專利名稱：通過反復(fù)的溶劑膨脹－收縮處理物料的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及在可用少量溶劑處理大量可溶物的同時(shí)通過減少進(jìn)行處理步驟所需溶劑量便于化學(xué)處理的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種在進(jìn)行萃取、結(jié)晶、沉積、涂布、浸漬、和化學(xué)反應(yīng)中循環(huán)溶劑的方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)有機(jī)溶劑中氣態(tài)流體的濃度以控制溶質(zhì)在所述有機(jī)溶劑中的溶解度的方法。一優(yōu)選實(shí)施方案中，反復(fù)調(diào)節(jié)所述氣態(tài)流體的濃度使所述溶劑的體積交替地膨脹和收縮而使所述流體的活性從溶劑的轉(zhuǎn)變成反溶劑(anti-solvent)的。
2.相關(guān)技術(shù)背景本領(lǐng)域已知許多方法需要用溶劑處理物料。許多用途用溶劑溶解物料包括但不限于萃取、結(jié)晶或沉淀、和反應(yīng)?；瘜W(xué)過程特別是制藥業(yè)每年使用大量溶劑。由于此溶劑大多在處理步驟中被污染，同樣地每年必須排放大量溶劑。由于許多溶劑可能有毒，這些物料的處置已成為化學(xué)和制藥工業(yè)的大問題。
溶劑一般為液體性質(zhì)。但氣體也已用作溶劑，特別是氣體處于超臨界狀態(tài)時(shí)。用氣體作溶劑提供易處置的優(yōu)點(diǎn)，如果使用正確的氣體，毒性比許多有機(jī)溶劑低。
氣體保持在同時(shí)高于其臨界溫度和臨界壓力的溫度和壓力下時(shí)氣體存在于超臨界狀態(tài)。許多超臨界狀態(tài)的氣體有特別好的萃取能力，因?yàn)樗鼈冿@示出非常近似液體的密度，粘度和擴(kuò)散性介于氣體和液體之間。McHughand Kurkonis，Supercritical Fluid Extraction(Buttersworth-Heinemann 1994)中廣泛地論述了已使用超臨界氣體的許多應(yīng)用。
用超臨界狀態(tài)的氣體使物料結(jié)晶的主要方法稱為超臨界溶液迅速膨脹(RESS)技術(shù)。在RESS中將待重結(jié)晶的固體物料裝入萃取容器中，使所述物料可溶于其中的適當(dāng)超臨界流體通過所述物料。由氣體加溶解固體組成的高壓氣流離開所述溶解物料，通過減壓/流量控制閥或噴嘴減壓成低壓氣態(tài)介質(zhì)。由于突然減壓而失去溶解能力，顆粒沉淀，被收集在收集器中。RESS后面的關(guān)鍵想法是溶質(zhì)溶于其中的壓縮溶劑快速膨脹將導(dǎo)致生成小的微粒子或超微粒子(參見Tom and Debenedetti，22 J.Aerosol Science 555-584，1991)。
超臨界流體的迅速膨脹典型地產(chǎn)生很大的過飽和率(Mohamed et al.，35AICHE Journal 325-328，1989)。據(jù)報(bào)道在高壓下使固體物質(zhì)溶于亞臨界或超臨界流體，然后在減少所述固體-溶液體系與其環(huán)境之間的傳熱的同時(shí)緩慢地逐漸降低壓力，可使各種固體物質(zhì)的晶體以良好的形態(tài)質(zhì)量生長(參見例如US4 512 846)。RESS再結(jié)晶技術(shù)已用于使許多化合物包括藥物制劑重結(jié)晶(參見例如US4 978 752關(guān)于cephem hydrochloride的晶體)。此技術(shù)還已用于在基質(zhì)上沉積涂層和膜(參見例如US4 582 731)，其中公開了通過在升壓下使固體物質(zhì)溶于超臨界流體溶液然后通過孔使所述溶液迅速膨脹至較低壓力的區(qū)域使固體膜沉積和形成細(xì)粉的方法(也參見US4 970 093和5 734305)。
RESS技術(shù)局限于許多化合物不溶于無毒的氣體。為克服此問題，已提出稱為氣體反溶劑(GAS)技術(shù)的再結(jié)晶技術(shù)。在GAS中，先使待重結(jié)晶的固體溶質(zhì)溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑。然后使在所述有機(jī)溶劑中溶解度高而對(duì)所述溶質(zhì)幾乎沒有親合性的適當(dāng)氣體通入所述有機(jī)溶劑直至足量的氣體被所述溶液吸收發(fā)生結(jié)晶。因而所述氣體起反溶劑的作用。所述氣體吸收至溶劑中導(dǎo)致液體膨脹而所述溶質(zhì)沉淀。傳統(tǒng)的間歇或連續(xù)GAS再結(jié)晶的一種替換方法中，為增強(qiáng)對(duì)粒度的控制，可通過超臨界反溶劑重結(jié)晶(SAS)進(jìn)行重結(jié)晶，該方法由連續(xù)地將含有待重結(jié)晶溶質(zhì)的溶液噴入充滿超臨界流體的室或連續(xù)的超臨界流體流中組成(參見例如Yeo等，Biotechnology andBioengineering，1993，Vol.41，p.341)。其它可選方案利用高摩擦力(參見WO95/01221)或高頻聲波(參見例如US5 833 891)使溶液分裂成液滴以改善晶體產(chǎn)率。
RESS和GAS技術(shù)也都已用于實(shí)現(xiàn)粉碎(參見例如Larson and King，2Biotechmol.Progress 73-82(1986)和US 5 833 891(
公開日1998年11月))。這些粉碎技術(shù)優(yōu)于傳統(tǒng)研磨的優(yōu)點(diǎn)在于粉碎是非破壞性的。此外，許多化合物在傳統(tǒng)研磨過程中極不穩(wěn)定。利用超臨界噴霧已獲得小于1μm的平均粒度，而且粒度分布窄(參見例如Donsi等，65 Acta.Helv.170-173(1991))。
許多氣態(tài)流體可溶于有機(jī)溶劑(“氣態(tài)流體”意指(1)在常壓和較溫和的溫度(≤200℃)下為氣態(tài)的流體或流體混合物，或(2)已用作超臨界流體的流體)。此流體至少部分地溶于所選溶劑，可以其液態(tài)、氣態(tài)或超臨界狀態(tài)用于降低固體物質(zhì)在溶劑中的溶解度。二氧化碳(CO2)易溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑。早在五十年代，F(xiàn)rancis A.W.(J.Phys.Chem，58，1099-1114，1954)就報(bào)道了液態(tài)CO2在多種有機(jī)溶劑中的溶解度。Gallager等(Am.Chem.Symp.SeriesNo.406，1989)和Krukonis等(US5 360 478)都報(bào)道利用氣態(tài)CO2在有機(jī)溶劑中的溶解能力使不溶于CO2的硝基胍從有機(jī)溶液中結(jié)晶。Rouanet等(US5 864923)報(bào)道了類似的使氣凝膠物質(zhì)從有機(jī)溶液中結(jié)晶的間歇法。
目前采用的利用氣態(tài)流體與有機(jī)溶劑的間歇和連續(xù)的再結(jié)晶、萃取、粉碎等方法存在許多缺點(diǎn)。其一，目前的間歇和連續(xù)法沒有使所述有機(jī)溶劑有效地就地循環(huán)。重結(jié)晶后，貧溶質(zhì)的溶劑不就地循環(huán)以使更多的溶質(zhì)再溶解和進(jìn)一步重結(jié)晶。特別是處理低溶解度藥物時(shí)這些方法可能效率極低。例如，對(duì)于在特定有機(jī)溶劑中的溶解度為10mg/ml的藥物而言，處理100g藥物最少需要10升溶劑。因而消耗大量有機(jī)溶劑，使這些方法對(duì)環(huán)境不利、成本高而且在工業(yè)上無吸引力。
發(fā)明概述本發(fā)明通過在溶劑損失最小的情況下控制處理容器內(nèi)的壓力基于有機(jī)溶劑和氣態(tài)流體的混合物從溶劑至反溶劑的轉(zhuǎn)化循環(huán)溶劑的方法用最少量的溶劑處理較大量的溶質(zhì)物料。從溶劑至反溶劑的轉(zhuǎn)化伴隨著混合物的反復(fù)膨脹和收縮產(chǎn)生，溶質(zhì)的溶解度在膨脹過程中降低而在收縮過程中升高。使溶劑與包含溶質(zhì)物料的區(qū)域接觸，優(yōu)選超過其在所接觸溶劑中的溶解度。已發(fā)現(xiàn)通過仔細(xì)地反復(fù)地控制壓力使所述液相在溶劑狀態(tài)(其中所述溶質(zhì)的溶解占優(yōu)勢(shì))和反溶劑狀態(tài)(其中所述溶質(zhì)或反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)晶或其它沉積占優(yōu)勢(shì))之間交替，對(duì)于許多種藥物和化學(xué)品而言可在溶劑需要量最少的情況下使可溶組分的萃取、溶質(zhì)的結(jié)晶、和溶質(zhì)或反應(yīng)產(chǎn)物的沉積最大化。還發(fā)現(xiàn)可在任何膨脹-收縮循環(huán)內(nèi)溶劑損失最小的情況下反復(fù)地使所述溶劑膨脹和收縮。還發(fā)現(xiàn)由于溶劑膨脹伴隨著處理容器內(nèi)液體位置的變化，可分離結(jié)晶區(qū)與溶質(zhì)溶解區(qū)。此外，還發(fā)現(xiàn)溶劑或溶液可膨脹通過過濾介質(zhì)留下未溶解的物質(zhì)和收縮通過所述過濾介質(zhì)留下重結(jié)晶或沉淀的物質(zhì)。
本發(fā)明還提供一種用相對(duì)較少的有機(jī)溶劑完成許多通常需要大量有機(jī)溶劑的化學(xué)過程的方法(從而提供對(duì)環(huán)境有利的處理方法)。本發(fā)明能顯著減少充滿處理容器和進(jìn)行處理步驟所需溶劑量，可用少量的有機(jī)溶劑處理大量物料。
溶劑膨脹-收縮法可在制藥、化學(xué)和其它工業(yè)所關(guān)心的許多應(yīng)用中采用，包括萃取、結(jié)晶和分級(jí)結(jié)晶、溶劑提純、化學(xué)反應(yīng)、浸漬、改善藥用物質(zhì)的總體物性、克服與劑型發(fā)展相伴的問題、促進(jìn)藥物加工、和清潔。
在重結(jié)晶的情況下，本發(fā)明可用于用較少量的溶劑處理大量物料，生產(chǎn)多種藥用物質(zhì)的微粒和超微粒。所述重結(jié)晶法中，典型地將待處理的固體物料放在高壓容器內(nèi)接近溶劑處或溶劑內(nèi)。在收縮狀態(tài)，所述溶劑/氣態(tài)流體混合物中的溶劑分?jǐn)?shù)較高，所述混合物溶解一些溶質(zhì)。氣態(tài)流體供入或泵入所述溶質(zhì)的溶液或優(yōu)選懸浮液導(dǎo)致其在所述混合物中的濃度升高而使所述液相膨脹。使所述膨脹液通過過濾介質(zhì)留下未溶解的物質(zhì)。進(jìn)一步泵入氣態(tài)流體導(dǎo)致容器壓力升高，氣態(tài)流體在所述液體中的溶解度升高。氣態(tài)流體的溶解度升高導(dǎo)致溶質(zhì)的溶解度降低，使所述溶液過飽和。存在足夠的過飽和時(shí)發(fā)生溶質(zhì)結(jié)晶。過飽和度越高，重結(jié)晶的溶質(zhì)量越大。
由于結(jié)晶與所述溶劑混合物在容器中的位置變化一起發(fā)生，所述結(jié)晶的溶質(zhì)物質(zhì)可留在過濾器、籃、或與所述溶劑在其收縮狀態(tài)的位置分開的區(qū)域。結(jié)晶后，使所述液體以上的氣相流出容器和使容器中壓力下降實(shí)現(xiàn)液體的收縮。這導(dǎo)致液體中的氣態(tài)流體蒸發(fā)，而使所述液體收縮。這將使氣態(tài)流體濃度低而且溶質(zhì)濃度低的新鮮的純化溶劑與所述溶質(zhì)物質(zhì)接觸。將再次發(fā)生溶質(zhì)溶解作用使容器中存在的更多溶質(zhì)溶解，例如容器底部懸浮液中的過量溶質(zhì)或每次收縮之后加入容器的溶液中的溶質(zhì)。所述操作根據(jù)需要復(fù)合許多次使所有可用的溶質(zhì)或其大部分溶解，使重結(jié)晶的溶質(zhì)沉積在過濾器上。一般地，所述過程重復(fù)至至少大部分溶質(zhì)重結(jié)晶。本文中“大部分”一般意指所述溶解的溶質(zhì)的至少約50％、優(yōu)選至少約80％、更優(yōu)選至少約99％。需要時(shí)可加入一些溶劑以補(bǔ)充壓力降低過程中的溶劑損失。此重結(jié)晶法特別適用于處理溶解度低的藥物，否則將需要用大量的溶劑處理較少量的藥物?？捎萌軇┡蛎浰俾屎团蛎洺潭瓤刂平Y(jié)晶物質(zhì)的一些性質(zhì)如粒度。由于所述過程結(jié)束時(shí)處于其收縮狀態(tài)的溶劑幾乎不含溶質(zhì)，所述廢溶劑可再用于處理相同的溶質(zhì)以節(jié)省溶劑和溶劑處置費(fèi)用。
本發(fā)明優(yōu)于涉及有機(jī)溶劑或超臨界流體的傳統(tǒng)處理方法的主要優(yōu)點(diǎn)是(1)可用少量的溶劑處理較大量的物料(相同溶劑可反復(fù)地(可多于20次)就地用于處理溶質(zhì)物質(zhì))；(2)所述方法的簡(jiǎn)單和靈活性為制藥和化學(xué)工業(yè)關(guān)注的新應(yīng)用開辟了途徑；(3)整個(gè)過程中固體或有機(jī)溶液的處理減少；(4)所述方法為所述溶劑的再利用和所述流出的氣態(tài)流體和溶劑的循環(huán)提供了可能性；和(5)所述方法典型地采用比相應(yīng)的超臨界流體法中低(在35℃下通?！?0bar)的壓力(因而與相應(yīng)的方法相比投資和運(yùn)行費(fèi)用降低)。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為用于實(shí)施本發(fā)明之一方面的設(shè)備的示意圖。
圖2為用于實(shí)施本發(fā)明之一方面的設(shè)備的示意圖。
圖3為用于實(shí)施本發(fā)明之一方面的設(shè)備的示意圖。
圖4示出在35℃使用CO2的情況下壓力對(duì)5ml乙醇的膨脹和收縮的影響。
圖5示出在35℃使用CO2的情況下壓力對(duì)5ml DMSO膨脹和收縮的影響。
圖6示出在35℃使用CO2的情況下在收縮階段5ml乙醇和5ml DMSO的相對(duì)膨脹。
圖7示出在35℃使用CO2的情況下在收縮階段10ml乙醇和10ml DMSO的相對(duì)膨脹。
圖8示出在35℃使用CO2的情況下反復(fù)膨脹和收縮的15ml DMSO的體積、膨脹度和壓力。
圖9示出在35℃使用CO2的情況下反復(fù)膨脹和收縮的15ml乙醇的體積、膨脹度和壓力。
圖10為通過重復(fù)乙醇藥液的膨脹和收縮涂有對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)的不銹鋼球的照片。
發(fā)明詳述氣態(tài)流體在有機(jī)溶劑中的溶解度一般隨壓力升高而增加。氣態(tài)流體在有機(jī)溶劑中的溶解一般伴隨著液體混合物體積增加。用這些原理，發(fā)現(xiàn)可反復(fù)地使溶劑/氣態(tài)流體的液相從顯示出溶劑活性的混合物轉(zhuǎn)化成顯示出反溶劑活性的混合物，反之亦然。通過向容器中泵入流體升高壓力有使溶劑膨脹的作用。相反，通過從容器中排除氣相(大多數(shù)由氣態(tài)流體組成)降低壓力有使溶劑收縮的作用。
優(yōu)選地，在溶劑膨脹至極高水平的壓力條件下操作時(shí)，進(jìn)行本發(fā)明膨脹的溶劑/氣態(tài)流體液相的壓力調(diào)制以確保所述液相不完全充滿所述容器的容積，在整個(gè)處理過程中保持所述液體混合物與氣相接觸。用CO2作為所述氣態(tài)流體時(shí)，注意到甚至在CO2完全溶于所述有機(jī)溶劑的壓力下，也可通過在小范圍內(nèi)調(diào)制壓力控制所述體積以在任何要求的時(shí)間周期內(nèi)發(fā)生溶質(zhì)結(jié)晶。
為發(fā)生本發(fā)明的有效操作，待萃取、結(jié)晶、沉積等的溶質(zhì)物質(zhì)在所述氣態(tài)流體中的溶解度必須比在所述溶劑中的溶解度低，優(yōu)選在所述方法所采用的溶劑中有相當(dāng)大的溶解度。優(yōu)選通過從容器中排除所述液相之上的氣相實(shí)現(xiàn)壓力降低，從而由于所述溶劑在所述氣相中的溶解度較低，幾乎不損失溶劑。一般地，使所述壓力降至這樣的水平以致大量氣態(tài)流體從所述液相中排出，例如排出所述氣態(tài)流體的至少約50％、優(yōu)選至少約80％、更優(yōu)選至少約99％。除去所述氣相(幾乎不含有溶劑)導(dǎo)致容器壓力和所述液相中氣態(tài)流體的濃度降低，所述液相收縮。在與所述氣態(tài)流體混合之前可使所述液相反復(fù)地收縮至接近其原體積的水平。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選氣態(tài)流體包括氧化亞氮、三氟甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、六氟化硫、丙烯、丁烷、異丁烷、戊烷、及其混合物。但如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知，可使用在所用有機(jī)溶劑中溶解度較高的任何其它氣態(tài)流體。特別優(yōu)選的氣態(tài)流體是CO2，因?yàn)槠涠拘院头磻?yīng)性低。
可用于本發(fā)明的溶劑包括有機(jī)和無機(jī)溶劑。優(yōu)選使用有機(jī)溶劑?？捎糜诒景l(fā)明的有機(jī)溶劑包括但不限于乙醇、甲醇、丙酮、丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亞砜(DMSO)、己烷及其混合物。如果所述氣態(tài)流體可溶于水/溶劑混合物，所述溶劑/氣體混合物中還可存在水。例如，用CO2作氣態(tài)流體時(shí)，乙醇中可存在水，因?yàn)镃O2在60％乙醇/水混合物中的溶解度可高達(dá)50％。
本發(fā)明的一種應(yīng)用是在涉及化學(xué)反應(yīng)的過程中。在此情況下，本文所公開的方法中所用任何反應(yīng)混合物的組成當(dāng)然取決于所涉及的具體溶質(zhì)、溶劑、反應(yīng)物(或產(chǎn)物/中間體)。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，本文所公開的方法將在不同的最佳溫度和壓力下進(jìn)行，取決于所涉及的化學(xué)物質(zhì)和進(jìn)行所述方法的性質(zhì)。對(duì)于CO2而言，在大多數(shù)有機(jī)溶劑中，優(yōu)選0-50℃的溫度范圍和20-100bar的壓力范圍。
已發(fā)現(xiàn)許多有機(jī)溶劑可反復(fù)地膨脹至其在常壓下的原始體積的幾倍(高達(dá)30倍)并在與氣態(tài)流體混合之前收縮至其原始體積。膨脹速率和膨脹度分別由氣態(tài)流體的加壓速率和膨脹狀態(tài)的壓力調(diào)制控制。結(jié)晶的溶質(zhì)可留在過濾器上、籃或其它一些捕集裝置中。通常不需用旋風(fēng)分離器捕集形成的顆粒，因?yàn)樗鲱w粒在液體混合物中結(jié)晶。需要時(shí)可用反溶劑使任何離析的結(jié)晶物質(zhì)干燥。
優(yōu)選使溶劑/氣態(tài)流體液相收縮回到溶質(zhì)的溶解度明顯高于在所述膨脹液中的溶解度的水平。所述收縮液將含有明顯低于所述膨脹液的反溶劑。所述溶劑的收縮可通過從結(jié)晶容器中排除液相之上的氣相實(shí)現(xiàn)。也可通過使用在所述處理容器內(nèi)的移動(dòng)活塞在膨脹階段將氣相壓入液相而在收縮階段降低壓力和所述液相中氣態(tài)流體的含量在實(shí)際不損失氣態(tài)流體或溶劑的情況下實(shí)現(xiàn)溶劑的膨脹和收縮。
典型地，所述流出氣體將含有較少量的溶劑而且基本不含溶質(zhì)，特別是在低壓力和溫度下操作時(shí)(例如，在35℃和約70bar的壓力下來自CO2/乙醇?xì)夥盏牧鞒鰵庵幸掖紳舛葘⒌陀?％--預(yù)計(jì)低揮發(fā)性溶劑如DMSO的濃度更低)。一優(yōu)選實(shí)施方案中，膨脹進(jìn)行至基本上所有溶解物都重結(jié)晶而收縮進(jìn)行至膨脹之前結(jié)晶容器中原溶質(zhì)/溶劑的液位點(diǎn)。所述膨脹-收縮步驟優(yōu)選重復(fù)至大多數(shù)或所有溶劑耗盡而被回收在所用保留系統(tǒng)之上。優(yōu)選進(jìn)行重復(fù)多于三次、更優(yōu)選多于五次、還更優(yōu)選多于十次的所述膨脹-收縮步驟。流出的有機(jī)溶劑可以高效率回收在冷阱中，然后循環(huán)回到所述過程，可與流出氣分開地或一起循環(huán)。
膨脹度隨壓力升高而增加，在給定壓力下隨溫度下降而增加。已發(fā)現(xiàn)對(duì)于CO2而言在高達(dá)60bar的壓力和等于或高于35℃的溫度下，膨脹較適度(一般低于300％)，在任何給定壓力下體積相對(duì)恒定，不需壓力調(diào)制。高于此壓力例如在60和90bar之間，很小的壓力升高可導(dǎo)致液體體積急劇增加，表明大量氣態(tài)流體溶解在所述液體中。
對(duì)于35℃的CO2而言大多數(shù)有機(jī)溶劑處于非膨脹狀態(tài)的優(yōu)選操作范圍在約0至約60bar之間，而在膨脹狀態(tài)的操作范圍為約50至約90bar、更優(yōu)選約70至約90bar以實(shí)現(xiàn)基本上完全結(jié)晶。當(dāng)然，可控制地使溶液膨脹的壓力范圍可能隨溶劑的溫度和性質(zhì)而改變。在此范圍內(nèi)的某點(diǎn)，膨脹速率高而液體能達(dá)到容器的容量。如果所述液位達(dá)到容器頂部，容器內(nèi)的壓力降低將迫使溶劑從容器中排出。發(fā)現(xiàn)通過排除和泵送少量的CO2在窄范圍內(nèi)簡(jiǎn)單微調(diào)或改變壓力通常足以保持所述液位近似地恒定在低于容器頂部的任何位置。這提供了可在任何要求的時(shí)間周期發(fā)生結(jié)晶的方法。由于在此壓力范圍內(nèi)CO2在許多溶劑中的溶解度急劇變化，在±1bar內(nèi)微調(diào)通常足以保持體積恒定。也可在更寬的壓力范圍內(nèi)操作；例如如果較大的液位波動(dòng)可接受，也可在60至100bar之間膨脹壓力?？稍趯挿秶鷥?nèi)控制氣態(tài)流體的濃度和膨脹度。可獲得高達(dá)所述有機(jī)溶劑膨脹之前原體積35倍的膨脹度，導(dǎo)致膨脹的液體含有約3％溶劑和97％氣態(tài)流體。可在與CO2混合之前收縮回到接近所述原始溶劑體積，此時(shí)所述溶劑可幾乎不含氣態(tài)流體。從而可使溶劑連續(xù)地從幾乎不含CO2轉(zhuǎn)變成幾乎不含有機(jī)溶劑，即從溶劑轉(zhuǎn)變成反溶劑。
所公開的方法還可用于生產(chǎn)有控制尺寸和形態(tài)的結(jié)晶物質(zhì)?？捎醚杆偬岣哌^飽和的能力生產(chǎn)較小的藥物微粒和超微粒，可改善低溶解度藥物的生物利用率的粒子可用作適于吸入的藥粉。所公開的方法還可有助于處理難粉碎的藥物如蛋白質(zhì)。
可采用分步重結(jié)晶法，其中用幾個(gè)串聯(lián)的膨脹容器或有通過過濾介質(zhì)隔開的幾個(gè)區(qū)域的膨脹容器根據(jù)尺寸或其它晶體性質(zhì)使結(jié)晶物質(zhì)分級(jí)。在此情況下，在膨脹過程中，第一晶體可能開始出現(xiàn)于膨脹容器中液位較低時(shí)(在此區(qū)域內(nèi)，因藥物濃度較高，成核以及生長速率可能較高)。溶液進(jìn)一步膨脹時(shí)，溶液中氣態(tài)流體的濃度升高，而溶質(zhì)濃度降低。這可能導(dǎo)致成核和生長速率改變，可能對(duì)晶體大小、形態(tài)、雜質(zhì)分布和其它性質(zhì)有影響。溶液膨脹時(shí)結(jié)晶條件的動(dòng)態(tài)變化可用于按所關(guān)心的特定性質(zhì)使晶體分級(jí)。
除結(jié)晶之外，所公開的方法還提供一種有效的萃取方法，可用最少量的溶劑從組合物中萃取物質(zhì)。所述方法特別適用于萃取大多數(shù)極性或高分子量物質(zhì)，包括來自動(dòng)植物源的天然產(chǎn)品。所述萃取方法中，優(yōu)選將待萃取物料放在鄰近有機(jī)溶劑處或之內(nèi)。萃取后，使所述溶劑膨脹至所述物質(zhì)沉淀或結(jié)晶。結(jié)晶的物質(zhì)捕集在過濾材料上、籃中或通過某些其它捕集手段捕集。所述捕集器優(yōu)選位于遠(yuǎn)離待萃取物質(zhì)的地方。然后使所述溶劑混合物收縮降至所述基質(zhì)材料的位置為萃取提供新鮮的溶劑。重復(fù)所述操作直至所述組合物耗盡其可萃取物質(zhì)的大部分，例如直至所述組合物基本上不含所述物質(zhì)。本文中，“基本上不含”意指所述組合物含有少于約50％的所述物質(zhì)，優(yōu)選少于約10％，最優(yōu)選少于約1％。此萃取方法可利于用于例如提純藥用物質(zhì)。如果雜質(zhì)或藥物可溶于所述有機(jī)溶劑和CO2，則可使之保持溶解而所述藥物或雜質(zhì)分別以其更純的形式重結(jié)晶。
本發(fā)明所公開的方法在萃取中優(yōu)于涉及使用有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑和氣態(tài)流體的混合物的傳統(tǒng)萃取方法的優(yōu)點(diǎn)包括(1)所述有機(jī)溶劑和氣體的消耗減少及操作溫度和壓力較低使所述方法的環(huán)境友好性提高而操作和投資費(fèi)用降低；(2)可容易地通過控制收縮溶劑中氣體的量調(diào)節(jié)溶解能力和選擇性；(3)所述方法中采用的典型壓力比傳統(tǒng)的有改性劑的超臨界流體萃取中低；(4)所述溶劑可再用于萃?。?5)典型地幾乎不或不損失萃取物(所述流出物基本上不含溶質(zhì)，因?yàn)椴僮骺稍谳^低溫度和壓力下發(fā)生--在超臨界流體萃取中可能存在溶質(zhì)損失因?yàn)樗鋈苜|(zhì)溶于超臨界CO2/改性劑，需要在膨脹至低壓后捕集萃取物)。
所公開的方法還可用于涂布基質(zhì)如片、粉、金屬材料、塑料、食品或其它材料。該實(shí)施方案中，使基質(zhì)與含有涂布材料的膨脹溶液接觸。不溶于所選氣態(tài)流體的涂布材料與基質(zhì)表面接觸時(shí)沉淀或結(jié)晶。重復(fù)所述膨脹-收縮步驟直至要求量的涂料沉積在所述基質(zhì)上?？蛇x地，用在膨脹和收縮步驟中使用的氣體使所述涂料干燥。干燥期間可用所述氣體使片和粉保持流化防止所述片和顆粒聚集。
本文所公開方法的其它用途包括多孔基質(zhì)的浸漬和清潔。在浸漬中，物料積累在基體的孔中，重復(fù)所述膨脹-收縮過程直至所述基體被所述物質(zhì)適當(dāng)?shù)亟n。當(dāng)然所指充分浸透與所述浸漬的用途和目的、基體和要浸漬物質(zhì)的類型有關(guān)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定何為適當(dāng)。但一般地適當(dāng)浸漬為至少約50％。浸漬提供了在多孔載體中摻入低溶解度藥物的小顆粒的方法。另一方面，清潔涉及從外表面、內(nèi)表面或空隙中除去少量污染物。
本發(fā)明提供一種從所要產(chǎn)品中除去被污染物質(zhì)的方法。所述被污染物質(zhì)可存在于藥物粉末、膠囊、玻璃瓶、衣服、電子元件、或者甚至有害廢物桶中?？捎萌~輪或其它混合裝置攪拌所述被污染物質(zhì)。為進(jìn)行此清潔，優(yōu)選使要除去的污染物溶于膨脹的溶劑中。所述方法意味著用膨脹的溶劑萃取所述污染物(它們是低濃度的)。然后在收縮階段使污染物隨溶劑一起除去。收縮起到從被污染物質(zhì)中除去液相的作用，使被污染物質(zhì)與基本上干燥的氣相接觸。需要至少一個(gè)膨脹-收縮循環(huán)，但可重復(fù)所述膨脹-收縮循環(huán)直至從被污染物質(zhì)中充分地除去污染物。當(dāng)然何為充分脫除取決于所述物質(zhì)及其用途及污染的類型。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上下文很容易確定何為充分。但一般來說充分脫除意指除去所述污染的至少約90％、優(yōu)選至少約95％、更優(yōu)選至少約99％。所述溶劑可再利用，因?yàn)槲廴疚餄舛纫话愫艿?。通過加載至膨脹容器中使其開口端面向迎面而來的膨脹溶劑可清潔容器如瓶、罐和桶。通過在一些位置剌穿容器使溶劑可自由地穿入和離開容器可清潔密封或封閉的容器。該方法對(duì)于清潔物料的難以達(dá)到的區(qū)域如孔和空隙特別有吸引力。
在衣物的情況下，該方法提供了用少量溶劑清洗大量衣物的優(yōu)點(diǎn)。然后所述溶劑可循環(huán)處理其它批衣物(同時(shí)減少與人接觸)。為減少溶劑和反溶劑的損失，清洗后，微收縮至所述衣物的低水平以下可能足以。優(yōu)選將衣物放在與裝溶劑的容器分離的容器或裝置中。在進(jìn)行膨脹容器的最終干燥和減壓之前通常根據(jù)需要反復(fù)清洗。溶劑反復(fù)地膨脹和收縮可更新溶液與污垢或污物之間的界面導(dǎo)致傳質(zhì)速率更高。也可用表面活性劑提高萃取速率。
本發(fā)明還可用于化學(xué)反應(yīng)體系。特別適用于反應(yīng)物溶于所述溶劑/氣態(tài)流體混合物而反應(yīng)物之間反應(yīng)的產(chǎn)物不溶于其中的反應(yīng)。優(yōu)選但不強(qiáng)迫使用不與所述反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)的氣態(tài)流體。該方法也可用于減少副產(chǎn)物的生成。該方法中用溶劑溶解所述反應(yīng)物。在均相反應(yīng)體系中，使所述溶液膨脹以使產(chǎn)物沉淀在過濾器、籃或分離容器之上。在催化反應(yīng)的情況下，使反應(yīng)混合物與催化劑床接觸，引發(fā)反應(yīng)，使產(chǎn)物混合物膨脹以使產(chǎn)物沉淀在保留裝置上。然后使溶劑混合物收縮以溶解反應(yīng)物和/或與催化劑床接觸，重復(fù)所述操作直至完成。本發(fā)明還可用于改善催化反應(yīng)如烷基化作用的速率。在此情況下，使所述反應(yīng)在膨脹的溶劑/氣態(tài)流體混合物中進(jìn)行。然后用壓力調(diào)制使所述流體混合物膨脹和收縮。收縮導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物或不想要的副產(chǎn)物或催化劑孔中的催化劑結(jié)焦或結(jié)垢物離開所述催化劑。膨脹導(dǎo)致反應(yīng)物滲入催化劑孔中的活性催化部位，從而提高反應(yīng)速率。
如圖1中所示，可用單一容器進(jìn)行萃取和結(jié)晶等過程。在此情況下，溶質(zhì)溶解室中存在溶液或優(yōu)選為溶質(zhì)基質(zhì)和有機(jī)溶液的懸浮液。優(yōu)選用葉輪或其它形式的混合使之混合以提高溶質(zhì)溶解速率。用氣態(tài)流體優(yōu)選CO2使所述溶液膨脹。所述溶液膨脹通過過濾介質(zhì)進(jìn)入容器的膨脹/結(jié)晶區(qū)，即膨脹/結(jié)晶室。在某一液位之上，所述容器的溶解區(qū)以及結(jié)晶區(qū)內(nèi)開始發(fā)生大量結(jié)晶作用。重結(jié)晶的溶質(zhì)物質(zhì)留在過濾器上。然后打開減壓閥實(shí)現(xiàn)收縮直至所述溶劑通過過濾器回到溶質(zhì)溶解室。在膨脹-收縮步驟結(jié)束時(shí)，可從容器中排出剩余溶劑，氣態(tài)流體可用于干燥重結(jié)晶物質(zhì)。
應(yīng)優(yōu)化容器的溶質(zhì)溶解區(qū)內(nèi)溶劑膨脹的開始以及膨脹速率、溶劑膨脹的程度和結(jié)晶區(qū)的尺寸確保結(jié)晶不可抵擋地在結(jié)晶區(qū)內(nèi)發(fā)生。如果溶質(zhì)在收縮流體內(nèi)溶解至接近其溶解度限制，則優(yōu)選使液體收縮至這樣的水平以致發(fā)生溶質(zhì)溶解作用的室基本上充滿液體。這將防止在所述過程的膨脹階段所述溶解室內(nèi)在很大程度上發(fā)生結(jié)晶。如果溶質(zhì)溶解在收縮溶劑中低于其飽和，則在發(fā)生結(jié)晶之前可大量膨脹。由于溶劑和氣態(tài)流體的混合物粘度低，可達(dá)到溶劑膨脹通過過濾介質(zhì)的高速度。這將導(dǎo)致結(jié)晶主要在處理容器的結(jié)晶區(qū)內(nèi)發(fā)生。也可在開始膨脹步驟之前通過容器頂部快速供入氣態(tài)流體和/或惰性氣體達(dá)到要求的壓力。這將導(dǎo)致所述膨脹在較高壓力下開始，溶液迅速膨脹至容器的結(jié)晶區(qū)?；蛘?，可能的情況下，優(yōu)選使收縮步驟結(jié)束時(shí)的壓力接近在小壓力升下將發(fā)生液體陡增的水平。這樣可迅速膨脹至結(jié)晶區(qū)，導(dǎo)致大部分溶質(zhì)物質(zhì)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)結(jié)晶。
收縮速率應(yīng)足夠慢以避免氣相中的液滴夾帶，這可能導(dǎo)致溶劑操作和可能的重結(jié)晶物質(zhì)的再溶解。所述過濾介質(zhì)優(yōu)選允許液體快速從結(jié)晶區(qū)流至溶解區(qū)。為避免液體物質(zhì)因表面張力在過濾器頂部積累，當(dāng)液位達(dá)到過濾介質(zhì)時(shí)應(yīng)使收縮步驟減慢。射向過濾器表面的氣態(tài)流體述可用于使殘留的溶劑蒸發(fā)或迫使液體通過過濾器。溶解容器中的過量溶質(zhì)可以直接與溶劑接觸的固體顆粒物質(zhì)或在多孔或微孔袋中的固體材料形式存在。或者在每個(gè)膨脹-收縮階段之后可向溶解區(qū)供入足以使收縮溶劑接近飽和的溶質(zhì)物質(zhì)。
可設(shè)想許多不同的構(gòu)型。例如，如圖2中所示，溶質(zhì)溶解區(qū)可可在單獨(dú)的容器中。膨脹時(shí)，用隔離閥使結(jié)晶容器與溶質(zhì)溶解容器隔離。然后可通過打開減壓閥使溶質(zhì)溶解容器的壓力減小。使溶液在溶質(zhì)溶解容器中膨脹開始下一循環(huán)?；蛘?，可打開隔離閥使結(jié)晶容器中的溶劑/氣態(tài)流體混合物可流回溶質(zhì)溶解容器，再從溶質(zhì)溶解容器膨脹至結(jié)晶容器。此交替過程的優(yōu)點(diǎn)在于重結(jié)晶的溶質(zhì)物質(zhì)始終與它不溶于其中的氣態(tài)流體含量較高的溶液接觸。收縮步驟結(jié)束時(shí)可用反溶劑干燥重結(jié)晶的顆粒，特別是在過濾器表面的顆粒，由于表面張力，液體可能在此積累，有可能使重結(jié)晶的顆粒再溶解?？捎梅慈軇┗蚨栊詺怏w通過迫使收縮液通過收集顆粒的過濾器和未溶解顆粒的過濾器輔助過濾液體。
可采用其它可選實(shí)施方案，包括用泵使膨脹液循環(huán)至溶解容器同時(shí)將重結(jié)晶的顆粒捕集在過濾室內(nèi)的過濾器上(圖3)。在此情況下，溶質(zhì)物質(zhì)保留在多孔容器中或周期性地在每一膨脹-收縮循環(huán)之后加載至溶解-膨脹-結(jié)晶容器。首先，向溶解-膨脹-結(jié)晶容器供入反溶劑實(shí)現(xiàn)膨脹。通過用泵使膨脹的液體在整個(gè)系統(tǒng)中循環(huán)使重結(jié)晶的顆粒通向過濾室。繼續(xù)循環(huán)直至大多數(shù)重結(jié)晶顆粒收集在過濾室中。然后通過關(guān)閉過濾室上游和下游的閥使過濾室隔離，使溶解和結(jié)晶容器中的液體收縮，使更多的溶質(zhì)可溶于所述收縮液體。然后重復(fù)此過程直至所有溶質(zhì)物質(zhì)都已重結(jié)晶。
容器可以水平、傾斜或其它位置設(shè)置。優(yōu)選將結(jié)晶物質(zhì)收集在與收縮狀態(tài)的溶劑分離的區(qū)域中。還優(yōu)選向溶劑中供入反溶劑或與之接觸。如果固體材料不直接與溶劑接觸，可使溶劑膨脹直至與同一容器中或分開的容器中的固體材料接觸，以致可發(fā)生溶質(zhì)溶解。
實(shí)施例1在溶劑膨脹-收縮步驟中控制溶劑液位的能力在觀測(cè)室(view cell)中可見通過CO2的進(jìn)入或離開升高或降低壓力本發(fā)明可控制溶劑的體積。在任何溫度下，發(fā)現(xiàn)可用很小的壓力變化使溶劑的液位保持在容器頂部以下任何位置或在要求的范圍內(nèi)。甚至在膨脹隨著壓力的升高急劇增加的條件下操作時(shí)也可實(shí)現(xiàn)。此外，觀察到在導(dǎo)致溶劑較大損耗之前可使溶劑膨脹和收縮很多次?？吹饺魏螁未闻蛎?收縮循環(huán)內(nèi)溶劑損失較小，使用揮發(fā)性較低的溶劑如DMSO或在低溫下操作將減少溶劑損失。此外，可使通過氣相損失的溶劑循環(huán)利用，從而可進(jìn)行大量的膨脹-收縮循環(huán)。
實(shí)施例2溶劑膨脹-收縮技術(shù)溶劑膨脹和收縮試驗(yàn)用80ml高壓觀測(cè)室中進(jìn)行，配有沿其長度的藍(lán)寶石窗。用入口閥使所述觀測(cè)室與CO2進(jìn)料區(qū)隔離和/或允許CO2進(jìn)入觀測(cè)室。用出口閥使氣相留下觀測(cè)室內(nèi)或使之可離開觀察室。
在用粘帶粘帖在觀測(cè)室外側(cè)的帶子上記錄與在觀測(cè)室內(nèi)的任何位置相關(guān)聯(lián)的體積。先將乙醇或DMSO倒入容器中。然后將容器放在烘臬中。熱平衡后，使一些CO2通過容器底部流過所述溶劑。出口閥保持在關(guān)閉位置。然后記錄液體的體積。液位看來已穩(wěn)定之后，使更多的CO2進(jìn)入觀測(cè)室以確定在新壓力下的新液位。幾分鐘內(nèi)液位似乎穩(wěn)定。當(dāng)液位達(dá)到接近觀測(cè)窗高位時(shí)使收縮開始，通過使增量的氣相離開觀測(cè)室實(shí)現(xiàn)。每一增量的壓力降之后記錄液體體積。液體體積的穩(wěn)定似乎在幾分鐘內(nèi)發(fā)生。
圖4和5說明在35℃下5ml乙醇和DMSO(分別)的體積隨壓力的變化--表明在壓力升高過程中溶劑膨脹(下面的曲線)，在壓力降低過程中溶劑收縮(上面的曲線)。相對(duì)膨脹定義為膨脹體積與初始體積之差除以初始體積再乘100。
在膨脹階段使液體穩(wěn)定所需時(shí)間較長，特別是用DMSO時(shí)。DMSO相對(duì)地比多數(shù)有機(jī)溶劑的粘度更高(2.0cp)，因而CO2在該溶劑中的傳質(zhì)速率較低。通過提供更長的時(shí)間以發(fā)生平衡或連續(xù)地使CO2在恒壓下流過所述溶劑直至觀察到溶劑體積不變可獲得平衡膨脹液位。后者導(dǎo)致一些溶劑損失至氣相中?？衫靡后w的混合改善CO2在液相中的傳質(zhì)速率。在不混合的情況下，可通過從膨脹狀態(tài)開始逐漸降低壓力更迅速地達(dá)到平衡膨脹液位。
由于液體從過飽和狀態(tài)開始隨著壓力降低向飽和狀態(tài)進(jìn)展，所以注意到在收縮階段體積較高。因而在任何壓力下的體積應(yīng)不下降至平衡水平以下。觀察到?jīng)]有CO2氣泡離開液-氣界面時(shí)達(dá)到穩(wěn)定體積。因而可認(rèn)為收縮曲線接近平衡曲線。圖6和7示出使用5ml和10ml溶劑(分別)的情況下乙醇和DMSO的收縮曲線。象預(yù)計(jì)的一樣，這些曲線相似(CO2在每種有機(jī)溶劑中表現(xiàn)出相似的溶解度)。
圖8示出10次DMSO膨脹-收縮循環(huán)中體積、體積膨脹和壓力的變化。在壓力升高步驟期間體積和膨脹增加。在壓力降低步驟期間體積和收縮降低。圖8表明在35℃下用CO2可使DMSO反復(fù)地膨脹至較高體積和收縮回接近其原體積(15ml)。所述10次膨脹-收縮循環(huán)中收縮后DMSO的體積近似恒定。因此DMSO可在幾乎沒有溶劑損失的情況下反復(fù)地從溶劑變成反溶劑，證明本發(fā)明在溶劑循環(huán)和減少溶劑消耗方面的實(shí)用性。一步驟或循環(huán)的持續(xù)時(shí)間可接近恒定或可變。溶劑中存在溶質(zhì)一般對(duì)膨脹-收縮圖幾乎沒有影響，預(yù)計(jì)不會(huì)顯著提高溶劑損失。
圖9表明在35℃下用CO2可使乙醇反復(fù)地膨脹至較高體積和收縮回接近其原體積(15ml)。但在幾次膨脹-收縮循環(huán)之后可注意到一些乙醇損失，如收縮液的體積減少所指示(下面的菱形符號(hào))。的確，乙醇比DMSO更易揮發(fā)，因而排除氣相所致乙醇損失更明顯。10次膨脹-收縮循環(huán)之后，原乙醇量的約2/3仍留在觀測(cè)室中，表明甚至揮發(fā)性溶劑也可有效地循環(huán)?？赏ㄟ^降低溫度、降低液體膨脹的液位或提高液體收縮的液位減少溶劑損失。注意到在乙醇的情況下，在膨脹的液相中觀察到較小體積(≤4ml)的第二種較輕的液相。
實(shí)施例3通過溶劑膨脹-收縮進(jìn)行萃取測(cè)試膨脹溶劑清潔或萃取液體和固體物質(zhì)的能力。將多孔濾紙中的固體藥物或吸收在濾紙中的液體潤滑劑通過開口端裝入玻璃瓶(0.21英寸I.D.，7.5英寸長)中。然后將多孔塞插入瓶中確保所述紙留在原位。然后將5或10ml乙醇倒入高壓觀測(cè)室中。然后將所述管倒置插入所述觀測(cè)室中。保持所述紙高于乙醇的液位。然后將所述觀測(cè)室放入烘箱中。熱平衡后，使CO2進(jìn)入所述觀測(cè)室。使乙醇/CO2混合物膨脹升至所述潤滑劑或藥物的位置，然后通過壓力降低收縮至低于所述紙的高度。此步驟重復(fù)幾次。所述潤滑劑和開發(fā)應(yīng)試藥物(X)的萃取結(jié)果示于下表1中。
表1
表1的結(jié)果證明所述溶劑膨脹-收縮法可用于萃取物質(zhì)而留下遠(yuǎn)離所述萃取物的剩余未萃取物。還表明相對(duì)揮發(fā)性的溶劑乙醇可膨脹和收縮很多次。在35℃下藥物(X)的試驗(yàn)中，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)剩余約8ml溶劑。在涉及LPM油和僅5ml乙醇的試驗(yàn)中，最后一膨脹步驟結(jié)束時(shí)，所述溶劑似乎已幾乎完全溶解在所述氣相/超臨界相中。實(shí)施例4通過溶劑膨脹-收縮進(jìn)行萃取、結(jié)晶和涂布將對(duì)乙酰氨基酚(2g)和乙醇(5m1)裝入一個(gè)10ml的不銹鋼容器中。用玻璃棉和金屬絲網(wǎng)作過濾介質(zhì)和使藥物留在容器中。然后將2mm的不銹鋼小球倒入觀測(cè)室的下半部分。使所述容器的一端與觀測(cè)室的入口閥相連。然后使CO2流經(jīng)所述容器進(jìn)入觀測(cè)室。反復(fù)地用CO2使所述溶劑膨脹，然后收縮。
膨脹時(shí)，所述乙醇溶液變成對(duì)乙酰氨基酚過飽和，導(dǎo)致其結(jié)晶在所述球上。從溶劑中除去CO2導(dǎo)致收縮--收縮的溶劑能溶解更多的對(duì)乙酰氨基苯酚。進(jìn)一步膨脹導(dǎo)致溶劑中CO2濃度增加，使對(duì)乙酰氨基酚結(jié)晶。反復(fù)地膨脹-收縮有使越來越多的對(duì)乙酰氨基酚沉積在不銹鋼球上的作用。圖10示出涂有對(duì)乙酰氨基酚的不銹鋼球的照片。
圖5通過溶劑膨脹-收縮進(jìn)行重結(jié)晶將10ml乙醇倒入觀測(cè)室中。將220mg對(duì)乙酰氨基酚裝入玻璃管中。用聚丙烯棉使所述藥物保留在管內(nèi)并用作過濾介質(zhì)防止所述膨脹的溶劑中夾帶任何藥物顆粒。然后將所述管用2mm不銹鋼球蓋頂，放入觀測(cè)室中和所述溶劑中。反復(fù)地膨脹和收縮后，只有8mg藥物留在玻璃管內(nèi)。幾乎所有藥物都收集在管中、不銹鋼球上或觀測(cè)室的上半部分中。為避免從液-氣界面噴射液體(這趨于使重結(jié)晶的物質(zhì)再溶解)，氣相的排除速率限于約2標(biāo)準(zhǔn)立升/分鐘CO2。在膨脹之前用至少半小時(shí)使乙醇溶解所述藥物。
雖然已結(jié)合優(yōu)選實(shí)施方案和實(shí)施例描述了本發(fā)明，但在不背離由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神或范圍的情況下可對(duì)本發(fā)明做各種改變和/或修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種處理溶質(zhì)的方法，包括以下步驟(a)使所述溶質(zhì)或所述溶質(zhì)的一部分溶于對(duì)所述溶質(zhì)的增溶作用有親合性的液體溶劑，從而形成溶劑/溶質(zhì)液相；(b)使氣態(tài)流體溶于所述溶劑/溶質(zhì)液相形成溶劑/溶質(zhì)/氣態(tài)流體液相；(c)使所述溶劑/溶質(zhì)/氣態(tài)流體液相膨脹通過包括可留住未溶解的溶質(zhì)顆粒的過濾器的保留介質(zhì)；(d)使所述氣態(tài)流體溶解達(dá)到這樣的濃度以致所述溶劑/溶質(zhì)/氣態(tài)流體液相膨脹至其失去對(duì)所述溶質(zhì)的增溶作用的親合性而使所述溶質(zhì)沉淀；(e)使沉淀的溶質(zhì)留在包括過濾器的保留介質(zhì)上，所述保留介質(zhì)與步驟(c)中所用保留介質(zhì)相同或不同；(f)使所述液相的壓力降至所述氣態(tài)流體大量排出以致所得液相有對(duì)所述溶質(zhì)的增溶作用的親合性的點(diǎn)；和(g)可選地將更多溶質(zhì)加入步驟(f)中產(chǎn)生的液相中。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述氣態(tài)流體是二氧化碳。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶質(zhì)包括藥用物質(zhì)、雜質(zhì)或合成藥用物質(zhì)中的中間產(chǎn)物。
4.權(quán)利要求1的方法，還包括重復(fù)步驟(a)至(f)一或多次、或重復(fù)步驟(a)至(g)一或多次。
5.權(quán)利要求1的方法，還包括重復(fù)步驟(a)至(f)至少三次、或重復(fù)步驟(a)至(g)至少三次。
6.一種從溶于所述溶液的溶液物質(zhì)中重結(jié)晶的方法，所述溶液裝在有頂部和底部及連接所述頂部和所述底部的縱向部分的外殼中，所述方法包括以下步驟(a)在所述溶液中灌注基本上不與所述溶解物和所述溶液的其它組分反應(yīng)的氣態(tài)流體，使所述溶液的體積膨脹至沿所述外殼縱向部分的一高度，此時(shí)發(fā)生所述溶解物的結(jié)晶作用，所述點(diǎn)低于所述外殼的頂部而且高于所述外殼的底部；(b)使步驟(a)的灌注氣態(tài)流體的溶液的壓力降至沿所述外殼的縱向部分的低于步驟(a)中發(fā)生溶解物結(jié)晶的所述點(diǎn)的高度以致氣態(tài)流體從所述灌注氣態(tài)流體的溶液中排出而使所述灌注氣態(tài)流體的溶液的體積收縮；(c)如果所述外殼的底部或所述外殼內(nèi)的懸浮液中存在任何過量的物質(zhì)，可使所述過量物質(zhì)或其一部分溶于所述收縮溶液；(d)可選地將更多的物質(zhì)加入所述收縮溶液中；和(e)重復(fù)步驟(a)至(c)、或步驟(a)至(d)直至所述物質(zhì)的大部分重結(jié)晶。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述氣態(tài)流體是二氧化碳。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述物質(zhì)包括藥用物質(zhì)、雜質(zhì)或合成藥用物質(zhì)中的中間產(chǎn)物。
9.一種從組合物中萃取物質(zhì)的方法，包括以下步驟(a)使所述物質(zhì)的至少一部分與對(duì)所述物質(zhì)的增溶作用有親合性的液體溶劑接觸從而形成溶劑/物質(zhì)液相；(b)使氣態(tài)流體溶于所述溶劑/物質(zhì)液相形成溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相，其中所述氣態(tài)流體溶解達(dá)到這樣的濃度以致所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相失去對(duì)所述物質(zhì)的增溶作用的親合性而使所述物質(zhì)沉淀；(c)使所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相中的壓力降至所述氣態(tài)流體大量排出以致所得液相有對(duì)所述物質(zhì)的增溶作用的親合性的點(diǎn)；和(d)重復(fù)步驟(a)至(c)直至所述組合物基本上不含所述物質(zhì)。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述氣態(tài)流體是二氧化碳。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述物質(zhì)包括藥用物質(zhì)、雜質(zhì)或合成藥用物質(zhì)中的中間產(chǎn)物。
12.在基質(zhì)上涂布物質(zhì)的方法，包括以下步驟(a)使所述物質(zhì)的至少一部分溶于對(duì)所述物質(zhì)的增溶作用有親合性的液體溶劑，從而形成溶劑/物質(zhì)液相；(b)使氣態(tài)流體溶于所述溶劑/物質(zhì)液相形成溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相；(c)使所述基質(zhì)與所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相接觸；(d)繼續(xù)使所述氣態(tài)流體溶于所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相至達(dá)到這樣的濃度以致所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相失去對(duì)所述物質(zhì)的增溶作用的親合性而使所述物質(zhì)沉淀在所述基質(zhì)上；(e)使所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相中的壓力降至所述氣態(tài)流體大量排出以致所得液相有對(duì)所述物質(zhì)的增溶作用的親合性的點(diǎn)；和(f)重復(fù)步驟(a)至(e)直至所述基質(zhì)部分或全部涂有所述物質(zhì)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述氣態(tài)流體是二氧化碳。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述物質(zhì)包括藥用物質(zhì)、雜質(zhì)或合成藥用物質(zhì)中的中間產(chǎn)物。
15.一種使物質(zhì)浸入基體中的方法，包括以下步驟(a)使所述物質(zhì)溶于對(duì)所述物質(zhì)的增溶作用有親合性但對(duì)所述基體的增溶作用沒有親合性的液體溶劑，從而形成溶劑/物質(zhì)液相；(b)使氣態(tài)流體溶于所述溶劑/物質(zhì)液相形成溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相；(c)使所述基體與所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相接觸；(d)繼續(xù)使所述氣態(tài)流體溶于所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相至達(dá)到這樣的濃度以致所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相失去對(duì)所述物質(zhì)的增溶作用的親合性而使所述物質(zhì)從所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相中浸入所述基體中；(e)使所述溶劑/物質(zhì)/氣態(tài)流體液相中的壓力降至所述氣態(tài)流體大量排出以致所得液相有對(duì)所述物質(zhì)的增溶作用的親合性的點(diǎn)；和(f)重復(fù)步驟(a)至(e)直至所述基體被所述物質(zhì)適當(dāng)?shù)亟浮?br> 16.權(quán)利要求15的方法，其中所述氣態(tài)流體是二氧化碳。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述物質(zhì)包括藥用物質(zhì)、雜質(zhì)或合成藥用物質(zhì)中的中間產(chǎn)物。
18.一種從制品中除去污染物的方法，包括以下步驟(a)使氣態(tài)流體溶于液體溶劑形成膨脹的溶劑/氣態(tài)流體液相；(b)使所述溶劑/氣態(tài)流體液相與所述污染物接觸；(c)使所述污染物溶于所述溶劑/氣態(tài)流體液相形成溶劑/氣態(tài)流體/污染物液相；(d)使所述壓力降至所述氣態(tài)流體大量從所述溶劑/氣態(tài)流體/污染物液相中排出以致所述液相收縮至遠(yuǎn)離所述制品的液位留下與氣相接觸的制品；和(e)重復(fù)步驟(a)至(d)直至從所述制品中充分地除去所述污染物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述氣態(tài)流體是二氧化碳。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述制品選自表面、容器或空隙。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述表面、容器或空隙包括衣物、粉末、瓶、罐、桶、多孔材料、電子元件或機(jī)械部件。
22.一種進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)生產(chǎn)反應(yīng)產(chǎn)物的方法，包括以下步驟(a)使一或多種反應(yīng)物溶于液體溶劑形成溶劑/反應(yīng)物液相；(b)使氣態(tài)流體溶于所述溶劑/反應(yīng)物液相形成溶劑/反應(yīng)物/氣態(tài)流體液相，其中所述氣態(tài)流體對(duì)于所述反應(yīng)產(chǎn)物的親合性低；(c)繼續(xù)使所述氣態(tài)流體溶于所述溶劑/反應(yīng)物/氣態(tài)流體液相至達(dá)到這樣的濃度以致所述溶劑/反應(yīng)物/氣態(tài)流體液相失去其對(duì)所述反應(yīng)產(chǎn)物的增溶親合性但未失去其對(duì)所述反應(yīng)物的增溶親合性而使所述反應(yīng)產(chǎn)物沉淀；(d)使所述沉淀的反應(yīng)產(chǎn)物留在保留介質(zhì)上；和(e)使所述溶劑/反應(yīng)物/氣態(tài)流體液相中的壓力降至所述液相中的氣態(tài)流體大量排出以致所得液相對(duì)所述反應(yīng)物和所述反應(yīng)產(chǎn)物的增溶作用都有親合性的點(diǎn)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述氣態(tài)流體是二氧化碳。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述反應(yīng)物或反應(yīng)產(chǎn)物包括藥用物質(zhì)、雜質(zhì)或合成藥用物質(zhì)中的中間產(chǎn)物。
25.權(quán)利要求22的方法，還包括重復(fù)步驟(a)至(e)一或多次。
26.權(quán)利要求22的方法，還包括重復(fù)步驟(a)至(e)至少三次。
全文摘要
在溶劑損失較少的情況下反復(fù)地使溶劑由溶劑狀態(tài)轉(zhuǎn)變成反溶劑狀態(tài)的方法。用所述方法可用最少量的溶劑處理大量溶質(zhì)物質(zhì)。
文檔編號(hào)B01D11/02GK1411389SQ01806012
公開日2003年4月16日 申請(qǐng)日期2001年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月3日
發(fā)明者賽德·賽姆, 斯蒂芬·霍霍塔, 戴維·J·博克尼亞克 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆藥物公司