專(zhuān)利名稱(chēng)：制備生物傳感器的方法
制備生物傳感器的方法背景本說(shuō)明書(shū)通常涉及形成生物傳感器。基因組評(píng)價(jià)常常用于檢測(cè)基因組之中的各種基因或DNA序列、檢測(cè)特異基因突變例如單核苦酸多態(tài) 性(SNP)以及纟企測(cè)生物研究、工業(yè)應(yīng)用和生物醫(yī)學(xué)中的mRNA物質(zhì)。 通常，這些大規(guī)模技術(shù)包括在DNA芯片和微陣列上合成或沉積核酸序 列。這些芯片和陣列可用于檢測(cè)基因組中基因的存在并對(duì)其進(jìn)行鑒定， 以及評(píng)價(jià)細(xì)胞和組織中的基因調(diào)控才莫式。在有些情況下，在形成所述芯片或陣列中的潛在問(wèn)題是通過(guò)控制合 成并不能形成允許控制反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和/或濃度的小量定位的異常液滴 (drop)的化學(xué)性質(zhì)。目前，用于形成陣列的一些技術(shù)包括針腳陣列器 (pin arrayer)、移液管和大量涂裝。雖然針腳陣列器可以以良好的空 間分辨率分配相對(duì)小的容積，但是它們通常不用來(lái)在相同位置分配多種 流體。在有些情況下，移液管通常不能將目的體積準(zhǔn)確地定時(shí)和定點(diǎn)分 配。大量涂裝通常不能用于特定表面的靶向功能化。另外還有，當(dāng)前許多技術(shù)在制備陣列中使用了濕化學(xué)品。使用濕化 學(xué)品的可能問(wèn)題是通?；旧蠎?yīng)當(dāng)立刻使用這些濕化學(xué)品，或在使用 前應(yīng)當(dāng)將它們冷凍保存。傳感器陣列也可用于微流體裝置中。這些裝置通常能分析一種或多 種樣品的用于形成陣列的特殊參數(shù)。使用所述陣列的一個(gè)潛在問(wèn)題是通 常不能檢測(cè)單個(gè)樣品的各種參數(shù)。因而，需要提供基本上用于制備具有獨(dú)特化學(xué)性質(zhì)的傳感器的控制 方法，其中所述的傳感器具有可基本上被穩(wěn)定保存在環(huán)境條件中的能 力。另外，需要提供可使用能檢測(cè)單個(gè)樣品的各種參數(shù)的傳感器的系 統(tǒng)。概要.公開(kāi)了在基片預(yù)定區(qū)域上制備傳感器的方法。該方法包括將多個(gè)層 分配到基片的預(yù)定區(qū)域上。該多個(gè)層中的每個(gè)層由具有基本上不同功能 的基本上不同流體而組成。通過(guò)液滴生成^支術(shù)來(lái)進(jìn)行層的分配。 附圖筒述通過(guò)參考下列詳述和附圖，可使本發(fā)明的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)更清 楚，其中相似的參考數(shù)字相當(dāng)于成分未必相同的類(lèi)似物。出于簡(jiǎn)明目 的，不必將具有上述功能的參考數(shù)字在它們所出現(xiàn)的下列相關(guān)附圖中進(jìn) 行描述。

圖1是在基片上具有生物傳感器的診斷裝置的實(shí)施方案示意圖； 圖2是在基片上具有生物傳感器的診斷裝置的替代實(shí)施方案示意圖；圖3是在基片上的陣列中具有多個(gè)生物傳感器的診斷裝置的透視 圖；以及圖4是微流體裝置的實(shí)施方案示意圖。詳細(xì)i兌明本文中所定義的生物傳感器的實(shí)施方案，可用于基于消費(fèi)者的診斷 裝置或系統(tǒng)，其中傳感器能有利地診斷和/或監(jiān)測(cè)多種好參數(shù)。本說(shuō)明書(shū)的傳感器可用于檢測(cè)基因組中基因的存在并對(duì)其鑒定，和 /或評(píng)價(jià)細(xì)胞和組織中的基因調(diào)控模式。該傳感器的實(shí)施方案也可有利地 用于免疫標(biāo)記(如與蛋白質(zhì)、抗體和免疫測(cè)定有關(guān))。本說(shuō)明書(shū)的傳感 器也可用于檢測(cè)小分子抗原、激素、藥物和/或類(lèi)似物。另外，傳感器可 用于制備使用了不同的單個(gè)傳感器點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室晶片和/或?qū)嶒?yàn)室芯片，以 檢測(cè)許多不同的目的分析物，例如來(lái)自單個(gè)生物樣品的目的分析物。可以理解的是，生物傳感器的實(shí)施方案可有利地具有尺寸小和千燥 穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)。不受任何理論的限制，據(jù)信如果本文中所^^開(kāi)診斷裝 置的實(shí)施方案的診斷測(cè)試時(shí)間快一些是更有利的，這部分由于小的傳感 器尺寸能基本上減少化學(xué)反應(yīng)時(shí)間、基本上縮短溫育期以及基本上加快 物質(zhì)輸送。另外，生物傳感器的實(shí)施方案具有至少三個(gè)層，每一層都能 實(shí)施特殊獨(dú)特的功能。另外，生物傳感器的實(shí)施方案是脫水千燥的，從 而有利于允許傳感器在使用前基本上被穩(wěn)定地保存在環(huán)境條件下。實(shí)施生物傳感器的實(shí)施方案的方法實(shí)施方案，有利于能夠在基本上 相同的時(shí)間和接近的空間分辨率(如，在基本上相同的位置中)中控制 分配(通過(guò)產(chǎn)生液滴的^支術(shù))多種流體。不受任何理論的限制，據(jù)信這 可允許用戶(hù)控制在物質(zhì)分配中所發(fā)生的異?；瘜W(xué)反應(yīng)。另外，通過(guò)允許
消費(fèi)者控制干燥率和/或蒸發(fā)率，該方法的實(shí)施方案可有利地維持表面的蛋白質(zhì)構(gòu)象和取向。另外，產(chǎn)生液滴的技術(shù)有利于允許控制構(gòu)成生物傳感器實(shí)施方案的各種微滴的合成、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)以及濃度。另外，微流體裝置含有數(shù)千個(gè)本說(shuō)明書(shū)的生物傳感器，其中每個(gè)被裝配成用于檢測(cè)不同的參數(shù)和/或分析物。使用所述的裝置，在每個(gè)特殊傳感器的前端分配(如果期望，還可制備)單個(gè)樣品，從而有利于允許 從單個(gè)樣品檢測(cè)各種參數(shù)?，F(xiàn)在參考圖1和圖2,描繪了診斷裝置10的兩個(gè)實(shí)施方案。診斷裝 置10的實(shí)施方案包括傳感器14,它可用于診斷和/或監(jiān)測(cè)某些參數(shù)，例 如各種最佳參數(shù)。這些最佳參數(shù)的實(shí)例包括但不限于慢性病標(biāo)記、傳染 病標(biāo)記、分子生物學(xué)標(biāo)記、藥物和/或類(lèi)似物?？梢岳斫獾氖牵瑘Dl和圖2所示的實(shí)施方案也可被引入系統(tǒng)100中，以用于診斷和/或監(jiān)測(cè)所述的 最佳參數(shù)。還可理解的是，本文的發(fā)明特別適合于診斷裝置10,還適合 于系統(tǒng)100的實(shí)施方案。如圖1和圖2所示，診斷裝置10包括基片12,在其上面排列著生 物傳感器14的實(shí)施方案?？梢岳斫獾氖?，可使用任何合適的基底材料。 可選擇用于基片12的物質(zhì)的非限制性實(shí)例，包括玻璃、聚酯薄膜、聚 (甲基丙烯酸曱酯)、含有涂層的玻璃(其中非限制性的實(shí)例包括金涂 層的玻璃)、聚苯乙烯、石英、塑性材料、硅晶體、二氧化硅、和/或其 混合物/組合。在一種實(shí)施方案中，生物傳感器14包括至少一個(gè)層18。在替代的 實(shí)施方案中，傳感器14包括多個(gè)層，在圖1和圖2中顯示了其中的非 限制性實(shí)例。如本文中所用的，"多個(gè)層"是指兩個(gè)或更多的層。可以 理解的是，在生物傳感器14中，可包括超過(guò)兩個(gè)的層(其中的非限制 性實(shí)例包括三層的16、 18、 20以及5層的16、 18、 20、 22和24等等)。 然而，還可理解的是，可分配任意合適數(shù)目的層。在一種實(shí)施方案中， 根據(jù)制備層數(shù)目的實(shí)用性和/或需要性，部分地確定所分配層的數(shù)目。還 可理解的是，可分配所使用的層16、 18、 20、 22和24中的任意一個(gè)， 使得存在特定層16、 18、 20、 22和24中的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)層(未顯示)。如圖1和圖2中的兩個(gè)實(shí)施方案所示，層16、 18、 20、 22和/或24 中的每一層由基本上不同的流體形成，所述的流體具有相對(duì)于其它層彼 此不同的功能。在實(shí)施方案中，這些功能包括但不限于自組裝、附著、 檢測(cè)、保藏、保護(hù)、和/或其各種組合。用于形成層16、 18、 20、 22、 24中的多個(gè)層的分配流體，可以是 生物的或非生物的流體。然而，可以理解的是層通常不由待分析的樣品 組成。在如圖l所示的非限制性實(shí)例中，所選的用于形成層16、 18、 20 的流體是能形成自組裝的單層16、能形成檢測(cè)分子/檢測(cè)分子層18以及 能形成保藏層20的那些流體。在如圖2所示的非限制性實(shí)例中，所選 的用于形成附加層22、 24的流體是能形成共價(jià)附著層22和能形成保護(hù) 層24的那些流體。在另一個(gè)非限制性實(shí)例中，所選的用于形成生物傳 感器14的流體是能形成共價(jià)附著層22、檢測(cè)分子/檢測(cè)分子層18、以及 能形成保護(hù)層24的那些流體?？梢岳斫獾氖?，只要所選的層/所選的層 中的一個(gè)能檢測(cè)分子，則可選擇任意組合的和任意數(shù)目的層16、 18、 20、 22、 24。另外，盡管實(shí)例的功能/材料和本文中的各種層16、 18、 20、 22、 24相關(guān)，可以理解的是層16、 18、 20、 22、 24可由具有任何期望 功能的任何合適材料形成。如圖1和圖2所示，根據(jù)需要，可將任意自組裝的單層16直接分 配在一些或全部的基片表面上。在生物傳感器14中包含自組裝的單層 16,至少部分地由于它能促進(jìn)基片12和任何其它的沉積層18、 20、 22、 24之間的粘附性。另外，用于形成自組裝的單層16的分配流體，包括 能在基片12的表面13的預(yù)定區(qū)域上進(jìn)行自身排列的分子?？梢岳斫獾?是，用于形成自組裝的單層16的分配流體，還包括不能形成"單層"、 但能基本上修飾基片表面13以基本上提高檢測(cè)分子層18的粘附性和/ 或性能的分子。用于自組裝的單層16的分子的非限制性實(shí)例，包括鏈 霉素、生物素化的抗體、硫醇、硅烷偶聯(lián)劑(SCA)、高分子量葡聚糖(其中的非限制性實(shí)例介于約70kDa和約100kDa之間)、聚凝膠、溶 膠和/或其混合物。任選的共價(jià)附著層22可以被直接沉積在一些或全部的基片表面13(未顯示)上，或可以被沉積在一些或全部的上述沉積的自組裝的單層 16 (如圖2所示)上。不受任何理論的限制，相信共價(jià)附著層可促進(jìn)生 物傳感器14的薄層之間的粘附性。具體地說(shuō)，共價(jià)附著層22有助于將 分子檢測(cè)層18基本上永久性地粘附在基片12上。不受任何理論的限 制，相信當(dāng)自組裝的單層16存在于生物傳感器14中時(shí)，或當(dāng)自組裝的 單層不存在于生物傳感器14中時(shí)，即發(fā)生所述的粘附。共價(jià)附著層22
的適宜實(shí)例，包括但不限于鏈霉親和素、生物素、硅烷偶聯(lián)劑上的活性 端基及其組合。在圖1和圖2中，描繪了檢測(cè)分子層18。生物傳感器14的實(shí)施方案包括檢測(cè)分子18,它可部分地有利于參與診斷和/或監(jiān)測(cè)加樣孔參數(shù)。檢測(cè)分子可從測(cè)試溶液或流體中基本上捕獲期望的分析物?？梢岳斫獾氖?，選擇檢測(cè)分子層18使得它可部分地結(jié)合期望的被分析物。例 如，抗體可用于結(jié)合它們的抗原分子，DNA/RNA《連可用于結(jié)合它們的 互補(bǔ)鏈，而小分子可用于結(jié)合抗體。在非限制性實(shí)例中，皮質(zhì)醇是期望 的被分析物，抗皮質(zhì)醇抗體可用作檢測(cè)分子18。檢測(cè)分子層18的其它 非限制性實(shí)例包括酶、抗體、結(jié)合酶、偶聯(lián)抗體、糖蛋白、脫氧核糖核 酸分子、脫氧核糖核酸片段(寡聚體)、聚合物分子、核糖核酸、核糖 核酸片段、藥物、適體、激素和/或其組合。生物傳感器14的實(shí)施方案任選地包括保藏層20 (如圖1和圖2所 示)。保藏層20有助于延長(zhǎng)生物傳感器14的保存期限。不受任何理論 的限制，相信保藏層20可有利地幫助保護(hù)檢測(cè)分子層18的功能。在實(shí) 施方案中，當(dāng)傳感器14基本上是脫水的時(shí)，保藏層20可在檢測(cè)分子18 的周?chē)旧暇S持適量水分。相信，由保藏層20所提供的水分可基本 上維持檢測(cè)分子18的3D構(gòu)象，并可基本上防止檢測(cè)分子18的變性。 在實(shí)施方案中，保藏層20包括但不限于，碳水化合物、伴侶蛋白質(zhì)、 保濕劑(其中的非限制性實(shí)例，包括具有分子量約300kDa的聚乙二 醇)、果膠、支鏈淀粉、明膠、溶膠、水凝膠、鹽和/或其混合物。如圖2所示，另一個(gè)任選的層(可用于生物傳感器14)的實(shí)例，是 保護(hù)層/鈍化層24。保護(hù)層24可由碳水化合物、保濕劑、果膠、支鏈淀 粉、明膠、溶膠、水凝膠和/或其混合物組成?？梢岳斫獾氖?，通過(guò)基本 上限制傳感器14的水分流失和基本上限制其暴露于紫外線和/或空氣 中，保護(hù)層24通常還部分地保護(hù)和維持檢測(cè)分子18的功能。進(jìn)一步地， 保護(hù)層24可使得傳感器14剛一暴露于期望樣品就可基本上快速地再水 合。通常，生物傳感器14的實(shí)施方案包括自組裝的單層16和/或共價(jià)附 著層22，它們可基本上增強(qiáng)檢測(cè)分子層18對(duì)基片12的粘附力。另外， 可以理解的是，加入保藏層20和/或保護(hù)層24,有利于使得傳感器14 在周?chē)４鏃l件下基本上保持穩(wěn)定。進(jìn)一步地，通過(guò)基本上保持檢測(cè)層18的分子的功能和構(gòu)象，保藏層20和/或保護(hù)層24可用來(lái)基本上保護(hù) 檢測(cè)分子層18的功能?，F(xiàn)在參考圖3，描繪了診斷裝置IO或系統(tǒng)100的實(shí)施方案。具體地 說(shuō)，可將多個(gè)生物傳感器中的每一個(gè)分配到位于基片12的單個(gè)槽、行 或列26中。通常，適于形成裝置10/系統(tǒng)100的方法的實(shí)施方案，包括在基片 12上的分配層，例如，在基片12上的多個(gè)層16、 18、 20、 22、 24。適 于形成圖3所示裝置10的方法的實(shí)施方案包括在基片12上的5個(gè)分配 層16、 18、 20、 22和24?？梢岳斫獾氖?，可裝配各個(gè)槽26中的各個(gè)傳 感器，以檢測(cè)一種或多種不同于由其它的各個(gè)傳感器14所檢測(cè)的參數(shù) 的參數(shù)。因此，每個(gè)傳感器14可以含有層16、 18、 20、 22、 24的不同 的層材料和/或不同的結(jié)構(gòu)。1"吏用液滴生成沖支術(shù)來(lái)分配每個(gè)層16、 18、 20、 22和24。液滴生成 技術(shù)可允許將液滴基本上精確地定位于基片12上。然而，可以理解的 是，液滴位置的精確度取決于(至少部分取決于)用于維持和移動(dòng)所分 配的流體的系統(tǒng)。在使用液滴生成技術(shù)的非限制性實(shí)例中，液滴位置的 精確度小于約lpm。成器(它包含與一個(gè)或多個(gè)容器流體連通的液滴噴射器)的噴射器頂端 和至少一個(gè)最終噴出不連續(xù)微滴的孔?？呻娮佑|發(fā)液滴生成器的部件以釋放液滴?？梢岳斫獾氖?，根據(jù)要求，以線性的或基本上非線性的陣列 或以具有任何二維形狀的陣列，來(lái)確定液滴生成器的位置。在噴射器頂端中，包含電子器件或電子線路，如限定液滴噴射部件 輪廓的薄膜線路或薄膜裝置，例如電阻器或壓力轉(zhuǎn)換器。進(jìn)一步地，電 子器件可包含驅(qū)動(dòng)電路，例如晶體管、邏輯電路圖和輸入暴露于塾。在 一個(gè)實(shí)施方案中，薄膜裝置包括電阻器，其中裝配電阻器以接收電流脈 沖和在應(yīng)答中產(chǎn)生熱而形成氣泡。在另一個(gè)實(shí)施方案中，薄膜裝置包括 壓電裝置，其中裝配壓電裝置以接收電流脈沖和改變對(duì)電流脈沖應(yīng)答時(shí) 的規(guī)模。應(yīng)當(dāng)理解的是，噴射器頂端的電子裝置或電路可接收電信號(hào)，并在 應(yīng)答中可觸發(fā)一個(gè)或多個(gè)液滴生成器陣列。每個(gè)液滴生成器被脈沖活 化，使其在對(duì)接收脈沖電流或電壓的應(yīng)答中噴射不連續(xù)微滴?？煞謩e定 位各個(gè)液滴生成器，或可基本上同時(shí)定位液滴生成器組。液滴生成纟支術(shù) 的 一些非限制性的實(shí)例包括連續(xù)噴墨打印技術(shù)或按需滴落的噴墨打印 技術(shù)。連續(xù)噴墨打印技術(shù)的合適實(shí)例包括但不限于熱力、機(jī)械和/或靜電 激發(fā)方法以及靜電、熱力和/或聲偏轉(zhuǎn)方法及其組合。按需滴落的噴墨打 印技術(shù)的合適實(shí)例包括但不限于熱噴墨打印、聲噴墨打印、壓電噴墨打 印及其組合。為了形成圖3中所示的傳感器14,通過(guò)液滴生成技術(shù)，在基片表面 13上的各個(gè)預(yù)定區(qū)域(其中的非限制性實(shí)例包括基本上單獨(dú)的槽26) 處分配自組裝的單層16。在各個(gè)自組裝的單層16上分配共價(jià)附著層 22。將檢測(cè)分子層18分配在每個(gè)共價(jià)附著層22上，將保藏層20分配 在每個(gè)檢測(cè)分子層18上，以及將保護(hù)層24分配在每個(gè)保藏層20上。 應(yīng)當(dāng)理解的是，對(duì)每個(gè)附加層18、 20、 22、 24進(jìn)行分配，使得它覆蓋 全部或部分上述的已形成的層16、 18、 20、 22、 24。在一種實(shí)施方案中，以液滴/小液滴的方式將層16、 18、 20、 22、 24分配到基片表面13和/或另一面的層上。在一種實(shí)施方案中，液滴尺 寸可以是孩W鼓升以下(sub-pico liter )的流體的體積，其中所述的流體體 積是采用根據(jù)、至少部分地根據(jù)所用儀器的精度而變化的空間分辨率而 確立的。在一種實(shí)施方案中，空間分辨率至多為約3000dpi。在一個(gè)非 限制性實(shí)例中，空間分辨率大約是2400dpi。通常，液滴具有介于約10 毫微微升和約200微微升之間的尺寸。在一個(gè)層中，流體液滴是為了達(dá) 到期望密度和/或表面覆蓋度的流體集合體。在具有多個(gè)層的傳感器14 的實(shí)施方案中，各個(gè)層16、 18、 20、 22、 24具有不同體積的不同流體， 其中所述的體積部分地取決于分配液滴的數(shù)量和每個(gè)液滴的體積。在每個(gè)層16、 18、 20、 22、 24中所含有的少量體積的液滴有利于 基本上降低常規(guī)分析的化學(xué)反應(yīng)和典型的溫育期，這部分因?yàn)榉肿訑U(kuò)散 所穿過(guò)的距離很小(如通過(guò)微微升尺寸的液滴轉(zhuǎn)移的物質(zhì)基本上快于通 過(guò)微升尺寸的液滴轉(zhuǎn)移的物質(zhì))。應(yīng)當(dāng)理解的是，將每個(gè)層16、 18、 20、 22、 24分配到基片表面13 上的預(yù)定區(qū)域。在一種實(shí)施方案中，確定預(yù)定區(qū)域，以將層16、 18、 20、 22、 24分配到基片12上，使得它們以附圖所示進(jìn)行暴露于和/或重疊。 液滴生成技術(shù)的數(shù)字圖像對(duì)照(其中的非限制性實(shí)例是噴墨打印)有利 于容許將各個(gè)槽26中的多種流體以所期望的在單個(gè)或特定區(qū)域中或基
本上穿過(guò)全部表面13的模式被分配到基片表面13上。在表面13上形 成生物傳感器14的合適模式的非限制性實(shí)例包括條紋、紡織物花紋、 圖解影像和/或其組合。一個(gè)陣列的實(shí)例在信用卡大小的裝置上具有數(shù)百 個(gè)生物傳感器14。噴墨打印允許將多種相同或不同的流體層在控制時(shí)間內(nèi)分配到基 片12的物理定位(預(yù)定區(qū)域)上。例如，在有或者沒(méi)有處于分配過(guò)程 之間的千燥時(shí)間下，基本上同時(shí)分配選定的層16、 18、 20、 22和/或24。 在替代的實(shí)施方案中，可連續(xù)地分配選擇的層16、 18、 20、 22和/或24。 可以將液滴分配之間的時(shí)間調(diào)節(jié)到處于基本上與在分配中之間流逝的 時(shí)間段同時(shí)的狀況下(其中的非限制性實(shí)例包括秒、分、小時(shí)、天，等 等)。分配的時(shí)間取決于、至少部分地取決于用途和所用的設(shè)備裝置。另外，對(duì)液滴生成器分配的控制定時(shí)允許以控制方式在基片12上， 也發(fā)生化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和合成反應(yīng)，這部分因?yàn)橥ㄟ^(guò)基本上次要的物質(zhì) 傳輸限制來(lái)控制反應(yīng)物的 一 級(jí)濃度和產(chǎn)物。通過(guò)控制干燥和/或蒸發(fā)速率，可有利地部分地控制表面13上的傳 感器14的構(gòu)象和取向。在一種實(shí)施方案中，通過(guò)在有利的時(shí)間時(shí)分配 不同的薄層，可部分地控制液滴干燥。有利于將層16、 18、 20、 22、 24 的分配定時(shí)的非限制性實(shí)例包括首先將自組裝的單層16和共價(jià)附著層 22分配到基片12上，并使得它們靜置期望的時(shí)間?？梢岳斫獾氖牵?dāng) 表面分配了檢測(cè)分子層時(shí)，自組裝的單層16和共價(jià)附著層22基本上是 濕的或基本上是干燥的。在分配檢測(cè)分子層18和照原樣干燥后，可以 在表面上分配保護(hù)層20。然后在期望的時(shí)間后，可以沉積保護(hù)層24。 應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)加入保護(hù)層24時(shí)，傳感器14基本上是濕的或基本上 是干燥的。例如，通過(guò)配制分配液體(如加入保濕劑)和通過(guò)控制周?chē)h(huán)境(如 溫度、濕度)，可以控制層16、 18、 20、 22、 24的干燥速率。液滴的脫水有利于形成層18 (和任選的層16、 20、 22、 24),后 者有利地在周?chē)鷹l件下是穩(wěn)定的并被保存。這是包含了需要立即使用或 冷凍保存的濕化學(xué)品的不同分析/裝置。另外，保藏層和/或保護(hù)層20、 24可允許傳感器14剛一暴露于期望的流體/溶液/樣品就對(duì)其進(jìn)行快速 再水化。通常，液滴生成技術(shù)是非暴露于技術(shù)。非暴露于技術(shù)，如噴墨打印， 有利于確保表面形狀和材料的獨(dú)立性，還能確?；旧蠠o(wú)污染的分配。 現(xiàn)在參考圖4,描繪了微流體系統(tǒng)1000的實(shí)施方案。微流體系統(tǒng)1000包括限定流體通道30的外殼28。外殼28還包括可向其中導(dǎo)入樣 品的進(jìn)口 29。在實(shí)施方案中，流體通道30被分成一個(gè)或多個(gè)流體導(dǎo)管32、 34、 36。應(yīng)當(dāng)理解的是，圖4中所示的三個(gè)導(dǎo)管32、 34、 36是非限制性的 實(shí)例，并且微流體系統(tǒng)1000可以含有適于特定最終用途的許多導(dǎo)管。 在非限制性實(shí)例中，微流體系統(tǒng)IOOO含有數(shù)千個(gè)導(dǎo)管32、 34、 36。每個(gè)導(dǎo)管32、 34、 36具有區(qū)域33、 35、 37,在那里安置了生物傳 感器14的實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解的是，區(qū)域33、 35、 37可位于導(dǎo)管32、 34、 36中或與其相鄰的任何所需位置。還應(yīng)當(dāng)理解的是，可使用本文中 ^^開(kāi)的生物傳感器14的任何實(shí)施方案。位于區(qū)域33、 35、 37的每個(gè)生 物傳感器適合于檢測(cè)暴露于其的樣品的參數(shù)。應(yīng)當(dāng)理解的是，生個(gè)傳感 器14可以被構(gòu)造成用來(lái)檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)參數(shù)，這些參數(shù)與可以由每個(gè) 其它的傳感器14所檢測(cè)的一個(gè)或多個(gè)的參數(shù)不同。在非限制性實(shí)例中， 第一傳感器14適合于檢測(cè)互補(bǔ)的DNA鏈；而第二傳感器14適合于檢 測(cè)期望的抗體。應(yīng)當(dāng)理解的是，可將導(dǎo)入外殼的樣品分配到外殼28中，使得樣品 的每個(gè)部分流過(guò)不同的導(dǎo)管32、 34、 36。另外，如果需要，可以將每個(gè) 導(dǎo)管32、 34、 36構(gòu)造成用來(lái)分別制備樣品的各部分。在每個(gè)導(dǎo)管32、 34、 36中的樣品制備(如果實(shí)施的話)通常發(fā)生在傳感器14的上游。 這可能會(huì)允許樣品的每個(gè)部分具有相應(yīng)于每個(gè)傳感器14的特定制備方 法，使得所述的樣品部分可能會(huì)與特定的傳感器14起化學(xué)反應(yīng)，以檢 測(cè)期望的參數(shù)。在一種實(shí)施方案中，在每個(gè)導(dǎo)管3厶34、 36中的樣品 制備不同于在其它的每個(gè)導(dǎo)管32、 34、 36中發(fā)生的制備，這部分歸因 于不同的傳感器14。應(yīng)當(dāng)理解的是，每個(gè)生物傳感器14基本上獨(dú)立于/相鄰于管32、 34、 36,使得樣品的不同部分可以暴露于每個(gè)傳感器14。當(dāng)暴露于前面制備 的樣品部分時(shí)，每個(gè)生物傳感器14檢測(cè)所述生物傳感器被構(gòu)造用來(lái)檢 測(cè)的特定參數(shù)。在非限制性實(shí)例中，微流體裝置1000含有數(shù)千個(gè)不同的傳感器 14,這些傳感器位于數(shù)千個(gè)對(duì)應(yīng)的導(dǎo)管中。這有利于允許導(dǎo)入、分配、 制備和測(cè)試單個(gè)樣品的各種(如加樣孔)被分析物/參數(shù)。該生物傳感器14的實(shí)施方案具有許多優(yōu)點(diǎn)，包括但不限于下列。該生物傳感器14的實(shí)施方案具有多個(gè)層16、 18、 20等等，其中每個(gè)能 實(shí)施特定唯一的功能。另外，分配生物傳感器14的實(shí)施方案以允許脫 水，從而有利地允許傳感器14在環(huán)境中的穩(wěn)定保存，直至使用。生物 傳感器14有利于在基于消費(fèi)者的診斷裝置IO或系統(tǒng)100中使用，其中 每個(gè)傳感器14在槽26中基本上是分離的，并能檢測(cè)不同于其它各個(gè)傳 感器14的參數(shù)。這有利于診斷和/或監(jiān)測(cè)各個(gè)加樣孔的參數(shù)。另外，制 備生物傳感器14的方法的實(shí)施方案，允許在期望時(shí)間內(nèi)，以期望量的 方式來(lái)控制多個(gè)流體分配到期望的區(qū)域上。另外還有，生物傳感器14 的實(shí)施方案可用于微流體裝置1000。微流體裝置1000有利地含有數(shù)千 個(gè)(其中的非限制性實(shí)例是一千或更多)生物傳感器14,其中每個(gè)被裝 配成用于檢測(cè)不同的參數(shù)。使用所述的裝置1000，在每個(gè)特定傳感器的 上游分配并制備單個(gè)樣品，從而有利于允許從單個(gè)樣品檢測(cè)各種參數(shù)。當(dāng)詳細(xì)描述一些實(shí)施方案時(shí)，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可 改變所公開(kāi)的實(shí)施方案。因此，上述說(shuō)明被認(rèn)為是用于舉例證明而不是 用于限制。
權(quán)利要求
1.一種在基片(12)的預(yù)定區(qū)域上形成生物傳感器(14)的方法，該方法包括將多個(gè)層(16、18、20、22、24)分配到所述基片(12)的預(yù)定區(qū)域上，所述多個(gè)層(16、18、20、22、24)中的每一層由具有基本上不同功能的基本上不同的流體形成，所述的分配是通過(guò)產(chǎn)生液滴的構(gòu)件完成的。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述多個(gè)層中的每一層 (16、 18、 20、 22、 24)是由孩^鼓升以下尺寸的液滴形成的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的多個(gè)層 (16、 18、 20、 22、 24)包括自組裝的單層(16)、共價(jià)附著層(22 )、檢測(cè)分子層(l8)、保藏層(20)、保護(hù)層(24)及其組合中的至少一 個(gè)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的多個(gè)層 (16、 18、 20、 22、 24)是基本上同時(shí)地和連續(xù)地被分配到預(yù)定區(qū)域上的層。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中產(chǎn)生液滴的構(gòu)件 包括連續(xù)式噴墨印刷和按需滴落的噴墨打印中的至少 一 種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求8中所述的方法，其中使用靜電、熱力和聲偏轉(zhuǎn)方 法及其組合中的至少一種，通過(guò)熱力、機(jī)械力和靜電激發(fā)方法中的至少 一種實(shí)施連續(xù)式噴墨印刷；并且其中通過(guò)熱力噴墨打印、聲學(xué)噴墨打 印、壓電噴墨打印及其組合中的至少一種實(shí)施按需滴落的噴墨打印。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中多個(gè)層的分配 (16、 18、 20、 22、 24)包括將自組裝的單層(16)分配到基片(12)的預(yù)定區(qū)域上、將共價(jià)附著層(22)分配到自組裝的單層(16)上、將 檢測(cè)分子U8)分配到共價(jià)附著層(22)上以及將保藏層(20)分配到 檢測(cè)分子(18)上。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的預(yù)定區(qū)域限定了模式。
9. 診斷設(shè)備(10),包括 基片(12);和固定在基片(12)的預(yù)定區(qū)域上的傳感器(14),該傳感器(14) 包4舌多個(gè)層(16、 18、 20、 22、 24)，其中多個(gè)層(16、 18、 20、 22、 24)中的每一層由具有基本上不同功能的基本上不同的流體組成，并且 其中通過(guò)產(chǎn)生液滴的構(gòu)件來(lái)建立傳感器(14)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9中所述的診斷設(shè)備(10),其中基本上不同的功能包括自組裝、附著、檢測(cè)、保藏、保護(hù)及其組合中的至少一種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9和10中任一項(xiàng)所述的診斷設(shè)備(10)，其中所 述的基片(12)包括多個(gè)槽(26),所述的診斷設(shè)備(10)還包括建立 在各槽(26)中的傳感器(14)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)所述的診斷設(shè)備(10),其中所 述流體是生物流體和非生物流體中的 一種。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9中所述的診斷設(shè)備(10),其中所述的基片(12) 包括至少兩個(gè)槽(26),并且其中建立在預(yù)定區(qū)域上的傳感器14還包 括固定在所述的至少兩個(gè)槽(26)中的一條上的第一傳感器(14);和固定在所述的至少兩個(gè)槽(26)中的另一條上的第二傳感器(14), 每個(gè)所述的傳感器(14)包括多個(gè)層(16、 18、 20、 22、 24),其中所 述的多個(gè)層(16、 18、 20、 22、 24)是由具有預(yù)定功能的流體形成的， 以形成用于診斷和監(jiān)測(cè)至少兩種不同參數(shù)中的至少 一種參數(shù)的系統(tǒng) (100)，其中第一傳感器(14)適合于檢測(cè)至少兩種不同參數(shù)中的一 種參數(shù)，并且第二傳感器(14)適合于檢測(cè)至少兩種不同參數(shù)中的另一 種參數(shù)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13中所述的診斷設(shè)備(10)，其中至少兩種不同 的參數(shù)包括慢性疾病標(biāo)記、傳染病標(biāo)記、分子生物學(xué)標(biāo)記、藥物及其組 合。
15. 用于測(cè)試樣品的至少兩種不同參數(shù)的方法，該方法包括 將樣品導(dǎo)入微流體裝置(1000)，該裝置(1000)具有至少兩條導(dǎo)管(32、 34、 36),所述至少兩條導(dǎo)管(32、 34、 36)中的每一條導(dǎo)管 具有安置在其內(nèi)部的傳感器U4),每個(gè)所述的傳感器(14)包含至少 一個(gè)由具有預(yù)定功能的流體所形成的層(16、 18、 20、 22、 24),并且 每個(gè)所述的傳感器(14)是由產(chǎn)生液滴的構(gòu)件建立的；分配所述樣品，以便將第一部分導(dǎo)入至少兩條導(dǎo)管(32、 34、 36) 中的一條中，并將第二部分導(dǎo)入至少兩條導(dǎo)管(32、 34、 36)中的另一 條中；和將所述樣品的第一部分暴露于位于所述至少兩條導(dǎo)管(32、 34、 36) 中的一條導(dǎo)管中的傳感器(14),并將所述樣品的第二部分暴露于位于 所述至少兩條導(dǎo)管(32、 34、 36)中的另一條導(dǎo)管中的傳感器(14);其中所述傳感器(14)中的一個(gè)適合于檢測(cè)所述至少兩種不同參數(shù) 中的一種參數(shù)，并且所述傳感器(14)中的另一個(gè)適合于檢測(cè)所述至少 兩種不同參數(shù)中的另一種參數(shù)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求17中所述的方法，還包括在將所述樣品的第一部 分和第二部分暴露于傳感器(14)之前，制備所述樣品的第一部分和第 二部分中的每一個(gè)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求17和18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的傳感 器(14 )包括自組裝的單層(16 )、共價(jià)附著層(22 )、檢測(cè)分子層(18 )、 保藏層(20)、保護(hù)層(24)及其組合中的至少一個(gè)。
全文摘要
在基片(12)的預(yù)定區(qū)域上制備生物傳感器(14)的方法。該方法包括在基片(12)的預(yù)定區(qū)域上分配多個(gè)層(16、18、20、22、24)。多個(gè)層(16、18、20、22、24)的每個(gè)由具有基本上不同功能的基本上不同的流體形成。通過(guò)產(chǎn)生液滴的構(gòu)件，實(shí)施薄層(16、18、20、22、24)的分配。
文檔編號(hào)B01J19/00GK101155633SQ200680011524
公開(kāi)日2008年4月2日 申請(qǐng)日期2006年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月15日
發(fā)明者C·A·奧爾布里奇, C·杜登赫菲, J·S·登費(fèi)爾德, L·亨利, P·亞格爾 申請(qǐng)人:惠普開(kāi)發(fā)有限公司;華盛頓州大學(xué)