專利名稱：一種生物多肽醫(yī)療裝置及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置，具體地說，涉及一種能夠降低再狹窄 率的生物多肽醫(yī)療裝置及其制備方法。
背景技術：
自1987年，希格沃特(Sigwart)等首次將血管內(nèi)金屬支架用于冠 狀動脈，為治療血管堵塞性疾病提供了良好的途徑。然而血管支架內(nèi) 再狹窄一直是影響經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)療效的主要原因。隨 著2004年強生Cypher雷帕霉素藥物支架和2005年波士頓科學公司的 Taxus紫杉醇藥物支架的上巿，藥物洗脫支架將支架內(nèi)再狹窄率從金 屬裸支架時代的30%降低到10%以下。因此，藥物洗脫支架被認為是 繼經(jīng)皮冠狀動脈成形術和支架技術之后、心臟介入治療領域的第3個 里程碑。
在藥物洗脫支架應用最初的幾年中， 一系列大規(guī)模的臨床實驗， 如關于RAVEL 、 SIRIUS和RESEARCH以及TAXUS I和TAXUS II等的
臨床研究均證實了雷帕霉素和紫杉醇兩種細胞分裂抑制藥物洗脫支 架在冠心病介入治療中的臨床安全性和近、遠期療效。然而隨著藥物 支架研究的深入和應用范圍的不斷擴大以及積累病例的逐步增加，人 們對其使用應更趨理性，對其目前存在的問題也有了清醒的認識。在 藥物洗脫支架的動物實驗中，藥物洗脫支架植入后3個月藥物完全釋 放后，出現(xiàn)局部纖維蛋白和炎性細胞聚集和內(nèi)皮修復不完全，此時內(nèi) 膜增殖的程度和金屬裸支架相似，即所謂晚期再狹窄。此外，第一代 藥物洗脫支架所攜帶的藥物，雷帕霉素、紫杉醇以及它們的類似物在 抑制血管平滑肌細胞增殖降低支架內(nèi)再狹窄的同時，也抑制了血管內(nèi) 皮細胞的增殖，因此延遲了支架表面的內(nèi)皮化，從而增加了支架血栓的發(fā)生。而醫(yī)學理論認為促進血管內(nèi)皮的修復，可以減少血栓形成和 抑制平滑肌細胞增殖，抑制內(nèi)膜增生，從而達到降低再狹窄率。更多 的臨床試驗結果表明藥物洗脫支架的支架內(nèi)血栓形成和死亡率相比 金屬裸支架有顯著升高，研究者們認為這是因為藥物洗脫支架延遲了 支架表面內(nèi)皮的修復和聚合物基質(zhì)的長期存在導致過敏和炎癥反應 造成。
理想的可植入動物體的醫(yī)療裝置不但應具有良好的生物相容性， 而且能促進受傷組織愈合，防止細胞過度增生，加速管腔組織內(nèi)皮化， 防止血栓形成和再狹窄。因此能夠促進內(nèi)皮修復和抑制內(nèi)膜增殖的不 同階段信號因子成為目前研究的熱點之一，包括血管內(nèi)皮細胞生長因
子(VEGF)、 一氧化氮合酶(iNOS， eNOS)、雌激素、17p雌二醇等。 這些支架在動物實驗階段大部分都表現(xiàn)了較好的抑制再狹窄和促進 內(nèi)皮修復的結果。其中較為理想的設計理念為內(nèi)皮祖細胞捕獲支架， 這種支架通過動員外周血內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells， EPCs)到血管局部加速支架表面內(nèi)皮的快速修復，抵抗再狹窄發(fā)生的 同時降低支架血栓的發(fā)生。根據(jù)這一理念，奧勃斯醫(yī)學技術股份有限 公司(Orbusneich)設計的Genous支架將內(nèi)皮祖細胞特異性CD34抗體 共價固定在R支架的表面，通過抗原抗體特異結合的理論捕獲血液循 環(huán)中的內(nèi)皮祖細胞以加速內(nèi)皮愈合以及控制中膜和外膜的增殖。阿昔 單抗具有抗血小板活性、抑制中心粒細胞和單核細胞引起的炎癥，并 具有av(33抗體活性能夠特異捕獲內(nèi)皮祖細胞(EPC)等特性，Humed 公司利用阿昔單抗這些生物特性，將其涂覆在支架表面加速支架表面 內(nèi)皮化的同時具有抗炎和抗血栓活性。但是這些支架在臨床實驗階段 并沒有表現(xiàn)出動物實驗中顯示的良好結果，可能存在以下幾方面原 因
1、為了在支架本體固定或者涂覆生物制品，這些支架設置了中 間基質(zhì)層，基質(zhì)層的生物相容性需要臨床的進一步驗證。另外，這一層與支架本體的牢固度不是很好，容易在支架預裝和撐開過程中與支 架本體脫落，從而造成涂在基質(zhì)層外面的生物制品脫落，不能達到有
效的治療量。
2、這些生物制品雖然能夠有效捕獲含有特異性標記的細胞，但 是這些特異性標記有的并非內(nèi)皮袓細胞和血管內(nèi)皮細胞特有，如 CD34+細胞在體內(nèi)除了可以分化為血管內(nèi)皮細胞外，還有可能分化
為血管平滑肌細胞等其它細胞，因此CD34抗體在發(fā)揮修復內(nèi)皮優(yōu)勢 的同時也可能促進了平滑肌細胞的增殖，發(fā)揮優(yōu)勢的同時也可能引進 了不安全的因素。
從以上分析來看，目前的生物型支架雖然取得了一些進步，但是 也存在許多需要改進的方面1、尋找能夠增加特異性捕獲內(nèi)皮祖細 胞和內(nèi)皮細胞的物質(zhì)，去除不安全因素；2、尋找能夠牢固固定生物 制品且能與支架本體牢固結合的基質(zhì)層或者直接在支架本體表面固 定生物制品，避免中間基質(zhì)層引起的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能牢固結合生物多肽并降低再狹窄率 的醫(yī)療裝置。
本發(fā)明的又一目的是提供上述醫(yī)療裝置的制備方法。 本發(fā)明所提供的醫(yī)療裝置，利用靜電吸附和/或微孔吸附，在裝 置本體表面直接涂覆和/或固定生物抗體制備而成。
其中，所述生物多肽含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列， 并且通過體外篩選能夠特異性捕獲內(nèi)皮袓細胞和內(nèi)皮細胞，并不影響 平滑肌細胞的增殖和分化。
上述生物多肽可選自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD),甘氨酸 -精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(GRGD),精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨 酸(RGDS),甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸(GRGDS), 甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-絡氨酸(GRGDSY)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-脯氨酸-半胱氨酸(GRGDSPC ), 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-纈氨酸環(huán)肽(cyclo-RGDFV),天 冬氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環(huán)肽 (cyclo-DFKRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-丙氨酸-丙氨酸環(huán) 肽(cyclo-RGD-SAA),青霉胺環(huán)肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)中的 一種或多種。
優(yōu)選精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)環(huán)肽及其修飾物青霉胺環(huán) 肽(cyclo-GpenGRGDSPCA),其對整合素ot5 p 1受體與整合素av P3相比具有更高的親和力。
所述裝置本體為各種支架、移植片固定膜、移植片固定膜移植物、 合成的人造血管、心臟瓣膜、血管修補篩、起搏器、起搏器導子、除 纖顫器、PFO隔膜封閉裝置、血管夾、動脈血管瘤閉鎖器、血液透析 移植物、血液透析導管、房室吻合分流、大動脈血管瘤移植物裝置、 靜脈瓣、血管接合夾、留置式動脈導管、血管護鞘。
本發(fā)明所述醫(yī)療裝置的制備方法，是利用靜電吸附和/或微孔吸 附，在裝置本體表面直接涂覆和/或固定生物多肽制備而成。
其中，所述靜電吸附包括如下步驟
1、 采用電化學拋光、陽極極化、腐蝕、陽極氧化、微弧氧化、 微弧氮化方法或其結合，使裝置本體表面帶正電；
2、 利用多數(shù)生物多肽在溶液中帶負電的特性，通過靜電吸附效 應在裝置本體表面涂覆和/或固定生物多肽。
所述微孔吸附包括如下步驟
1、 釆用激光雕刻、腐蝕、陽極氧化、微弧氧化、微弧氮化方法 或其結合，在裝置本體表面制備形成微孔；
2、 利用表面的微孔涂覆和/或固定生物多肽。 所述靜電吸附和微孔吸附包括如下步驟
1、釆用激光雕刻、腐蝕、陽極氧化、微弧氧化、微弧氮化方法
7或其結合，在裝置本體表面制備形成微孔；
2、 采用電化學拋光、陽極極化、腐蝕、陽極氧化、微弧氧化、 微弧氮化方法或其結合，使裝置本體表面帶正電；
3、 利用多數(shù)生物多肽在溶液中帶負電的特性，通過靜電吸附效 應在裝置本體表面涂覆和/或固定生物多肽。
上述涂覆和/或固定生物多肽可釆用浸涂、蘸涂、離子濺射、霧 化噴涂或靜電噴涂的方式進行。
所述的靜電噴涂技術，是在裝置本體表面噴涂和/或固定生物多 肽時，通過外加電場使表面帶上更多的正電，生物多肽帶上更多的負 電，利用靜電噴涂工藝增加生物多肽在醫(yī)療裝置表面涂覆和/或固定
在微孔制備中，可以釆用激光雕刻的方法在支架表面制成寬度為
0細l-lmm，深度為0.0001-0.1mm的長方形、正方形、圓形、U形、 橢圓形或錐形的孔洞或微盲孔。如采用激光致孔方法在支架外側制備 孔洞，孔洞形狀為U形槽。
在微孔制備中，也可以按照專利200710122811.9中提出的工藝步 驟，釆用腐蝕、陽極氧化、微弧氧化、微弧氮化方法或這些方法的結 合在醫(yī)療裝置本體表面，如316L不銹鋼金屬裸支架表面，制備形成多 孔表面，表面孔洞大小均一，呈多晶相結構，孔洞的大小為lnm-500 ,。
在使裝置本體表面帶正電荷的制備步驟中，可以采用電化學拋 光、腐蝕和陽極氧化方法使表面帶上正電荷；為了進一步增加本體表 面的正電荷，也可將待處理裝置放置在溶液中接在陽極，對其進行陽 極極化，使本體表面在溶液中帶上較多的正電荷，利用表面正電荷吸 附生物多肽。
靜電噴涂的方法可釆用該領域公知技術，在醫(yī)療裝置和噴嘴之間 設置靜電發(fā)生器，使從噴嘴中噴出的生物多肽電性更負，從而利用靜電吸附的原理在裝置本體表面涂覆和/或固定更多的生物多肽。
不同的生物多肽(包括載體治療基因、生物抗體)在裝置本體表 面涂覆和/或固定的量要求不同，如果單純釆用微孔物理吸附、靜電 吸附效應和靜電噴涂技術中的一種即可滿足，則生物多肽醫(yī)療裝置的 制備只需要釆用其中的一種方式，反之，則可同時聯(lián)合這三種方法， 以增加生物多肽在裝置表面的涂覆和/或固定量，保證生物多肽醫(yī)療 裝置的有效性。
本發(fā)明生物多肽醫(yī)療裝置的制備方法，優(yōu)選同時利用裝置本體表 面微孔和正電性，通過微孔對生物多肽的物理吸附和/或電荷的靜電 吸附效應在裝置本體表面涂覆和/或固定生物多肽，具體制備方法主 要包括以下步驟
1、 醫(yī)療裝置本體表面的預處理利用超聲波對裝置本體表面清
洗清除雜質(zhì)。如選用不銹鋼裸支架，使用濃度為99.5%的丙酮分析純 溶液，或濃度為75%的醫(yī)用乙醇溶劑，利用頻率為28-100khz超聲波清 洗支架本體材料，清洗5-15min,去除本體材料表面的雜質(zhì)，將清洗 后的本體材料放置在干燥機中，溫度設定在30-4(TC，干燥30-60min
后取出備用。
2、 制備微孔釆用激光雕刻、腐蝕或陽極氧化方法制備。
(1) 激光雕刻致孔
激光雕刻致孔釆用該領域公知技術，參考專利"激光孔加工方法 及裝置專利號ZL01121070.2"和"激光加工系統(tǒng)和方法申請?zhí)?02808891.3"等，在支架表面制備非穿透孔洞，根據(jù)需要也可以只在 支架的外表面或者內(nèi)表面制備微盲孔。
(2) 腐蝕和陽極氧化致孔
a、 采用酸溶液腐蝕致孔方法或者陽極氧化方法在裝置本體上直 接制備單尺寸的納米級微孔；
b、 先釆用酸溶液腐蝕致孔方法在裝置本體上直接制備單尺寸的納米級微孔，再釆用陽極氧化或微弧氧化、微弧氮化相結合的方法制 備多尺寸的納米級復合孔洞。
上述a制備微孔的具體過程為將裝置本體浸泡在0-10(TC溫度的 腐蝕液中，所述腐蝕液優(yōu)選濃度為1-38%的鹽酸，或含有1-38%的鹽 酸混合1-98%的硫酸成分的鹽酸混酸溶液，或濃度為1-30%的氫氟酸， 或上述三種酸溶液的任意濃度比例混合后的混酸溶液，腐蝕時間控制 在1 min-480h后形成單尺寸孔洞。
上述b制備微孔的具體過程為將裝置本體作為陽極與脈沖電源 的正極連接，鈦、鎂、鋁、鐵、鋅、銅、金、銀、鉑金屬及其合金制 成的金屬片作為陰極與脈沖電源的負極連接，將裝置本體與陰極金屬 片同時置于鹽酸溶液中，電解液優(yōu)選濃度為1-38%的鹽酸，或1-98% 的硫酸溶液，電流設定為0.01-30A,頻率為25-3000赫茲，時間為 l-20min，在裝置本體表面制備單尺寸或復合結構的孔洞。
3、 裝置本體表面的后處理將上述處理好的裝置本體材料用濃 度為99.5%的丙酮溶液清洗，再經(jīng)蒸餾水利用頻率為28-100khz超聲清 洗5-15min,最后將清洗后的本體材料放置在干燥機中，溫度設定在 30-40°C，干燥30-60min后取出備用；用蒸餾水配制濃度為1-38%的鹽 酸溶液，將本體材料浸泡在配好的溶液中，放置在恒溫箱中，溫度設 定在2(TC左右，放置30min-48h取出。
4、 涂覆生物多肽將表面帶正電并有微孔的醫(yī)療裝置浸沒在含 有生物多肽的溶液中，并將裝置本體作為陽極與電源的正極連接，惰 性金屬接在電源的負極，通過調(diào)節(jié)生物多肽緩沖液的pH值使生物多 肽在緩沖溶液中帶上負電，同時給予裝置外加正向電壓(0-1000V), 從而通過正負電荷相吸的靜電吸附效應和裝置表面孔洞的物理吸附 雙重作用固定生物多肽。
本發(fā)明所提供的醫(yī)療裝置，與現(xiàn)有技術相比，具有如下優(yōu)點 1、傳統(tǒng)類似醫(yī)療裝置必須在裝置本體表面涂覆一層基質(zhì)，利用
10這層基質(zhì)的共價或者非共價結合生物多肽。本發(fā)明摒棄了這一缺點， 從而避免了基質(zhì)可能引起的炎癥和副作用。
2、 本醫(yī)療裝置釆用了靜電吸附和/或微孔物理吸附效應在本體表 面涂覆和/或固定生物多肽，這種方法不僅很好保持了生物多肽在醫(yī) 療裝置本體表面的較強活性，并且具有很高的牢固度，能夠耐受血流 及其他體液的長時間沖擊。
3、 本醫(yī)療裝置表面涂覆和/或固定的生物多肽，能夠更加特異性 的捕獲內(nèi)皮袓細胞和內(nèi)皮細胞，并不引起平滑肌細胞增殖和炎癥反 應。


圖1為帶有微孔的316L不銹鋼支架本體孔徑的電鏡掃描圖。 圖2為帶有微孔的316L不銹鋼支架本體孔深的電鏡掃描圖。 圖3為內(nèi)側致孔和內(nèi)外側致孔的支架表面U形孔洞的示意圖； 其中，A為支架外側孔洞，B為支架內(nèi)側孔洞。 圖4為不同支架植入后28天豬冠狀動脈組織形態(tài)學照片； 其中，上行均為放大40倍，中行和下行均為放大400倍；BMS上、 中、下分別為316L金屬裸支架切片；RGD上、中、下分別為青霉胺 環(huán)肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)支架切片，DES上、中、下分別為雷
帕霉素藥物支架切片。
圖5為不同支架植入后7天豬冠狀動脈內(nèi)皮化程度掃描電鏡照片。 其中，上行均為放大40倍，中行均為放大400倍，下行均為放大
3000倍；BMS上、中、下分別為316L金屬裸支架切片；RGD上、中、
下分別為青霉胺環(huán)肽(cyclo-GpenGRGDSPCA )支架切片，DES上、
中、下分別為雷帕霉素藥物支架切片。
具體實施例方式
以下實施例進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，但不應理解為對本發(fā)明 的限制。在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。 實施例l青霉胺環(huán)肽支架的制備
將316L不銹鋼血管支架經(jīng)切割、去渣、拋光，放置在濃度為75% 的醫(yī)用酒精中，在頻率100khz的超聲波清洗IO分鐘，溫度設定在4(TC ， 干燥40分鐘后取出。
然后將支架放置在15%的鹽酸腐蝕12小時后，將支架本體作為陽 極與脈沖電源的正極連接，鈦金屬片作為陰極與脈沖電源的負極連 接，將支架本體與陰極金屬片同時置于濃度為15%的鹽酸，電流設定 為1A，頻率為500赫茲，時間為15分鐘，在316L金屬裸支架本體表面 制備孔洞。如圖1所示，電鏡掃描下，可見金屬支架本體表面有明顯 的微孔。
將上述處理好的支架用濃度為99.5%的丙酮溶液清洗，再經(jīng)蒸餾 水利用頻率為100khz超聲清洗10min,最后將清洗后的支架放置在干 燥機中，溫度設定在37。C,干燥30min后取出備用；用蒸餾水配制濃 度為15%的鹽酸溶液，將支架浸泡在配好的溶液中，放置在恒溫箱中， 溫度設定在20。C左右，放置12h取出。
將青霉胺環(huán)肽(cyclo-GpenGRGDSPCA )制備成5mg/ml的磷酸鹽 緩沖液，然后將上述帶有微孔的316L金屬裸支架放入配制好的緩沖液
中，并接在直流電源的正極，同時采用惰性金屬接在電源的負極，給 予電壓2V， 30min后取出，4。C長期保存。 實施例2 cyclo-RGD-SAA多肽支架的制備
將316L不銹鋼血管支架經(jīng)切割、去渣、拋光，放置在濃度為75% 的醫(yī)用酒精中，在頻率100khz的超聲波清洗10分鐘，溫度設定在4(TC , 干燥40分鐘后取出。
按照設定的程序，釆用激光進行支架表面打孔，支架外側表面孔 洞寬度為0.0003mm,深度為0.0002mm。
將上述處理好的支架用濃度為99.5%的丙酮溶液清洗，再經(jīng)蒸餾 水利用頻率為100khz超聲清洗10min,最后將清洗后的支架放置在干燥機中，溫度設定在37'C，干燥30min后取出備用；用蒸餾水配制濃 度為15%的鹽酸溶液，將支架浸泡在配好的溶液中，放置在恒溫箱中， 溫度設定在20。C左右，放置12h取出。
將cyclo-RGD-S AA多肽制備成5mg/ml的磷酸鹽緩沖液，然后將上 述帶有微孔的316L金屬裸支架放入配制好的緩沖液中，并接在直流電 源的正極，同時釆用惰性金屬接在電源的負極，給予電壓2V， 30min 后取出，4"C長期保存。
實施例3甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-絡氨酸支 架的制備
將316L不銹鋼血管支架經(jīng)切割、去渣、拋光，放置在濃度為75% 的醫(yī)用酒精中，在頻率100khz的超聲波清洗IO分鐘，溫度設定在4(TC ， 干燥40分鐘后取出。
將甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-絡氨酸制備成 5mg/ml的水溶液，將上述316L不銹鋼血管支架放在超聲噴涂的待噴 涂處，并在噴嘴和316L不銹鋼血管支架設置靜電發(fā)生器，靜電發(fā)生器 電壓為100V,設置噴涂流速lml/min，每圈噴涂時間lmin，共噴涂3 圈后，取出4t:長期保存。
實施例4天冬氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環(huán) 肽支架的制備
將316L不銹鋼血管支架經(jīng)切割、去渣、拋光，放置在濃度為75% 的醫(yī)用酒精中，在頻率100khz的超聲波清洗IO分鐘，溫度設定在4(TC ， 干燥40分鐘后取出。
將316L不銹鋼血管支架浸泡在15。/。的鹽酸腐蝕液中，25。C腐蝕時 12h后制備微盲孔。
天冬氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環(huán)肽制備 成5mg/ml的磷酸鹽緩沖液，然后將上述帶有微孔的316L金屬裸支架 放入配制好的緩沖液中，37°C, 12h后取出，4'C長期保存。 實施例5青霉胺環(huán)肽支架的制備
13將316L不銹鋼血管支架經(jīng)切割、去渣、拋光，放置在濃度為75% 的醫(yī)用酒精中，在頻率100khz的超聲波清洗10分鐘，溫度設定在4(TC， 干燥40分鐘后取出。
將上述處理好的支架用濃度為99.5%的丙酮溶液清洗，再經(jīng)蒸餾 水利用頻率為100khz超聲清洗10min，最后將清洗后的支架放置在干 燥機中，溫度設定在37。C，干燥30min后取出備用；用蒸餾水配制濃 度為15°/。的鹽酸溶液，將支架浸泡在配好的溶液中，放置在恒溫箱中， 溫度設定在2(TC左右，放置12h取出。
將青霉胺環(huán)肽(cyclo-GpenGRGDSPCA )制備成5mg/ml的磷酸鹽 緩沖液，然后將上述帶有微孔的316L金屬裸支架放入配制好的緩沖液 中，并接在直流電源的正極，同時釆用惰性金屬接在電源的負極，給 予電壓2V, 30min后取出，4'C長期保存。
實施例6甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-絡氨酸支架的制 備
將316L不銹鋼血管支架經(jīng)切割、去渣、拋光，放置在濃度為75% 的醫(yī)用酒精中，在頻率100khz的超聲波清洗10分鐘，溫度設定在4(TC, 干燥40分鐘后取出。
然后將支架放置在15%的鹽酸腐蝕12小時后，將支架本體作為陽極 與脈沖電源的正極連接，鈦金屬片作為陰極與脈沖電源的負極連接， 將支架本體與陰極金屬片同時置于濃度為15%的鹽酸，電流設定為 1A,頻率為500赫茲，時間為15分鐘，在316L金屬裸支架本體表面制 備孔洞同時使支架表面帶上正電荷。
將甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-絡氨酸制備成5mg/ml的 水溶液，將上述316L不銹鋼血管支架放在超聲噴涂的待噴涂處，并在 噴嘴和316L不銹鋼血管支架設置靜電發(fā)生器，靜電發(fā)生器電壓為 IOOV，設置噴涂流速lml/min,每圈噴涂時間lmin,共噴涂3圈后，取 出4'C長期保存。
實驗例l青霉胺環(huán)肽支架植入豬冠狀動脈的實驗研究將如實施例l所述制備好的青霉胺環(huán)肽支架手術隨機植入豬冠狀
動脈的前降支(LAD)、回旋支(LCX)和右冠狀動脈(RCA)，并以 金屬裸支架和雷帕霉素藥物支架作為對照。在植入后的7天、14天和 28天對各組動物分別行冠狀動脈造影(QCA)，并處死相應動物進行 組織形態(tài)學觀察和電鏡觀察。
QCA和組織形態(tài)學結果表明，手術后28天，植入青霉胺環(huán)肽支架 支架(附圖4RGD)的動物管腔丟失和新生內(nèi)膜面積相比裸支架(附 圖4BMS)顯著減少，其效果與雷帕霉素藥物支架(附圖4DES)大致 相當。
電鏡觀察結果表明，青霉胺環(huán)肽支架(附圖5RGD)相比藥物支 架(附圖5DES)、裸支架(附圖5BMS)內(nèi)皮化速度更快，植入手術 后7天青霉胺環(huán)肽支架組動物內(nèi)皮化即已完全。
通過上述實驗證明，生物多肽支架抑制動物冠狀動脈再狹窄能力 與雷帕霉素藥物支架相當，但是其內(nèi)皮化速度更快，從而能降低支架 植入晚期血栓的發(fā)生率。
1權利要求
1、一種醫(yī)療裝置，其特征在于，利用靜電吸附和/或微孔吸附，在裝置本體表面直接涂覆和/或固定生物多肽制備而成。
2、 如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述生物多肽含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列。
3、 如權利要求2所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述生物多肽 選自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸、 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 -絲氨酸、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-絡氨酸、甘氨酸 -精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-脯氨酸-半胱氨酸、精氨酸-甘氨 酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-纈氨酸環(huán)肽、天冬氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環(huán)肽、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-丙氨酸-丙氨酸環(huán)肽或青霉胺環(huán)肽中的一種或多種。
4、 如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述裝置本體 為支架、移植片固定膜、移植片固定膜移植物、合成的人造血管、心 臟瓣膜、血管修補篩、起搏器、起搏器導子、除纖顫器、PFO隔膜封 閉裝置、血管夾、動脈血管瘤閉鎖器、血液透析移植物、血液透析導 管、房室吻合分流、大動脈血管瘤移植物裝置、靜脈瓣、血管接合夾、 留置式動脈導管、血管護鞘。
5、 一種制備權利要求1-4任一項所述醫(yī)療裝置的方法，其特征 在于，利用靜電吸附和/或微孔吸附，在本體表面直接涂覆和/或固定 生物多肽。
6、 如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述靜電吸附包括 如下步驟(1) 釆用電化學拋光、陽極極化、腐蝕、陽極氧化、微弧氧化、 微弧氮化方法或其結合，使裝置本體表面帶正電；(2) 涂覆和/或固定生物多肽。
7、 如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述微孔吸附包括 如下步驟(1) 釆用激光雕刻、腐蝕、陽極氧化、微弧氧化、微弧氮化方法或其結合，在裝置本體表面制備形成微孔；(2) 涂覆和/或固定生物多肽。
8、 如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述靜電吸附和微 孔吸附包括如下步驟(1) 釆用激光雕刻、腐蝕、陽極氧化、微弧氧化、微弧氮化方 法或其結合，在裝置本體表面制備形成微孔；(2) 采用電化學拋光、陽極極化、腐蝕、陽極氧化、微弧氧化、 微弧氮化方法或其結合，使裝置本體表面帶正電；(3) 涂覆和/或固定生物多肽。
9、 如權利要求6-8所述的方法，其特征在于，所述涂覆和/或固 定生物多肽釆用浸涂、蘸涂、離子濺射、霧化噴涂或靜電噴涂的方式 進行。
10、 如權利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述微孔為寬 0細l-lmm，深0.0001-0.1mm的長方形、正方形、圓形、U形、橢圓 形或錐形的孔洞或微盲孔。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型生物多肽醫(yī)療裝置及其制備方法。該醫(yī)療裝置為采用靜電吸附和/或微孔物理吸附的原理，在其裝置本體表面直接涂覆和/或固定生物抗體制備而成。在本發(fā)明所述醫(yī)療裝置的制備過程中，不需在裝置本體表面涂覆基質(zhì)，從而避免了基質(zhì)帶來的炎癥等副作用，另外，醫(yī)療裝置本體表面的生物抗體不僅具有很好的生物活性，并且能夠耐受血流以及其他體液長時間的沖刷、保持較穩(wěn)定的治療效果與防止再狹窄和晚期血栓的發(fā)生。
文檔編號B05D1/28GK101607097SQ20081011745
公開日2009年12月23日 申請日期2008年7月30日 優(yōu)先權日2008年7月30日
發(fā)明者余占江, 冉玉鳳, 萌 張, 張正才, 捷 鄧, 邱笑違, 陳永強, 韓雅玲 申請人:樂普(北京)醫(yī)療器械股份有限公司