為了例證說明而非限制的目的，圖4表示具有第一部分20a′與第二部分20b′的第一個假體20′，和具有第一部分30a′與第二部分30b′的第二個假體30′。如圖所示，為了例證說明而非限制的目的，有益試劑分布圖包括，在第一個假體20′與第二個假體30′中的一個或兩個中的第一和第二部分的一個部分上，有益試劑的第一個局部表面密度。例如而非限制的目的，與第一個假體的第二部分20b′相比較，第一個假體20′的第一部分20a′具有一半的有益試劑局部表面密度。第二個假體30′的第一部分30a′具有第二個假體30′的第二部分30b′的一半的有益試劑局部表面密度。按照本發(fā)明，如圖5所示，通過具有第一部分20a′和第二部分20b′的第一個假體與具有第一部分30a′和第二部分30b′的假體組合，提供了在分叉介入裝置50長度上的受控的有益試劑局部表面密度，如圖4所示。
本發(fā)明的另一個特性包括將基料層施加在如上所述的假體的所選部分。將有益試劑按照如上所述方法裝載到基料層上?；蠈觾?yōu)選確定一種將有益試劑裝載到假體上的模式。
對于所公開的任何實施方案，本發(fā)明還包括在裝載了有益試劑的假體上施用速率控制的外涂層，以進(jìn)一步控制或持續(xù)釋放有益試劑?？梢酝ㄟ^在裝載有益試劑的假體上施用涂層來添加速率控制外涂層。對層的厚度加以選擇以提供這樣的控制。優(yōu)選，通過流體噴射技術(shù)施加外涂層。優(yōu)選，流體噴射外涂層，例如聚合物外涂層使層較薄且更均勻。然而可使用其它常規(guī)方法，例如其它流體分配器，蒸汽沉積，等離子沉積，噴涂，或浸漬，或任何其它本領(lǐng)域已知的涂布技術(shù)。
本發(fā)明還提供了一種制備遞送有益試劑的介入裝置的方法。這方法包括下列步驟提供一種將在管腔內(nèi)展開的第一個假體；提供構(gòu)造成與第一個假體以重疊關(guān)系展開的第二個假體，組合形式的第一個假體和第二個假體確定了至少一個不相重疊的片段和一個重疊片段；和使用有益試劑裝載第一個假體和第二個假體，沿著組合形式的第一個假體和第二個假體的長度提供受控的局部表面密度。上面詳細(xì)描述的方法對于這樣的裝載步驟是優(yōu)選的。
本發(fā)明還提供了一種遞送有益試劑的方法。按照該方法，正如與上面本發(fā)明介入裝置的說明一起詳細(xì)描述的那樣，該方法包括下列步驟提供當(dāng)在管腔中展開時具有管狀形體的第一個假體；提供當(dāng)在管腔中展開時具有管狀形體的第二個假體；使用有益試劑至少裝載第一個假體與第二個假體中的一個；將第一個假體在管腔中展開；將第二個假體在管腔中展開，以與第一個假體組合的形式確定至少一個不相重疊的片段和一個重疊片段；其中將有益試劑裝載到第一個假體和第二個假體中的至少一個上，以便當(dāng)展開時，在第一個假體和第二個假體的長度上提供受控的有益試劑局部表面密度。上面詳細(xì)描述的方法對于這樣的裝載步驟是優(yōu)選的。
通過在下面列出的實施例將會進(jìn)一步理解本發(fā)明，提供這些實施例是為了例證說明而非限制的目的。
實施例實施例1活性物質(zhì)的噴射通過噴射方法將商購的雙組分環(huán)氧制劑的組分混合，并且施加于表面，形成涂層。在由Buehler，Lake Bluff IL制備的制劑中，一部分是含有4，4′-異亞丙基聯(lián)苯酚表氯醇樹脂和丁基縮水甘油醚的流體“環(huán)氧樹脂”。第二部分是含有二亞乙基三胺、三亞乙基四胺和聚氧丙二胺的流體“硬化劑”。在該噴射方法中，試劑噴射系統(tǒng)(A)裝有環(huán)氧樹脂，且第二個噴射系統(tǒng)(B)裝有硬化劑。對齊射流，以使得從各個噴口發(fā)出的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置，在2-8小時的固化時間后，形成交聯(lián)的涂層。從噴口A發(fā)出的液滴體積比從噴口B發(fā)出的液滴體積大5倍，且從各個噴口分配的液滴總數(shù)近似相等。
實施例2活性物質(zhì)的噴射通過噴射方法將商購的雙組分環(huán)氧制劑的組分混合，并且施加于表面，形成涂層。在由Buehler，Lake Bluff IL制備的雙組分商品制劑中，一部分是含有4，4′-異亞丙基聯(lián)苯酚表氯醇樹脂和丁基縮水甘油醚的流體“環(huán)氧樹脂”。第二個部分是含有二亞乙基三胺、三亞乙基四胺和聚氧丙二胺的流體“硬化劑”。在該噴射方法中，試劑噴射系統(tǒng)(A)裝有環(huán)氧樹脂，且第二個噴射系統(tǒng)(B)裝有硬化劑。對齊射流，以使得從各個噴口發(fā)出的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置，在2-8小時的固化時間后，形成交聯(lián)的涂層。從噴口A發(fā)出的液滴體積比從噴口B發(fā)出的液滴體積大4倍，且從各個噴口分配的液滴總數(shù)近似相等。該涂層比實施例1所描述的涂層固化速度更快。
實施例3活性物質(zhì)的噴射通過噴射方法將商購的雙組分環(huán)氧制劑的組分混合，并且施加于表面，形成涂層。在由Buehler，Lake Bluff IL制備的雙組分商品制劑中，一部分是含有4，4′-異亞丙基聯(lián)苯酚表氯醇樹脂和丁基縮水甘油醚的流體“環(huán)氧樹脂”。第二個部分是含有二亞乙基三胺、三亞乙基四胺和聚氧丙二胺的流體“硬化劑”。在該噴射方法中，試劑噴射系統(tǒng)(A)裝有環(huán)氧樹脂，且第二個噴射系統(tǒng)(B)裝有硬化劑。對齊射流，以使得從各個噴口發(fā)出的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置，在2-8小時的固化時間后，形成交聯(lián)的涂層。從噴口A發(fā)出的液滴體積與從噴口B發(fā)出的液滴體積近似相等，但從噴口A分配的液滴總數(shù)比從噴口B分配的液滴總數(shù)多4倍。
實施例4含有生物活性劑的交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成將一個試劑噴射系統(tǒng)(A)裝載流體環(huán)氧樹脂和溶解的藥物(太平洋紫杉醇)制劑，相對于環(huán)氧樹脂占0重量％。第二個噴射系統(tǒng)(B)裝有類似于實施例1所描述的、與等重或較小重量的生物相容聚合物相結(jié)合的硬化劑。這種物質(zhì)的例子是磷酸膽堿連接的聚合物，通式為，聚(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz)，其中MPC是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸膽堿，LMA是甲基丙烯酸月桂酯，HPMA是甲基丙烯酸羥丙基酯和TSMA是甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙基酯。將聚合物溶于溶劑例如氯仿中。對齊射流，以使得來自于各個噴口的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置，形成夾帶藥物和聚合物的交聯(lián)涂層。從噴口A發(fā)出的液滴體積比從噴口B發(fā)出的液滴體積大5倍，且從各個噴口分配的液滴總數(shù)近似相等。將涂層在70℃下加熱4小時，借助于三甲氧基硅烷基團(tuán)，引起磷酸膽堿連接的聚合物主要地與其本身的交聯(lián)，并且同時促進(jìn)了環(huán)氧樹脂與硬化劑的固化。
實施例5藥物微沉淀物的形成一個藥劑噴射系統(tǒng)(A)裝有溶于乙醇中的雷帕霉素。第二個噴射系統(tǒng)裝有水。從噴口A發(fā)出一滴液滴的體積是50微微升(pL)，從噴口B發(fā)出一滴液滴的體積是150微微升(pL)。對齊射流，以使得來自于各個噴口的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置。在液滴結(jié)合期間，雷帕霉素將會沉淀在液滴內(nèi)，并且以微沉淀物的形式沉積在靶表面上。
實施例6將藥物裝載到聚合物底基涂層的冠狀動脈支架上在可行性的演示中，制備了20mg/ml的ABT-578+4mg/ml的磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)在異丁醇中的儲存噴射液。對一種由MicroFab Technologies of Plano，Texas制作的流體噴射系統(tǒng)進(jìn)行編程，使其均勻地將75微克藥物噴射在1.4×11mm OCBiodivYsio支架上，得到5微克每毫米長度的表面密度。在278nm處分光光度法測定，向含有10毫升異丁醇的小瓶中噴射21,888滴產(chǎn)生了77微克ABT-578。在此條件下，1滴是170-180微微升(pL)，并且直徑為67至70微米。支架含有磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的底基涂層。將其安裝在固定裝置上，該固定裝置包括提供圍繞與支架共軸的中心軸線進(jìn)行受控旋轉(zhuǎn)(θ)的圓形心軸，和提供沿著支架的軸橫向運(yùn)動(X)的平臺。建立運(yùn)動控制，旋轉(zhuǎn)支架720度。觀察與旋轉(zhuǎn)支架的軸相互垂直的方向，顯示兩個可能的切線外軸位置，在與支架的外表面切點內(nèi)大約50微米的一點，在旋轉(zhuǎn)中心線的每個側(cè)面都有一個，其提供了相對很少的情況，其中噴射軌跡不會撞擊在任何一個支架結(jié)構(gòu)構(gòu)件上。首先選擇這些軸外位置中的一個開始藥物裝載。將安裝了支架的圓形心軸定位，以使噴射液滴的軌跡將會在“軸外的”位置撞擊支架支桿。裝配好運(yùn)動控制器，在X軸方向軸向地移動支架，并在噴射軌跡離開支架末端的位置開始它的運(yùn)動。將運(yùn)動控制器加速直至預(yù)定速度，一旦沿著X軸的運(yùn)動達(dá)到恒速，并且支架支桿的末端完全在噴頭下的位置，馬上扭開流體噴射頭。每當(dāng)支架在X軸方向、沿著所述軸外路徑、在噴頭下完全通過時，運(yùn)動控制器將會使速度降下、停止并將支架旋轉(zhuǎn)5度。將線性方向反轉(zhuǎn)，并且產(chǎn)生了下一個通道。達(dá)到360度后，(72條通道)平臺平移了大約等于支架內(nèi)徑(1ID)的距離，到達(dá)另一個軸外位置，并且再旋轉(zhuǎn)360度，又產(chǎn)生了72條通道。由此每個支架被噴射兩次，完成其藥物裝載。
將七個(7)支架用藥物裝載。在立體顯微鏡下觀察裝載藥物的支架，表明支架支桿之間沒有網(wǎng)紋出現(xiàn)，并且表面好像經(jīng)修飾般地平滑。隨后將支架浸到異丁醇中，用于測定獲得的藥物，結(jié)果如下所示。
支架 ABT-578(微克)1 702 723 694 695 536 617 60所獲得的平均裝載量是65微克。以所計數(shù)的分配的藥物液滴數(shù)目為基礎(chǔ)，計算的俘獲效率是84％。
實施例7通過試劑噴射裝載PC涂層的外圍支架在類似的可行性演示實驗中，對由MicroFab Technologies ofPlano，Texas制造的流體噴射系統(tǒng)進(jìn)行編程，以分配59,904滴，其為用于11mm OC支架的大約3倍。這些外周血管支架(SFA)為5×30mm，并安裝在較大尺寸的旋轉(zhuǎn)固定裝置上。支架基體比在OC冠狀動脈的支架上看到的具有更多開口；然而，獲得了良好的俘獲效率。
支架 ABT-578(微克)1 1872 1763 185平均值183Avg.
噴射器分配給每個支架211微克藥物，具有86％的俘獲效率。
實施例8使用聚合物對藥物裝載支架進(jìn)行外涂層制備10mg/ml的磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的異丁醇溶液。在用于先前實施例的條件下，沿著支架的軸向尺寸總共288條通道和1440度的旋轉(zhuǎn)，以5微克每線形線形毫米的量制備了外涂層。
實施例9使用具有可變表面密度的聚合物對藥物裝載支架進(jìn)行外涂層制備10mg/ml的磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的異丁醇溶液。在支架長度的前25％處與后25％處期間，設(shè)定噴頭下的支架直線運(yùn)動速率減慢50％。在支架的長度上噴射速度不變。沿著支架的軸向尺寸產(chǎn)生總共288條通道和1440度的旋轉(zhuǎn)。在此條件下，與中間區(qū)域相比，支架在支架的兩端獲得了增加了的PC量。
實施例10具有可變藥物表面密度的藥物裝載支架制備20mg/ml的ABT-578+4mg/ml的磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)在異丁醇中的儲存噴射液。在支架長度的前25％處與后25％處期間，設(shè)定噴頭下的支架直線運(yùn)動速率加快50％。在支架的長度上噴射速度不變。沿著支架的軸向尺寸產(chǎn)生總共144條通道和720度的旋轉(zhuǎn)。在此條件下，與中間區(qū)域相比，支架在支架的兩端獲得了降低了的ABT-578的量。
應(yīng)當(dāng)理解，上述詳細(xì)說明和所附的實施例僅僅是例證性的，而不是作為對于本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明范圍僅是由附加的權(quán)利要求和它們的等同方案來限定的。對于所公開的實施方案的各種改變和改進(jìn)，對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。例如，帶電偏轉(zhuǎn)分配器可以用按需滴液的流體噴射器替換，或反之亦然?？梢栽诓槐畴x其精神和范圍的條件下進(jìn)行這樣的改變和改進(jìn)，包括但不限于，與化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成法、制劑和/或本發(fā)明的使用方法有關(guān)的那些。
權(quán)利要求
1.一種將有益試劑裝載到管腔內(nèi)遞送的假體上的方法，該方法包括下列步驟提供一種將在管腔內(nèi)展開的假體，假體包括具有沿著其長度界定的中心軸的管形構(gòu)件；提供將從假體遞送的有益試劑；提供一種帶有能夠以不連續(xù)的液滴的形式分配有益試劑的分配元件的流體分配器；和將有益試劑從分配元件沿著受控軌跡分配到假體的表面，其中有益試劑的受控軌跡進(jìn)行對齊，以免與假體的中心軸相交。
2.權(quán)利要求1的方法，其中分配步驟以基本上與假體表面相切的受控軌跡分配有益試劑。
3.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括在分配元件和假體之間形成相對位移的步驟，以界定分配有益試劑至假體預(yù)定部分的分配路徑。
4.權(quán)利要求3的方法，其中通過形成步驟界定的分配路徑包括一系列平行的、沿著假體表面的通道。
5.權(quán)利要求3的方法，其中形成步驟期間的分配元件與假體之間的相對位移是基本上以恒速進(jìn)行的。
6.權(quán)利要求3的方法，其中假體具有許多相互連接的、在其之間限定了開口的結(jié)構(gòu)構(gòu)件。
7.權(quán)利要求6的方法，其中分配步驟進(jìn)一步包括檢測何時分配元件與假體的結(jié)構(gòu)構(gòu)件對齊的步驟。
8.權(quán)利要求3的方法，其中分配步驟包括改變將有益試劑裝載至沿著假體所選位置的相對速度，以改變在假體所選位置上有益試劑的局部表面密度。
9.權(quán)利要求8的方法，其中改變相對速度的步驟包括改變沿著分配路徑的單位長度施加有益試劑液滴的頻率。
10.權(quán)利要求8的方法，其中改變相對速度的步驟包括改變分配元件和假體之間的相對位移。
11.權(quán)利要求3的方法，進(jìn)一步包括下列步驟提供將從假體遞送的第二種有益試劑；提供能夠沿著受控軌跡以不連續(xù)的液滴的形式分配第二種有益試劑的第二個分配元件；沿著第二條分配路徑形成第二個分配元件與假體之間的相對位移；和沿著第二條分配路徑、從第二個分配元件分配第二種有益試劑至假體的第二個預(yù)定部分。
12.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給從分配元件分配的有益試劑的選定液滴施加表面電荷的步驟。
13.權(quán)利要求12的方法，其中通過施加步驟帶電的有益試劑的選定液滴的受控軌跡借助于偏轉(zhuǎn)場來改變。
14.權(quán)利要求1的方法，其中通過有益試劑提供步驟提供的有益試劑選自抗血栓形成劑，抗凝血劑，抗血小板試劑，抗脂類試劑，溶栓劑，抗增殖劑，抗炎癥劑，抑制增生試劑，平滑肌細(xì)胞抑制劑，抗生素，生長因子抑制劑，細(xì)胞粘著抑制劑，細(xì)胞粘著促進(jìn)劑，抗有絲分裂劑，抗纖維蛋白劑，抗氧化劑，抗腫瘤藥，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)試劑，抗變應(yīng)性的物質(zhì)，不透射線的試劑，病毒載體，反義化合物，寡核苷酸，細(xì)胞透過增強(qiáng)劑，血管形成試劑，和它們的組合。
15.權(quán)利要求1的方法，其中通過有益試劑提供步驟提供的有益試劑選自太平洋紫杉醇，雷帕霉素，依維莫司，肝素，雌二醇，地塞米松，其類似物，和其組合。
16.權(quán)利要求15的方法，其中雷帕霉素的類似物是3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔。
17.權(quán)利要求1的方法，其中將通過有益試劑提供步驟提供的有益試劑分散在溶劑中。
18.權(quán)利要求17的方法，其中溶劑是異丁醇。
19.權(quán)利要求1的方法，其中分配步驟包括將有益試劑與結(jié)合劑一起分配到假體的所選部分上。
20.權(quán)利要求19的方法，其中結(jié)合劑是可生物降解的。
21.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括在假體表面的至少一個部分上施加基料層；且其中分配步驟包括有選擇地從分配元件分配有益試劑至基料層的預(yù)定部分。
22.權(quán)利要求21的方法，其中通過施加步驟提供的基料層是磷酸膽堿連接的聚合物，且其中有益試劑包括地塞米松。
23.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括測定裝載在假體上的有益試劑的量的步驟，其中測定步驟包括檢測裝載到假體上的可識別標(biāo)示物的量，以測定裝載到假體上的有益試劑的相應(yīng)的量。
24.一種將有益試劑裝載到管腔內(nèi)遞送的假體上的方法，該方法包括下列步驟提供一種將在管腔內(nèi)展開的假體；提供將從假體遞送的有益試劑；提供一種帶有能夠以不連續(xù)的液滴形式分配有益試劑的分配元件的流體分配器，每個液滴具有受控的軌跡；在分配元件和假體之間形成相對位移，以確定以光柵形式分配有益試劑不連續(xù)的液滴的分配路徑；和從分配元件向假體的預(yù)定部分沿著分配路徑選擇性地分配有益試劑。
25.權(quán)利要求24的方法，其中通過假體提供步驟所提供的假體包括許多相互連接的、在其之間限定了開口的結(jié)構(gòu)構(gòu)件，分配步驟包括當(dāng)分配元件與假體預(yù)定部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件對齊時分配有益試劑，并且當(dāng)分配元件與假體的開口對齊時，停止將有益試劑分配至假體。
26.權(quán)利要求25的方法，其中分配步驟進(jìn)一步包括檢測何時分配元件與假體預(yù)定部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)構(gòu)件對齊的步驟。
27.權(quán)利要求24的方法，進(jìn)一步包括測定裝載在假體上的有益試劑的量的步驟，其中測定步驟包括檢測裝載到假體上的可識別標(biāo)示物的量，以測定裝載到假體上的有益試劑的相應(yīng)的量。
28.一種將有益試劑裝載到用于管腔內(nèi)遞送的假體上的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于支撐將在管腔內(nèi)展開的假體的支座；一種帶有能夠以不連續(xù)的液滴形式分配有益試劑的分配元件的流體分配器，每個液滴具有受控軌跡，分配元件和支座相互之間可移動；用于引起分配元件和支座之間相對位移的驅(qū)動器；和與驅(qū)動器相聯(lián)系的控制器，以確定以光柵形式分配有益試劑不連續(xù)的液滴的分配路徑，該控制器還與分配元件相聯(lián)系，以沿著分配路徑、從分配元件向支座支撐的假體的預(yù)定部分有選擇地分配有益試劑。
29.權(quán)利要求28的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括檢測器，以檢測何時分配元件與通過支座支撐的假體的預(yù)定部分對齊。
30.權(quán)利要求28的系統(tǒng)，其中支座包括由超彈性材料制作的錠子。
31.權(quán)利要求28的系統(tǒng)，其中控制器用將被分配有益試劑的假體的預(yù)定部分進(jìn)行編程。
32.權(quán)利要求28的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括與控制器相聯(lián)系的檢測器，以測定裝載在假體上的有益試劑的量，該檢測器檢測裝載到假體上的可識別標(biāo)示物的量，以測定裝載至假體上的有益試劑的相應(yīng)的量。
全文摘要
一種向管腔中遞送有益試劑的介入裝置，和裝載和制造該裝置的方法，該裝置包括一個裝載了有益試劑的假體，以向管腔中提供受控劑量濃度的有益試劑。將有益試劑通過一個流體分配器裝載到假體上，流體分配器帶有能夠以不連續(xù)的液滴形式分配有益試劑的分配元件，每個液滴具有受控制的軌跡。裝載有益試劑的方法包括沿著分配路徑以光柵形式和/或軸外形式分配有益試劑。
文檔編號B05C5/02GK1735391SQ200380108415
公開日2006年2月15日 申請日期2003年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月7日
發(fā)明者唐納德·維利, 彼得·塔察, 基思·克羅麥克, R·奎恩特 申請人:艾博特公司