專(zhuān)利名稱(chēng)：生產(chǎn)1－芐基－4－[(5,6－二甲氧基－2,3－二氫－1－茚酮)－2－基]甲基哌啶及其鹽酸 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備可以用作藥物中間原料的1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶(下文稱(chēng)為結(jié)構(gòu)式(II)的化合物或多奈哌齊(donepezil))的方法以及一種制備可以用作藥物的1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶鹽酸鹽(下文稱(chēng)為結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或鹽酸多奈哌齊)的方法。具體而言，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以通過(guò)在阮內(nèi)鎳存在下催化氫化1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶(下文稱(chēng)為結(jié)構(gòu)式(III)的化合物)而制備具有高純度的結(jié)構(gòu)式(II)的化合物，隨后使結(jié)構(gòu)式(II)的化合物例如與鹽酸反應(yīng)而制備。結(jié)構(gòu)式(I)的化合物對(duì)各種類(lèi)型的老年癡呆如阿爾茨海默型老年癡呆；例如與中風(fēng)有關(guān)的腦血管障礙腦出血、腦梗死)、腦動(dòng)脈硬化癥、頭部外傷等；以及例如與腦炎后遺癥、腦癱等有關(guān)的注意力低下、言語(yǔ)障礙、意志消沉、情緒障礙、記憶障礙、幻覺(jué)妄想狀態(tài)、行為異常等的治療、預(yù)防、緩解、改善等有效。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物和結(jié)構(gòu)式(II)的化合物是已知化合物。已知結(jié)構(gòu)式(II)的化合物可以通過(guò)將結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或(E)-1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶進(jìn)行氫化反應(yīng)而制備。還已知結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以通過(guò)用鹽酸處理結(jié)構(gòu)式(II)的化合物而制備(例如參見(jiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1、專(zhuān)利文獻(xiàn)2和專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1JP-A-1-79151專(zhuān)利文獻(xiàn)2日本專(zhuān)利2578475專(zhuān)利文獻(xiàn)3JP-A-4-187674專(zhuān)利文獻(xiàn)1公開(kāi)了一種如下所示的反應(yīng)式(說(shuō)明書(shū)第15頁(yè)右下欄第2行至第16頁(yè)左上欄第1行)。
也就是說(shuō)，專(zhuān)利文獻(xiàn)1公開(kāi)了一種通過(guò)還原含有其中J1為2，3-二氫-1-茚酮的化合物的式(A)化合物而制備式(B)化合物的方法，并描述了“當(dāng)進(jìn)行催化還原時(shí)，例如使用披鈀碳、阮內(nèi)鎳、銠碳等作為催化劑導(dǎo)致有利的結(jié)果”(說(shuō)明書(shū)第16頁(yè)左上欄第11-13行)。此外，作為一種使用多奈哌齊作為原料制備多奈哌齊鹽酸鹽的方法，例舉了將結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的濃縮殘余物溶于二氯甲烷中并用10％鹽酸-乙酸乙酯處理該混合物(實(shí)施例4)。
然而，專(zhuān)利文獻(xiàn)1示出了待用于催化還原的催化劑實(shí)例，如披鈀碳、阮內(nèi)鎳、銠碳，但并沒(méi)有提到任何具體的催化還原方法。專(zhuān)利文獻(xiàn)1僅公開(kāi)了使用5％銠-碳作為催化劑的生產(chǎn)實(shí)施例(實(shí)施例1)以及使用10％鈀-碳作為催化劑的生產(chǎn)實(shí)施例(實(shí)施例4)。沒(méi)有公開(kāi)使用阮內(nèi)鎳作為催化劑的催化還原方法。
專(zhuān)利文獻(xiàn)2公開(kāi)了一種如下所示的反應(yīng)式(說(shuō)明書(shū)第3頁(yè)第6-8行)。
也就是說(shuō)，專(zhuān)利文獻(xiàn)2公開(kāi)了一種通過(guò)催化還原式(C)化合物而制備所需式(D)化合物的方法，并且描述了“當(dāng)進(jìn)行催化還原時(shí)，例如使用披鈀碳、阮內(nèi)鎳、銠碳等作為催化劑導(dǎo)致有利的結(jié)果”(說(shuō)明書(shū)第3頁(yè)右下欄第6行至倒數(shù)第4行)。作為一種使用多奈哌齊作為原料制備多奈哌齊鹽酸鹽的方法，例舉了將多奈哌齊的濃縮殘余物溶于二氯甲烷中并用10％鹽酸-乙酸乙酯處理該混合物(生產(chǎn)實(shí)施例1)。
然而，專(zhuān)利文獻(xiàn)2示出了待用于催化還原的催化劑實(shí)例，如披鈀碳、阮內(nèi)鎳、銠碳，但并沒(méi)有提到任何具體的催化還原方法。專(zhuān)利文獻(xiàn)2公開(kāi)了在生產(chǎn)實(shí)施例1中使用10％鈀-碳作為催化劑的生產(chǎn)實(shí)施例。沒(méi)有公開(kāi)使用阮內(nèi)鎳作為催化劑的催化還原方法。
專(zhuān)利文獻(xiàn)3公開(kāi)了一種如下所示的反應(yīng)式(說(shuō)明書(shū)第4頁(yè)第1-2行)。
也就是說(shuō)，專(zhuān)利文獻(xiàn)3公開(kāi)了一種通過(guò)在旋光釕-膦配合物催化劑存在下不對(duì)稱(chēng)氫化式(E)所代表的(E)-1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶而制備式(D)的旋光化合物的方法。
在專(zhuān)利文獻(xiàn)1和專(zhuān)利文獻(xiàn)2中的通過(guò)催化氫化制備結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的方法中，同樣可以作為催化氫化反應(yīng)中的副產(chǎn)物制備結(jié)構(gòu)式(F)的化合物[式4]
因此，為了將結(jié)構(gòu)式(II)的化合物用于下一步反應(yīng)，需要進(jìn)行已知的提純措施如柱提純或再結(jié)晶。具體而言，使用10％鈀-碳作為催化劑在室溫和大氣壓力下催化氫化6小時(shí)，然后進(jìn)行提純步驟。也就是說(shuō)，在催化氫化之后，下列步驟是必要的從反應(yīng)溶液中濾除催化劑，蒸除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜法提純所得殘余物以及濃縮洗脫的級(jí)分。然而，該方法具有各種問(wèn)題如降低產(chǎn)率和增加提純操作次數(shù)，因此作為一種工業(yè)生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的方法是不夠的。
在專(zhuān)利文獻(xiàn)1和專(zhuān)利文獻(xiàn)2中，這些提純步驟的目的在于除去上述雜質(zhì)。然而，需要一種制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物和結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的方法，其中雜質(zhì)量大為降低且該方法易于操作并適于工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人為解決上述問(wèn)題進(jìn)行了深入研究并發(fā)現(xiàn)了一種通過(guò)在溫和條件下使用阮內(nèi)鎳催化劑作為催化劑催化氫化結(jié)構(gòu)式(III)的化合物而制備具有高純度的結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的方法，該方法易于操作、具有高產(chǎn)率且適于工業(yè)生產(chǎn)，由此完成了本發(fā)明。此外，結(jié)構(gòu)式(II)的化合物可以通過(guò)以常規(guī)方式轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽而容易地得到具有高純度的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
本發(fā)明涉及1)一種制備結(jié)構(gòu)式(II)的化合物1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶的方法[式6] 其特征在于包括在阮內(nèi)鎳催化劑存在下催化氫化結(jié)構(gòu)式(III)的化合物1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶[式5]
2)根據(jù)1)的方法，其中用于催化氫化的反應(yīng)溶劑為水、醇、乙酸、乙酸酯、醚、苯、己烷、甲苯、四氫呋喃、二烷或其混合溶劑；3)根據(jù)1)或2)的方法，其中用于催化氫化的反應(yīng)溶劑為水、醇、乙酸酯、甲苯、四氫呋喃或其混合溶劑；4)根據(jù)1)-3)中任一項(xiàng)的方法，其中用于催化氫化的反應(yīng)溶劑為水、醇、四氫呋喃或其混合溶劑；5)根據(jù)1)-4)中任一項(xiàng)的方法，其中用于催化氫化的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或水合四氫呋喃；6)根據(jù)1)-3)中任一項(xiàng)的方法，其中用于催化氫化的反應(yīng)溶劑為甲苯、醇或其混合溶劑；7)根據(jù)1)-6)中任一項(xiàng)的方法，其中催化氫化在0.05-7.0MPa的氫氣壓力下進(jìn)行；8)根據(jù)1)-7)中任一項(xiàng)的方法，其中催化氫化在0.1-1.5MPa的氫氣壓力下進(jìn)行；9)根據(jù)1)-8)中任一項(xiàng)的方法，其中催化氫化在0.5-1.5MPa的氫氣壓力下進(jìn)行；10)根據(jù)1)-9)中任一項(xiàng)的方法，其中阮內(nèi)鎳催化劑與結(jié)構(gòu)式(III)的化合物的重量比為3-30％；11)根據(jù)1)-10)中任一項(xiàng)的方法，其中阮內(nèi)鎳催化劑與結(jié)構(gòu)式(III)的化合物的重量比為5-15％；12)根據(jù)1)-11)中任一項(xiàng)的方法，其特征在于催化氫化在4-60℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行；13)根據(jù)1)-12)中任一項(xiàng)的方法，其特征在于催化氫化在4-40℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行；14)根據(jù)1)-13)中任一項(xiàng)的方法，其特征在于催化氫化在10-25℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行；和15)一種制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法，其特征在于包括在阮內(nèi)鎳催化劑存在下催化氫化結(jié)構(gòu)式(III)的化合物，得到結(jié)構(gòu)式(II)的化合物，然后用氯化氫或鹽酸處理結(jié)構(gòu)式(II)的化合物。
接下來(lái)詳細(xì)描述制備本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的方法。
結(jié)構(gòu)式(II)的化合物可以通過(guò)在阮內(nèi)鎳催化劑存在下催化氫化結(jié)構(gòu)式(III)的化合物而制備。
用于催化氫化的反應(yīng)溶劑并不特別受限，只要其可以用于催化氫化即可，但實(shí)例包括水、醇、乙酸、乙酸酯、醚、苯、己烷、甲苯、四氫呋喃、二烷或其混合溶劑。其中優(yōu)選的溶劑例如是水、醇、乙酸酯、甲苯、四氫呋喃或其混合溶劑等。進(jìn)一步優(yōu)選的溶劑例如是水、醇、甲苯、四氫呋喃或其混合溶劑等，特別是例如水、四氫呋喃、甲苯、甲醇或其混合溶劑。最合適的是四氫呋喃、水合四氫呋喃以及四氫呋喃和甲苯的混合溶劑。當(dāng)具體說(shuō)明上述反應(yīng)溶劑時(shí)，“醇”例如是指甲醇、乙醇、異丙醇等，“乙酸酯”例如是指乙酸甲酯、乙酸乙酯等，以及“醚”例如是指乙醚、二異丙醚等。
當(dāng)以阮內(nèi)鎳的含水懸浮液使用催化劑時(shí)，優(yōu)選該懸浮液與反應(yīng)溶劑呈均相。該懸浮液可以是含有例如可以與水呈均相的醇等的溶劑。阮內(nèi)鎳的含水懸浮液以常規(guī)方式進(jìn)行溶劑替換可以將反應(yīng)溶劑轉(zhuǎn)換成例如僅為甲苯或僅為乙酸乙酯。
要用于該反應(yīng)的阮內(nèi)鎳催化劑并不特別受限，但可以是W1-W8型中的任一種。
市售阮內(nèi)鎳催化劑以水合狀態(tài)提供，因此通常可以包括水的重量在內(nèi)確定重量比。
該反應(yīng)中阮內(nèi)鎳催化劑的用量并不特別受限，但相對(duì)于結(jié)構(gòu)式(III)的化合物的重量比例如為3-30％，優(yōu)選5-20％，更優(yōu)選5-15％且可以適當(dāng)改變。該重量比通常為約10％。溶劑的用量并不特別受限，但例如為結(jié)構(gòu)式(III)的化合物體積的7-30倍，優(yōu)選7-10倍。
用于該反應(yīng)的氫氣并不特別受限，但氫氣壓力優(yōu)選為0.05-7.0MPa，0.1-1.5MPa，更優(yōu)選0.5-1.5MPa。
副產(chǎn)物的產(chǎn)生可以通過(guò)在較低溫度下進(jìn)行反應(yīng)而進(jìn)一步降低。例如，該反應(yīng)可以在4-60℃，優(yōu)選40℃或更低，特別合適的是10-25℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間隨還原條件變化，但通常在4小時(shí)內(nèi)完成該反應(yīng)。
在完成催化氫化反應(yīng)之后，從反應(yīng)溶液中濾出催化劑并在減壓下濃縮濾液。例如當(dāng)將乙酸酯、醚、四氫呋喃等用作催化氫化反應(yīng)的溶劑時(shí)，可以通過(guò)例如將乙醇等如以1-15倍，優(yōu)選1-8倍于結(jié)構(gòu)式(III)的化合物體積的量加入所得濃縮殘余物中，隨后將該混合物共沸處理而從濃縮殘余物中有效除去反應(yīng)溶劑。
可以通過(guò)在減壓下適當(dāng)蒸除溶劑將從中濾出催化劑的濾液或其中加入乙醇以共沸處理的濃縮殘余物的溶液用于下一步反應(yīng)，例如使用濃鹽酸轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽的反應(yīng)，從而控制溶劑量。
結(jié)構(gòu)式(II)的化合物可以通過(guò)在減壓下蒸除濾液的溶劑或含共沸處理用乙醇的溶液的溶劑而得到。結(jié)構(gòu)式(II)的化合物可以通過(guò)常規(guī)方法如再結(jié)晶或柱處理而提純，但也可以不經(jīng)提純步驟而用于下一步反應(yīng)。
接下來(lái)描述其中用氯化氫或鹽酸處理結(jié)構(gòu)式(II)的化合物以生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法。
用于轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽的反應(yīng)溶劑并不特別受限，只要可以用于多奈哌齊向其鹽酸鹽的轉(zhuǎn)化即可，但實(shí)例包括水、醇(甲醇、乙醇等)、乙酸酯、醚、苯、己烷、甲苯、四氫呋喃、二烷、酮(丙酮等)、乙腈、鹵代烴(氯仿、二氯甲烷等)、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等，或其混合溶劑。其中例如優(yōu)選乙酸酯、酮、醇等。
用于該反應(yīng)的氯化氫或鹽酸并不特別受限，可以使用濃鹽酸、氯化氫氣體、吸收了氯化氫氣體的溶劑、用溶劑稀釋的濃鹽酸的混合液中的任一種。鹽酸通常相對(duì)于1當(dāng)量多奈哌齊以1-2當(dāng)量，優(yōu)選1-1.2當(dāng)量的量使用。該反應(yīng)通過(guò)通常在55℃或更低，優(yōu)選10-40℃下將鹽酸加入含有多奈哌齊的反應(yīng)溶液中而進(jìn)行。
制備鹽酸鹽的方法的具體實(shí)例包括(1)一種其中在催化氫化反應(yīng)之后從反應(yīng)溶液中濾出催化劑，然后將氯化氫或鹽酸加入濾液中的方法；(2)一種其中在催化氫化反應(yīng)之后從反應(yīng)溶液中濾出催化劑，濃縮濾液，然后將氯化氫或鹽酸加入通過(guò)將濃縮殘余物(多奈哌齊)溶于上述溶劑而制備的溶液中的方法；
(3)一種其中在催化氫化反應(yīng)之后從反應(yīng)溶液中濾出催化劑，濃縮濾液，通過(guò)再結(jié)晶等從上述溶劑中提純濃縮殘余物(多奈哌齊)，然后將氯化氫或鹽酸加入通過(guò)將提純的多奈哌齊溶于上述溶劑而制備的反應(yīng)溶液中的方法。
可以使用上述溶劑將如此制備的多奈哌齊鹽酸鹽再結(jié)晶。此外，為了加速結(jié)晶，可以使用種晶，或可以將不良溶劑加入反應(yīng)溶液中。不良溶劑的實(shí)例包括己烷、乙醚和二異丙醚。其中優(yōu)選己烷、二異丙醚等。
根據(jù)本發(fā)明，可以高產(chǎn)率和高純度工業(yè)制備多奈哌齊和多奈哌齊鹽酸鹽。
接下來(lái)，為了說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)用性，將在實(shí)施例和參考實(shí)施例中在催化氫化反應(yīng)之后的反應(yīng)溶液進(jìn)行下列分析條件的HPLC并基于HPLC相對(duì)面積值測(cè)量多奈哌齊和多奈哌齊鹽酸鹽的純度。結(jié)果示于表1。
表1

HPLC條件檢測(cè)器UV吸收光度計(jì)(檢測(cè)波長(zhǎng)271nm)柱Inertsil ODS-2、4、6mmφ×150mm移動(dòng)相乙腈∶水∶高氯酸(70％)∶1-癸烷磺酸鈉＝350ml∶650ml∶1ml∶2.5g流速1.4ml/min柱溫35℃
樣品10mg多奈哌齊鹽酸鹽/25ml移動(dòng)相注入體積20μl*在反應(yīng)溶液的情況下，充分稀釋并注入該液體(例如約500倍稀釋?zhuān)?0μl注入)。
由上述結(jié)果可以明顯看出，由本發(fā)明制備的多奈哌齊和多奈哌齊鹽酸鹽具有良好的純度，因此可以不進(jìn)行常規(guī)提純處理如柱提純或再結(jié)晶而使用。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式實(shí)施例本發(fā)明化合物例如可以通過(guò)下列生產(chǎn)實(shí)施例和實(shí)施例中所述的方法制備。然而，這些實(shí)施例僅為說(shuō)明性的且本發(fā)明化合物在任何情況下均不限于下列具體實(shí)施例。
實(shí)施例1向741ml四氫呋喃(下文稱(chēng)為T(mén)HF)中加入92.1g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和9g阮內(nèi)鎳。在攪拌下將該混合物在0.10-0.40MPa的壓力和23-38℃的溫度下氫化40分鐘。
在完成氫化之后，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮。向濃縮殘余物中加入645ml乙醇而得到溶液。然后將該溶液在攪拌下結(jié)晶。濾出結(jié)晶的多奈哌齊，然后干燥得到76.3g多奈哌齊。將所得多奈哌齊(75.8g)溶于606ml乙醇中。在攪拌下向反應(yīng)溶液中加入22.8g濃鹽酸，使混合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到80.2g多奈哌齊鹽酸鹽。
1H-NMR的值與實(shí)施例3的值一致。
實(shí)施例2向混合溶劑(560ml甲苯；140ml甲醇)中加入100g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和10g阮內(nèi)鎳。在攪拌下將該混合物在0.13MPa的壓力和7-8℃的溫度下氫化4小時(shí)。
在完成氫化之后，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮。向濃縮殘余物中加入700ml乙醇而得到溶液。然后將該溶液在攪拌下結(jié)晶。濾出結(jié)晶的多奈哌齊，然后干燥得到76.6g多奈哌齊。將所得多奈哌齊(76.5g)溶于612ml乙醇中。在攪拌下向反應(yīng)溶液中加入23g濃鹽酸，使混合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到81.1g多奈哌齊鹽酸鹽。1H-NMR的值與實(shí)施例3的值一致。
實(shí)施例3向104ml THF中加入13g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和1.3g阮內(nèi)鎳。在攪拌下將該混合物在0.12MPa的壓力和21-25℃的溫度下氫化2小時(shí)。
在完成氫化之后，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮。向濃縮殘余物中加入91ml乙醇而得到溶液。然后將該溶液在攪拌下結(jié)晶。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到10.4g多奈哌齊。將所得多奈哌齊(10.3g)溶于83ml乙醇中。在攪拌下向該混合物中加入3.1g濃鹽酸，使該混合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到10.8g多奈哌齊鹽酸鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.41-1.51(3H，m)，1.86-2.10(4H，m)，2.72-2.76(2H)，3.04(2H)，3.28-3.34(1H，m)，3.49(2H)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.32(2H，s)，7.05(1H，s)，7.13-7.14(1H，s)，7.46-7.53(5H，m)實(shí)施例4向700ml THF中加入100g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和10g阮內(nèi)鎳。在攪拌下將該混合物在0.14MPa的壓力和8-10℃的溫度下氫化4小時(shí)。
在完成氫化之后，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮。向濃縮殘余物中加入700ml乙醇而得到溶液。然后將該溶液在攪拌下結(jié)晶。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到74.9g多奈哌齊。將所得多奈哌齊(74.8g)溶于598ml乙醇中。在攪拌下向該混合物中加入22.5g濃鹽酸，使該混合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到78.7g多奈哌齊鹽酸鹽。多奈哌齊鹽酸鹽的1H-NMR值與實(shí)施例3的值一致。
實(shí)施例5向104ml THF中加入13g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和1.3g阮內(nèi)鎳。在攪拌下將該混合物在1.2MPa的壓力和21-25℃的溫度下氫化2小時(shí)。
在完成氫化之后，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮。向濃縮殘余物中加入91ml乙醇而得到溶液。然后將該溶液在攪拌下結(jié)晶。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到10.6g多奈哌齊。將所得多奈哌齊(9g)溶于80ml乙醇中。在攪拌下向該反應(yīng)溶液中加入2.7g濃鹽酸和10ml乙醇的混合液，使該混合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。在加入135ml二異丙醚之后，濾出沉淀的晶體，然后干燥得到9.5g多奈哌齊鹽酸鹽。多奈哌齊鹽酸鹽的1H-NMR值與實(shí)施例6向混合溶劑(560ml甲苯140ml甲醇)中加入100g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和10g阮內(nèi)鎳。在攪拌下將該混合物在1.3MPa的壓力和7-8℃的溫度下氫化4小時(shí)。
在完成氫化之后，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮。向濃縮殘余物中加入800ml乙醇而得到溶液。然后在攪拌下向反應(yīng)溶液中加入30.1g濃鹽酸和20ml乙醇的混合液，使該混合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到102.8g多奈哌齊鹽酸鹽。多奈哌齊鹽酸鹽的1H-NMR值與實(shí)施例3的值一致。
實(shí)施例7向640ml甲醇中加入80g含甲醇的1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶(基于干重為65g)和8g阮內(nèi)鎳。在攪拌下將該混合物在1.2MPa的壓力和26-37℃的溫度下氫化2小時(shí)。
在完成氫化之后，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮。向濃縮殘余物中加入390ml乙醇而得到溶液。然后將該溶液在攪拌下結(jié)晶。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到56.0g多奈哌齊。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.23-1.38(3H，m)，1.50-1.54(1H，m)，1.66-1.70(1H，m)，1.77-1.83(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.66-2.73(2H，m)，2.88-2.93(2H，m)，3.22-3.30(1H，m)，3.51(2H，s)，3.83(3H，s)，3.91(3H，s)，7.03(1H，s)，7.12(1H，s)，7.23-7.33(5H，m)實(shí)施例8
向520ml 乙醇中加入65g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和6.5g阮內(nèi)鎳。在攪拌下將該混合物在1.3-1.4MPa的壓力和24-42℃的溫度下氫化2小時(shí)。
在完成氫化之后，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮。向濃縮殘余物中加入390ml乙醇而得到溶液。然后將該溶液在攪拌下結(jié)晶。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到51.5g多奈哌齊。多奈哌齊的1H-NMR值與實(shí)施例7的值一致。
實(shí)施例9向混合溶劑(520ml乙酸乙酯40ml甲醇)中加入65g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和13g阮內(nèi)鎳。在攪拌下將該混合物在1.4-1.5MPa的壓力和27-46℃的溫度下氫化5小時(shí)。
在完成氫化之后，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮。向濃縮殘余物中加入390ml乙醇而得到溶液。然后將該溶液在攪拌下結(jié)晶。濾出沉淀的晶體，然后干燥得到54.3g多奈哌齊。多奈哌齊的1H-NMR值與實(shí)施例7的值一致。
參考實(shí)施例1向40ml THF中加入1g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和0.1g10％披鈀碳。在攪拌下將該混合物在室溫和大氣壓力下氫化1小時(shí)。
參考實(shí)施例2向40ml THF中加入1g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和0.1g5％銠碳。在攪拌下將該混合物在室溫和大氣壓力下氫化18小時(shí)。
參考實(shí)施例3向40ml甲醇中加入1g 1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶和0.1g5％銠碳。在攪拌下將該混合物在室溫和大氣壓力下氫化22小時(shí)。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可以在工業(yè)上制備多奈哌齊及多奈哌齊鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式(II)的化合物1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶的方法[式2] 其特征在于包括在阮內(nèi)鎳催化劑存在下催化氫化結(jié)構(gòu)式(III)的化合物1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶[式1]
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用于所述催化氫化的反應(yīng)溶劑為水、醇、乙酸、乙酸酯、醚、苯、己烷、甲苯、四氫呋喃、二烷或其混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中用于所述催化氫化的反應(yīng)溶劑為水、醇、乙酸酯、甲苯、四氫呋喃或其混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中用于所述催化氫化的反應(yīng)溶劑為水、醇、四氫呋喃或其混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中用于所述催化氫化的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或水合四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中用于所述催化氫化的反應(yīng)溶劑為甲苯、醇或其混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化氫化在0.05-7.0MPa的氫氣壓力下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化氫化在0.1-1.5MPa的氫氣壓力下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化氫化在0.5-1.5MPa的氫氣壓力下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述阮內(nèi)鎳催化劑與結(jié)構(gòu)式(III)的化合物的重量比為3-30％。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述阮內(nèi)鎳催化劑與結(jié)構(gòu)式(III)的化合物的重量比為5-15％。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述催化氫化在4-60℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述催化氫化在約4-40℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述催化氫化在10-25℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
15.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶鹽酸鹽的方法[式5] 其特征在于包括在所述阮內(nèi)鎳催化劑存在下催化氫化結(jié)構(gòu)式(III)的化合物1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-亞基]甲基哌啶[式3] 得到結(jié)構(gòu)式(II)的化合物1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶[式4] 然后用氯化氫或鹽酸處理結(jié)構(gòu)式(II)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及生產(chǎn)可以用作藥物中間體的1－芐基－4－[(5，6－二甲氧基－2，3－二氫－1－茚酮)－2－基]甲基哌啶(多奈哌齊)以及可以用作藥物的1－芐基－4－[(5，6－二甲氧基－2，3－二氫－1－茚酮)－2－基]甲基哌啶鹽酸鹽(鹽酸多奈哌齊)的方法。生產(chǎn)鹽酸多奈哌齊的方法包括用阮內(nèi)鎳催化劑在溫和條件下催化氫化結(jié)構(gòu)式(III)所代表的化合物[1－芐基－4－[(5，6－二甲氧基－2，3－二氫－1－茚酮)－2－亞基]甲基哌啶]，隨后用鹽酸處理。因此，雜質(zhì)進(jìn)一步減少。這些操作簡(jiǎn)單且該方法適于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)B01J25/02GK1968926SQ200580013619
公開(kāi)日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月28日
發(fā)明者今井昭生, 西村博 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司