專利名稱：冷凍干燥系統(tǒng)的制作方法
冷凍干燥系統(tǒng)本申請要求2009年9月17日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/243，178的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及冷凍干燥的方法和設(shè)備。更具體來說，本發(fā)明涉及在初始冷凍階段期間通過改進(jìn)冷凍和冰成核的均勻性來冷凍干燥的方法和設(shè)備。典型的藥物冷凍干燥或凍干系統(tǒng)涉及對數(shù)百至數(shù)千個(gè)容納所要處理的典型水基產(chǎn)品的小瓶進(jìn)行冷凍以及隨后冷凍干燥。 該冷凍通常通過將制冷劑穿過其上放置小瓶的冷卻盤來完成；但是，不同的小瓶之間，冷凍的溫度可能差別巨大。雖然存在著冷凍的最高溫度(對于純水是(TC)，但是最低溫度可以是10至20攝氏度或低于0°C。平衡冷凍點(diǎn)與在樣品中首先形成冰晶的溫度之間的差異已知為過冷度。該過冷對于不同小瓶不同并致使冷凍干燥后的產(chǎn)品變化，增加冷凍和初始干燥時(shí)間。由于大過冷度中形成小于所期望的冰晶，還可能會導(dǎo)致降低產(chǎn)品質(zhì)量。高過冷度產(chǎn)生更大量小冰晶并致使冷凍干燥后產(chǎn)品中更小孔尺寸。這又由于更小的孔限制蒸氣流動，而增加產(chǎn)品阻力和初始干燥時(shí)間。在從實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展到生產(chǎn)(即，“污染”到消毒環(huán)境)中，可以低得多的溫度發(fā)生成核現(xiàn)象，致使更大過冷和延長的初始干燥時(shí)間。此外，由于小瓶之間在成核溫度上的可變性，較低過冷度的小瓶可首先完成初始干燥并受到過熱負(fù)面影響。冷凍中的可變性會顯著地放大問題，因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)室中優(yōu)化的冷凍程序可能不準(zhǔn)確地傳遞到制造規(guī)模。初始干燥時(shí)間的延長通常是更嚴(yán)重的問題，尤其是如果使用未確認(rèn)和固定的循環(huán)時(shí)間。因此，重要的是能夠控制成核溫度以控制阻力和干燥時(shí)間。在商業(yè)冷凍干燥器中廣泛用于消除孔尺寸和干燥特性變化的方法是退火。在退火過程中，稱為奧斯瓦爾德熟化的現(xiàn)象會出現(xiàn)，其中在消耗較小冰晶下形成較大冰晶，獲得具有較大孔尺寸和更短初始干燥時(shí)間的產(chǎn)品。退火不適于不耐熱和基于蛋白質(zhì)的配方(W. Wang : International Journal of Pharmaceutics (國際制藥學(xué)雜志)203 (2000) 1-60)。該情況中，控制成核溫度以確保產(chǎn)品均勻性的能力是極為重要的。一種改善冷凍的均勻性、以及以所期望的過冷度(通常是以盡可能高的溫度)冷凍的方法是引入成核顆粒。對于水基產(chǎn)品，一種尤其有利的成核顆粒是引入冷凍腔室的呈“冰霧”形式的水冰。在 Rambhatla 等人的 “Heat and Mass Transfer Scale-upIssues During Freeze Drying II.Control and Characterization of the Degree ofSubcooling”, AAPS PharmaSciTech (美國藥物學(xué)家協(xié)會期刊)2004 ；5 (4)中描述了該工藝。更早之前，T. W. Rowe 在 1990 年(在瑞士日內(nèi)瓦關(guān)于 Biological Product Freeze-Dryingand Formulation(生物產(chǎn)品冷凍-干燥和配方)的國際研討會)建議了溫度受控冰成核的觀點(diǎn)。冷氮?dú)獗灰肜鋬龈稍锴皇覂?nèi)的潮濕環(huán)境以在小瓶達(dá)到成核所需要的溫度之后形成冰霧。冰晶隨后進(jìn)入小瓶(可能在腔室壓力增加的幫助下)，并在小瓶內(nèi)誘發(fā)成核。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室里已經(jīng)成功，但已經(jīng)證明難于將該技術(shù)擴(kuò)展到商業(yè)冷凍干燥器。困難不僅在于形成冰霧，還在于快速地在整個(gè)冷凍腔室內(nèi)均勻分配冰霧以確保所有小瓶適當(dāng)?shù)乇徊シN有成核冰顆粒。
本發(fā)明提供在“冰霧”上改善的方法，以通過快速且均勻地在整個(gè)冷卻腔室分配冰霧來在冷凍干燥的初始階段過程中產(chǎn)生均勻冷凍產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，公開了一種冷凍干燥的方法，所述方法包括通過文丘里管裝置將低溫流體饋送入冷凍干燥腔室。本發(fā)明的另一實(shí)施例中，公開了一種將低溫流體饋送入冷凍干燥腔室的方法，包括將低溫流體饋送入文丘里管裝置。本發(fā)明的另一實(shí)施例中，公開了一種在整個(gè)冷凍干燥腔室分配低溫流體的方法，包括通過文丘里管裝置饋送所述低溫流體。本發(fā)明的又一實(shí)施例中，公開了一種在冷凍干燥腔室內(nèi)形成冰霧的方法，包括通 過文丘里管裝置將低溫流體饋送入所述冷凍干燥腔室。在又一實(shí)施例中，公開了一種提供在冷凍干燥腔室內(nèi)均勻分散成核冰晶的方法，包括通過文丘里管裝置將低溫流體饋送入所述冷凍干燥腔室。本發(fā)明的另一實(shí)施例中，公開了一種包括冷凍干燥腔室和文丘里管的設(shè)備。該文丘里管裝置可以是諸如噴射器的任何文丘里管裝置。該低溫流體可以是諸如液態(tài)氮、氧氣、空氣、氬氣及其混合物的任何類型低溫流體。用于驅(qū)動文丘里管裝置的低溫流體可以是液態(tài)、蒸氣或兩相狀態(tài)。低溫流體的壓力可以是大于冷凍腔室的壓力的任何壓力，較佳地高于冷凍腔室I至10巴。成核冰晶可以由任何合適的可冷凝蒸氣形成，包括水或其他氣體。諸如水蒸氣的可冷凝蒸氣可以在冰霧形成之前或冰霧形成過程中、通過任何機(jī)構(gòu)引入并且可直接引入文丘里管裝置或文丘里管裝置下游。被引入冷凍腔室的低溫流體、流或其他流體可例如由過濾和其他技術(shù)適當(dāng)?shù)靥幚恚援a(chǎn)生消毒流體。通過包括冰霧的出現(xiàn)、以及冷卻氣體/冰霧的快速且均勻分配的處理產(chǎn)生的冷卻氣體可用于冷凍干燥處理的其它步驟以促進(jìn)冷卻的均勻性和/或速率。本發(fā)明中可采用多種文丘里管裝置，且多個(gè)文丘里管裝置可一起使用以促進(jìn)均勻分配。還可采用諸如分配管和導(dǎo)向葉片的其他流體分配裝置。除了先前提出的那些之外，在冷凍處理和/或成核冰步驟中，各種壓力變化是可能的。所要冷凍干燥的產(chǎn)品可以是任何類型且可以容納在位于冷凍腔室內(nèi)的任何構(gòu)造中，包括小瓶、托盤或其他類型容器及其組合。冰霧通常在低溫流體接觸濕氣或可適當(dāng)冷凝的蒸氣時(shí)形成。濕氣被凍結(jié)并分散出小冰晶。濕氣源可以是任何合適的源，但通常是水。附圖
簡要說明該圖是采用本發(fā)明的方法的冷凍干燥系統(tǒng)的示意性說明。
具體實(shí)施例方式轉(zhuǎn)到附圖，示出典型的冷凍干燥系統(tǒng)10。還示出本發(fā)明的設(shè)備和方法，其中，文丘里管裝置20的吸入管連接到分配器25，且排出件將混合冷卻流遞送入冷凍腔室15。分配管道的其他布置是可能的，包括在文丘里管裝置的排出件處的分配器。這里的文丘里管裝置是噴射器，但本發(fā)明也可采用其他文丘里管裝置。容納所要冷凍干燥產(chǎn)品的小瓶30放置在冷凍腔室內(nèi)的冷卻板35上。冷凍處理的初始階段通常在大氣壓下實(shí)施，且小瓶通常被冷卻到處于其最大冷凍點(diǎn)溫度或在最大冷凍點(diǎn)溫度之下的合適溫度。未示出在冷凍干燥腔室內(nèi)提供潮濕氣氛的裝置，其可以來自大氣中正常含有的濕氣，或通過注射流(含有濕蒸氣的氣體)或替代增濕裝置而人工引入。替代地，濕氣可以部分地或全部地直接引入文丘里管裝置20中或其下游。當(dāng)達(dá)到合適的小瓶溫度時(shí)，壓力增高的液態(tài)氮I被引入文丘里管裝置、該情況中是噴射器20。噴射器20用于兩個(gè)目的。首先，噴射器20提 供了用于冷卻腔室內(nèi)潮濕空氣并形成冰霧的及其有效的裝置。其次，適當(dāng)大小的噴射器提供了可在整個(gè)冷凍腔室15內(nèi)提供非?？焖俦F循環(huán)的泵送能力。噴射器可同時(shí)完成這些功能而不引入難以蒸發(fā)或消毒的任何移動部件或其他復(fù)雜機(jī)構(gòu)是重大的優(yōu)點(diǎn)。圖中示出噴射器的一種布置，其引入了分配器25和多個(gè)擱架或冷卻板35，分配器25產(chǎn)生將冰霧抽過整個(gè)系統(tǒng)10的負(fù)壓。還可采用多個(gè)噴射器，以及將噴射器10設(shè)置在圍繞冷凍腔室的其他位置。在冰霧的形成過程中，可通過腔室的同時(shí)或相繼的加壓來促進(jìn)成核冰晶分配入每個(gè)小瓶。該加壓迫使包含冰晶的氣體進(jìn)入每個(gè)小瓶。該加壓可通過各種裝置完成，且可通過在開始形成冰霧之前使用真空泵40來減壓冷凍腔室來促進(jìn)該加壓。在排氣閥Vl關(guān)閉時(shí)，腔室的自加壓能夠簡單地通過引入蒸發(fā)的液態(tài)氮I實(shí)現(xiàn)。閥V2打開，且真空泵40將氣體抽過冷凝腔室45?；蛘撸T如空氣或氮?dú)獾钠渌麣怏w可引入腔室以提高該腔室壓力。還可前后采用兩種加壓方法。此外，伴隨引入冰霧的快速壓降可用于改善成核現(xiàn)象。雖然已經(jīng)參照具體實(shí)施例描述了本發(fā)明，本發(fā)明的多種其他形式和變型對本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。本發(fā)明中所附的權(quán)利要求書應(yīng)解釋為覆蓋在本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍內(nèi)的所有這些明顯形式和變型。
權(quán)利要求
1.一種冷凍干燥的方法，所述方法包括通過文丘里管裝置將低溫流體饋送入冷凍干燥腔室。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述文丘里管裝置是噴射器。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述低溫流體選自由液態(tài)氮、氧氣、空氣、氬氣以及這些氣體的混合物構(gòu)成的組。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述低溫流體是液態(tài)、蒸氣或兩相狀態(tài)。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述冷凍干燥具有可冷凝蒸氣。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸氣被引入所述冷凍干燥腔室，并直接通入所述文丘里管裝置或所述文丘里管裝置下游。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸氣在冰霧形成之前或在冰霧形成過程中被引入所述冷凍干燥腔室。
8.一種在整個(gè)冷凍干燥腔室分配低溫流體的方法，包括通過文丘里管裝置饋送所述低溫流體。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述文丘里管裝置是噴射器。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述低溫流體選自由液態(tài)氮、氧氣、空氣、氬氣以及這些氣體的混合物構(gòu)成的組。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述低溫流體是液態(tài)、蒸氣或兩相狀態(tài)。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述冷凍干燥具有可冷凝蒸氣。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸氣被引入所述冷凍干燥腔室，并直接通入所述文丘里管裝置或所述文丘里管裝置下游。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸氣在冰霧形成之前或在冰霧形成過程中被引入所述冷凍干燥腔室。
15.一種在冷凍干燥腔室內(nèi)形成冰霧的方法，包括通過文丘里管裝置將低溫流體饋送入所述冷凍干燥腔室。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述文丘里管裝置是噴射器。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述低溫流體選自由液態(tài)氮、氧氣、空氣、氬氣以及這些氣體的混合物構(gòu)成的組。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述低溫流體是液態(tài)、蒸氣或兩相狀態(tài)。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述冷凍干燥具有可冷凝蒸氣。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸氣被引入所述冷凍干燥腔室，并直接通入所述文丘里管裝置或所述文丘里管裝置下游。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸氣在冰霧形成之前或在冰霧形成過程中被弓I入所述冷凍干燥腔室。
22.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述冰霧通過所述低溫流體與所述可冷凝蒸氣接觸而形成。
23.一種提供在冷凍干燥腔室內(nèi)均勻分散成核冰晶的方法，包括通過文丘里管裝置將低溫流體饋送入所述冷凍干燥腔室。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述成核冰晶由可冷凝蒸氣形成。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸氣是水。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述文丘里管裝置是噴射器。
27.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述低溫流體選自由液態(tài)氮、氧氣、空氣、氬氣以及這些氣體的混合物構(gòu)成的組。
28.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述低溫流體是液態(tài)、蒸氣或兩相狀態(tài)。
29.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述冷凍干燥具有可冷凝蒸氣。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸氣被引入所述冷凍干燥腔室，并直接通入所述文丘里管裝置或所述文丘里管裝置下游。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述可冷凝蒸氣在冰霧形成之前或在冰霧形成過程中被弓I入所述冷凍干燥腔室。
32.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述冰霧通過所述低溫流體與濕氣接觸而形成。
全文摘要
一種用于在冷凍干燥腔室內(nèi)分配低溫流體的方法。該低溫流體通過文丘里管裝置被饋送入冷凍干燥腔室。該低溫流體將形成冰霧，該冰霧將快速且均勻地在整個(gè)冷凍腔室內(nèi)分配并分配入冷凍腔室內(nèi)存在的小瓶中。
文檔編號F26B5/06GK102630293SQ201080047950
公開日2012年8月8日 申請日期2010年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日
發(fā)明者P·查克拉瓦蒂, R·C·李 申請人:琳德股份公司