專利名稱：液滴操縱系統(tǒng)的制作方法
液滴操縱系統(tǒng)
1資助信息導(dǎo)致本發(fā)明的工作至少部分地得到了第lR44DK066956-01、 1 R43 GM072155-01、 1 R21 HG003706-01、 NNJ06JD53C和5 UOl AI066590-02
號NIH撥款的資助。美國政府可能享有這里描述的發(fā)明的特定權(quán)利。
2相關(guān)申請 —方面，本發(fā)明涉及用于液滴微致動(dòng)器操作的系統(tǒng)和方法。根據(jù)這
個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施例，提供一種系統(tǒng)，這種系統(tǒng)包括(a)控制器；(b)
電氣耦合到所述控制器的液滴微致動(dòng)器；以及(c)顯示用戶界面的顯示器 設(shè)備，電氣耦合到所述控制器，其中所述系統(tǒng)被編程和配置成通過利用所 述用戶界面進(jìn)行交互來允許用戶進(jìn)行液滴操縱。根據(jù)這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí) 施例，提供另一種系統(tǒng)，這種系統(tǒng)包括(a)處理器；(b)電子耦合到所 述處理器的顯示器設(shè)備；以及(c)軟件，加載和/或儲存在電子耦合到所述 控制器的存儲設(shè)備，電子耦合到所述控制器的存儲器設(shè)備，和/或所述控制 器，并且所述軟件被編程來顯示液滴微致動(dòng)器的交互地圖。根據(jù)這個(gè)方面 的另一個(gè)實(shí)施例，還提供一種系統(tǒng)，這種系統(tǒng)包括(a)控制器；(b)電
子耦合到所述控制器的液滴微致動(dòng)器；(c)顯示用戶界面的顯示器設(shè)備， 電子耦合到所述控制器；以及(d)軟件，用于執(zhí)行加載和/或儲存在如下裝
置中的協(xié)議電子耦合到所述控制器的存儲設(shè)備，電子耦合到所述控制器
的存儲器設(shè)備，和/或所述控制器。談到用戶界面之類(例如這里描述的液滴微致動(dòng)器地圖)時(shí)，"突 出顯示(highlight)"指的是通過顏色、亮度、陰影、形狀或者通過符號、 圖標(biāo)或其它可視標(biāo)識符的出現(xiàn)/消失，用戶界面或地圖的組件可以通過視覺 區(qū)分出來。例如，將鼠標(biāo)光標(biāo)放在(mousing over)用戶界面上的電極的表 示上，或者選擇電極表示，都會使電極表示改變顏色。也可以有聲音伴隨 著突出顯示的項(xiàng)目來進(jìn)一步幫助用戶與系統(tǒng)交互。"輸入設(shè)備"被廣泛地用來包括將信息輸入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)的所 有可能類型的設(shè)備和方式。"輸入設(shè)備"的實(shí)例包括基于鐵筆(stylus-based) 的設(shè)備、基于鋼筆的(pen-based)設(shè)備、鍵盤設(shè)備、小鍵盤設(shè)備、觸摸板 設(shè)備、觸摸屏設(shè)備、游戲操縱桿設(shè)備、跟蹤球設(shè)備、鼠標(biāo)設(shè)備、條形碼讀取器設(shè)備、磁條讀取器設(shè)備、紅外設(shè)備和語音識別技術(shù)。
000251 "將鼠標(biāo)光標(biāo)放在……上面(mouseover)"指的是將光標(biāo)或其它選 擇設(shè)備與用戶界面上的對象相關(guān)聯(lián)。將鼠標(biāo)光標(biāo)放在什么上面可以用各種 輸入設(shè)備來完成，例如鼠標(biāo)器、鍵盤或游戲操縱桿或者這些設(shè)備的組合。
00026"輸出設(shè)備"被廣泛用于包括從計(jì)算機(jī)系統(tǒng)向用戶或另一個(gè)系統(tǒng)輸 出信息或數(shù)據(jù)的各種可能類型的設(shè)備和方式。輸出設(shè)備的實(shí)例包括可視顯 示器、LED、打印機(jī)、揚(yáng)聲器、調(diào)制解調(diào)器和無線收發(fā)機(jī)。圖4是本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例中微致動(dòng)器控制器的框圖； '本發(fā)明的系統(tǒng)可以包括控制器114?？刂破饔糜谔峁┨幚砟芰?，例 如儲存、解釋和/或執(zhí)行軟件指令。控制器可以例如包括具有存儲器的數(shù)'字 信號處理器(DSP)、微控制器或?qū)Ｓ眉呻娐?ASIC)。 Analog Devices BlackfmDSP處理器是一個(gè)合適的DSP處理器實(shí)例。
00056]控制器電子耦合到本發(fā)明的各個(gè)硬件組件，例如液滴微致動(dòng)器、任 何檢測器以及任意輸入和/或輸出設(shè)備?？刂破骺梢员慌渲貌⒕幊虂砜刂七@ 些設(shè)備的數(shù)據(jù)和/或電源。例如，關(guān)于液滴微致動(dòng)器，控制器通過激活/去活 電極來控制液滴操縱。本發(fā)明的這一方面在第8.3節(jié)中討論。參考圖5A和5B，在一些實(shí)施例中，分析儀可以是便攜式設(shè)備，例 如手持設(shè)備500。圖5A說明手持設(shè)備500的外部。圖5B說明用于插入液 滴微致動(dòng)器的芯片載體或槽502 (沒有畫出)；光學(xué)傳感器504，例如光電 倍增管(PMT)，用來感測來自液滴微致動(dòng)器的光信號；以及蓋閂(lid latch) 506，蓋閂506可以耦合到系統(tǒng)來表明蓋子是打開著還是關(guān)閉著?？梢钥吹剑?便攜式分析儀還可以是臺式設(shè)備。本發(fā)明的液滴微致動(dòng)器系統(tǒng)的便攜性能 夠方便維護(hù)點(diǎn)或樣本采集點(diǎn)使用，在各種設(shè)施中診所、手術(shù)室、搶救室、 小型實(shí)驗(yàn)室、現(xiàn)場(緊急響應(yīng)組、事故、災(zāi)難、戰(zhàn)場、生物恐怖事件 (bioterrorism)現(xiàn)場)，用于快速診斷，在緊急情形中節(jié)省時(shí)間。這里的便 攜式系統(tǒng)的詳細(xì)內(nèi)容將在下面討論，例如參考第8.2節(jié)。本發(fā)明的每個(gè)系統(tǒng)都可以包括軟件，這將在第8.1.2節(jié)進(jìn)一步討論。 存儲介質(zhì)上提供的軟件是本發(fā)明的一個(gè)方面。適當(dāng)存儲介質(zhì)的實(shí)例包括磁 存儲、光存儲、相變存儲器、全息存儲、分子存儲器存儲、電池或電容器支持的SRAM和閃存存儲。軟件可以被載入存儲器和/或處理器。本發(fā)明的 軟件存在于存儲器中和/或處理器中和/或存儲介質(zhì)中的系統(tǒng)也是本發(fā)明的 一個(gè)方面。
00079本發(fā)明的軟件可以用任何編程語言來編寫，例如Visual C、 Java和/ 或Python。系統(tǒng)可以包括解釋程序用來將液滴操縱和其它指令從高級語言 翻譯成中間語言，由處理器來執(zhí)行。按照本發(fā)明編寫的軟件也可以被編譯 程序編譯成機(jī)器語言。本發(fā)明中語言的軟件解釋程序和編譯程序本身是本 發(fā)明的新穎方面。因此，包含這個(gè)解釋程序和/或編譯程序的所有形式的數(shù) 據(jù)存儲、存儲器和處理器都是本發(fā)明的一些方面。編程系統(tǒng)可以與液滴控制系統(tǒng)集成，也可以與之分開。在集成系統(tǒng) 中，液滴控制功能和編程功能可以由公共用戶界面1000來實(shí)現(xiàn)，如圖10 所示。 '
關(guān)于控制液滴微致動(dòng)器上的液滴操作，軟件和系統(tǒng)用于驅(qū)動(dòng)液滴微 致動(dòng)器上的控制和參考電極來進(jìn)行液滴操作等等。液滴操作，下面第8.3.8 節(jié)將詳細(xì)討論，是通過給選定電極施加電壓，最好是高電壓來實(shí)現(xiàn)的。通 過控制與電極相關(guān)聯(lián)的繼電器的操作，軟件和系統(tǒng)可以允許載入處理器的 軟件控制選定電極的點(diǎn)火(firing)。 .在一個(gè)實(shí)施例中，在控制文件中定義矩陣，它標(biāo)出每個(gè)電極和/或容 器的行和列。加載控制文件時(shí)，系統(tǒng)讀入矩陣定義，在用戶界面上顯示矩 陣的對應(yīng)地圖。00089界面可以顯示關(guān)于地圖組件的信息，它們也可以被儲存在控制文件
中。在一個(gè)實(shí)施例中，系統(tǒng)顯示鼠標(biāo)光標(biāo)落在上面的、被選中的或者用戶
用其它電子方式標(biāo)出的組件的信息。顯示的信息可以例如包括以下信息中 的一些或全部
組件類型，例如液滴操縱電極、試劑容器、樣本容器等；
電氣連接性信息，例如電極列舉(electrode enumeration).地、點(diǎn)
數(shù)等；
相鄰關(guān)系，例如在多邊形電極布局中；
代表性的幾何圖形，用于在用戶界面中顯示地 設(shè)計(jì)注釋和/或其它說明；
部件號；
列和/或行位置。
00090系統(tǒng)還可以記錄每個(gè)電極的激活歷史，使得用戶能夠跟蹤電極被激 活的次數(shù)。歷史信息可以在例如將鼠標(biāo)光標(biāo)放在電極上或者選擇電極時(shí)顯 示出來。系統(tǒng)可以從用戶接受輸入，指令同時(shí)顯示所有電極的歷史信息。
00091為了幫助用戶交互，把鼠標(biāo)光標(biāo)放上去的電極或者被選中的電極 1002或者其它組件也可以弓I起在液滴微致動(dòng)器地圖上將電極或組件突出顯 示。這種能力允許直接控制液滴微致動(dòng)器操作的用戶通過將鼠標(biāo)光標(biāo)放在 液滴微致動(dòng)器組件上在實(shí)際選擇和激活這個(gè)液滴微致動(dòng)器組件之前，回顧 每個(gè)可能步驟的信息。系統(tǒng)可以以不同的方式突出顯示將鼠標(biāo)光標(biāo)放上去 的組件和被選組件，使得用戶能夠區(qū)分這兩者。
00092編程系統(tǒng)可以包括選擇裝置和/或手段1012，用來讓用戶選擇液滴 微致動(dòng)器設(shè)計(jì)或地圖來進(jìn)行顯示。也可以將標(biāo)識液滴微致動(dòng)器設(shè)計(jì)或地圖 的數(shù)據(jù)包括進(jìn)來，作為液滴微致動(dòng)器總成(assembly)或盒子的組件，在將 液滴微致動(dòng)器總成或盒子耦合到系統(tǒng)時(shí)能夠被系統(tǒng)訪問。編程系統(tǒng)可以與液滴控制系統(tǒng)集成也可以與之分開。圖10說明
用公共用戶界面實(shí)現(xiàn)液滴控制功能和編程功能的集成系統(tǒng)。編程系統(tǒng)可以提供編程模式，用來寫入程序，控制液滴微致動(dòng)器
功能和相關(guān)組件，例如檢測器組件，而不與實(shí)際液滴微致動(dòng)器芯片交互。
在圖IO示出的示例性用戶界面上，通過下拉菜單1007可以選擇編程模式。
0001031編程系統(tǒng)可以例如包括裝置和/或手段用來讓用戶產(chǎn)生具有一組 指令供液滴微致動(dòng)器執(zhí)行的程序。合適指令的實(shí)例包括
"開"，用于表示要被致動(dòng)的電極；
"頻率"，設(shè)置執(zhí)行步驟的速率，例如電極激活/去活的時(shí)序(timing);
"等待"，讓指令暫停預(yù)定時(shí)間段；
"循環(huán)"，讓程序中的步驟循環(huán)；
"電壓"，設(shè)置施加在輸出端上的電壓。編程系統(tǒng)可以在液滴微致動(dòng)器地圖上顯示子程序的仿真執(zhí)行過 程，向用戶輸出所選命令系列的效果的視覺顯示。換句話說，在仿真執(zhí)行 模式中，軟件執(zhí)行子程序的步驟，但是不發(fā)送電信號給液滴微致動(dòng)器。在 優(yōu)選仿真模式中經(jīng)歷一個(gè)或多個(gè)液滴操作的仿真液滴1011顯示在屏幕上， 用來向用戶說明程序的實(shí)際效果。通過這種方式，用戶能夠很容易地查找 子程序的問題，而不需要與液滴微致動(dòng)器交互。在一個(gè)實(shí)施例中，液滴控制功能和編程功能被組合起來，通過一 個(gè)或多個(gè)用戶界面的命令集合進(jìn)行控制。這個(gè)實(shí)施例可以使得用戶能夠人 工控制液滴微致動(dòng)器上的步驟，將執(zhí)行的步驟翻譯成在液滴微致動(dòng)器上執(zhí) 行相同步驟的子程序。換句話說，系統(tǒng)可以將人工液滴操縱作為子程序記 錄下來。以后可以將這個(gè)子程序上載并執(zhí)行，例如在協(xié)議執(zhí)行系統(tǒng)中。例 如，子程序可以被載入便攜式或手持協(xié)議執(zhí)行系統(tǒng)，使得手持系統(tǒng)能夠執(zhí) 行一系列預(yù)定步驟，例如處理和分析樣本所需要的步驟。
000110在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種集成工具，它具有點(diǎn)擊-和-拖 拽液滴操縱功能，以及用于產(chǎn)生能夠儲存和執(zhí)行的子程序的匯編程序。
8.1.2.3協(xié)議執(zhí)行系統(tǒng)和用戶界面000111本發(fā)明還提供一種協(xié)議執(zhí)行系統(tǒng)。這種協(xié)議執(zhí)行系統(tǒng)包括協(xié)議執(zhí)
行軟件，用來執(zhí)行一組軟件指令，以便控制液滴微致動(dòng)器上的液滴操作， 以及液滴微致動(dòng)器的其它功能和相關(guān)硬件。協(xié)議執(zhí)行系統(tǒng)在獨(dú)立系統(tǒng)
(free-standing system)上提供執(zhí)行協(xié)議的能力，這些系統(tǒng)通常是便攜式或 手持系統(tǒng)，例如如同這里討論的圖5A和5B所示。圖11說明另一個(gè)概念性 的手持系統(tǒng)1110，其中的液滴微致動(dòng)器盒子1112能夠被插入槽1114用于進(jìn)行分析。如上所述，使用或者不使用編程系統(tǒng)，可以用編程語言來準(zhǔn)備在協(xié)議執(zhí)行系統(tǒng)上執(zhí)行的定義協(xié)議的子程序。計(jì)算機(jī)程序指令還可以被載入計(jì)算機(jī)或其它可編程數(shù)據(jù)處理裝 置，在計(jì)算機(jī)或其它可編程裝置上進(jìn)行一系列的操作步驟，產(chǎn)生計(jì)算機(jī)實(shí) 現(xiàn)的過程，使得在計(jì)算機(jī)或其它可編程裝置上執(zhí)行的指令產(chǎn)生步驟來實(shí)現(xiàn) 流程圖和/或框圖中的塊指定的功能/動(dòng)作。
8.2便攜式分析儀如上所述，便攜式分析儀系統(tǒng)通常包括分析儀組件和要電子耦合 并且通常還物理耦合到分析儀組件的盒子組件。分析儀組件通常包括可以 被編程為控制系統(tǒng)各個(gè)方面的控制器(雖然在一些實(shí)施例中，控制系統(tǒng)的 處理器可以位于其它地方，例如電子耦合到系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)上)。盒子包括裝
置禾n/或手段來將盒子的各個(gè)方面與控制器電子耦合。特別是當(dāng)盒子耦合到
分析儀時(shí)，盒子的液滴微致動(dòng)器耦合到控制器，并且能夠被控制器控制。
離散液滴操作消除了連續(xù)流體系結(jié)構(gòu)的必要性，以及伴隨這種體 系結(jié)構(gòu)的各種缺點(diǎn)。例如，能夠接近100%地利用樣本和試劑，因?yàn)樵谄鸨?(priming)通道或填充容器中不會浪費(fèi)任何流體。此外，如上所述，液滴 移動(dòng)可以極其快。在某些情況下，液滴微致動(dòng)器可以用連續(xù)流組件補(bǔ)充， 這些組合接近涉及離散液滴操作，并且連續(xù)流元件在本發(fā)明的范圍內(nèi)。連續(xù)流組件可以由控制器控制。然而，在某些其它實(shí)施例中，在本發(fā)明的液 滴微致動(dòng)器和/或本發(fā)明的方法中特別避免各個(gè)連續(xù)流元件。例如，在某些 實(shí)施例中，從本發(fā)明的液滴微致動(dòng)器和/或方法中排除以下組件中的一個(gè)或 多個(gè)微通道；固定微通道；微通道網(wǎng)絡(luò)；泵；外部泵；閥門；高壓電源; 離心力元件；移動(dòng)部件。
000170以電場為中介的致動(dòng)還消除了其它液滴操作的必要性，以及伴隨 這種技術(shù)的所有缺點(diǎn)。顯然，液滴微致動(dòng)器還可以有或者輔以其它液滴操 縱技術(shù)，例如電氣(靜電致動(dòng)、介電電泳)、磁性的、熱的(例如熱Mamngoni 效應(yīng)、熱毛細(xì)管(thermocapillary))、機(jī)械的(例如聲表面波、微動(dòng)泵、蠕 動(dòng)的(peristaltic))、光學(xué)的(例如光電濕潤、光學(xué)鑷子(tweezer))和化學(xué) 裝置和/或手段(例如化學(xué)梯度)。采用這些技術(shù)時(shí)，相關(guān)聯(lián)的硬件也可以電 子耦合到控制器并由控制器控制。但是，在其它實(shí)施例中，從本發(fā)明的液 滴微致動(dòng)器中專門排除這些液滴操作技術(shù)中的一個(gè)或多個(gè)?？梢詫⒁旱挝⒅聞?dòng)器制造成高度緊湊的形式，并且能夠用非常小 的裝置來驅(qū)動(dòng)。例如，液滴微致動(dòng)器和裝置一起可以只有幾個(gè)立方英寸大。 液滴微致動(dòng)器只需要少量電力，并且能夠例如很容易用電池工作。液滴微 致動(dòng)器可以用極小的液滴進(jìn)行液滴操作。液滴通常在大約1 fL到大約1 mL 的范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約100pL到大約lpL的范圍內(nèi)，在大約10nL到大約 1pL的范圍內(nèi)更好。
000172用離散液滴進(jìn)行片上處理代替連續(xù)流具有幾個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)。由于樣 本流體不必為通道起爆或泵花費(fèi)時(shí)間，所以實(shí)際上所有樣本流都能被用于 分析，能夠分析非常少量的樣本(例如少于大約100pL或者少于大約50pL 或者少于大約25pL)。使用試劑具有同樣的優(yōu)點(diǎn)，減少試劑消耗量具有降 低分析成本的優(yōu)點(diǎn)。使用離散小量液滴還允許在小印跡(footprint)中進(jìn)行 大量反應(yīng)(例如大于IO每平方厘米或者大于100每平方厘米或者大于1000 每平方厘米或者大于10000每平方厘米)?？梢栽陔姌O中構(gòu)圖形成光學(xué)窗口，用來提高片上光學(xué)檢測能力。 在電極是在透明基片上不透明材料形成的這種情況下，可以在電極中產(chǎn)生 窗口允許光通過基片。當(dāng)電極材料透明時(shí)，也可以產(chǎn)生掩膜來消除雜散光。 另外，可以構(gòu)圖形成開口作為衍射光柵。還可以用第二電濕潤層產(chǎn)生自適 應(yīng)(adaptive)光學(xué)窗口。例如，可以用不透明的油(例如油染黑色)和透 明液滴來產(chǎn)生臨時(shí)和可移動(dòng)光學(xué)窗口。
8.3.2液滴微致動(dòng)器制作
000175可以用常用于在微型液滴微致動(dòng)器產(chǎn)生導(dǎo)電互連結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)微 細(xì)加工(microfabrication)技術(shù)和/或使用印刷電路板(PCB)制造技術(shù)來制 作液滴微致動(dòng)器。合適的PCB技術(shù)包括在2006年1月30日遞交的，發(fā)明 名禾爾為"Apparatuses and Methods for Manipulating Droplets on a Printed CircuitBoard"的第11/343,284號美國專利申請中描述的那些，在這里將其 全部引入作為參考。這些技術(shù)允許以非常低的成本大批量制造液滴微致動(dòng) 器。低成本制造能夠使液滴微致動(dòng)器的生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)，甚至可以將它用于一次 性可丟棄。因此，本發(fā)明提供一種方法，其中將液滴微致動(dòng)器提供給用戶 作為可丟棄盒子的組件，用于本發(fā)明的系統(tǒng)。
000176還可以在玻璃或硅上用常規(guī)微刻(microlithography)技術(shù)實(shí)現(xiàn)設(shè) 計(jì)，與PCB工藝相比，這些技術(shù)能夠制作小得多的細(xì)節(jié)。例如，甚至對于 具有70pm容器間隔和3 fL容器體積的1,575,864容器液滴微致動(dòng)器，需要 的最小石印(l池ographic)細(xì)節(jié)尺寸是 0.5 pm，這完全屬于目前半導(dǎo)體工 業(yè)中使用的常規(guī)微刻技術(shù)的能力范圍。將盒子材料選擇成能夠儲存試劑而不會破壞或污染試劑。此外， 應(yīng)當(dāng)選擇它們來在升高的溫度下提供可靠的操作，并且確保與實(shí)時(shí)化學(xué) (real-time chemistry)兼容。它們可以例如包括模制塑料組件。在一些實(shí)施 例中，密封的可丟棄測試盒子能夠增強(qiáng)操作員安全性，方便安全丟棄。本發(fā)明的液滴微致動(dòng)器包括一個(gè)或多個(gè)自由(也就是流體-流體) 界面。實(shí)例包括液體-液體或液體-氣體界面。典型情況下，在主(液滴)相進(jìn)行化學(xué)，第二相充當(dāng)填充劑流體，將液滴互相分隔開。第二相可以是例 如液體、凝膠和/或氣體。在第二相包括液體的情況下，液體足以不與主液
相混合(immiscible),從而使液滴微致動(dòng)器能夠進(jìn)行一項(xiàng)或多項(xiàng)液滴操作?？梢詫ο到y(tǒng)編程，在液滴微致動(dòng)器內(nèi)多次引入(introduction)或
再循環(huán)一種或多種填充劑流體?？梢蕴峁┑诙黧w處理系統(tǒng)來將流體注入 液滴微致動(dòng)器并從中去掉流體。壓力、重力或其它裝置和/或手段，例如利 用熱梯度，能夠被用來將填充劑流體輸送到液滴微致動(dòng)器中或者從中輸送 出來。這樣的系統(tǒng)能夠例如被用于以下目的
000184(1)補(bǔ)充因?yàn)殡S著時(shí)間蒸發(fā)或泄漏的填充劑流體?？梢圆捎锰?充劑流體的緩慢持續(xù)流或周期性的注入來彌補(bǔ)填充劑流體體積的所有損 失。這里的液滴微致動(dòng)器一般包括一個(gè)或多個(gè)輸入端口用于將一種
或多種填充劑流體、試劑和/或樣本(例如用于執(zhí)行這里其它地方描述的執(zhí) 行協(xié)議和/或進(jìn)行化驗(yàn)的試劑和/或樣本)引入液滴微致動(dòng)器。在一些實(shí)施例 中，利用常規(guī)機(jī)器通過輸入端口加載樣本或試劑。在一個(gè)替換實(shí)施例中， 樣本或試劑的液滴通過在長預(yù)加載毛細(xì)管(例如玻璃毛細(xì)管)中的油塞
(plugs of oil)來分隔開，連接到液滴微致動(dòng)器時(shí)，這些長預(yù)加載毛細(xì)管允 許樣本或試劑的液滴在被泵出毛細(xì)管進(jìn)入輸入端口時(shí)被捕獲并且路由到液 滴微致動(dòng)器上。另一種加載技術(shù)涉及將試劑預(yù)先標(biāo)記(pre-stamping)到液 滴微致動(dòng)器上并允許它們變干，例如利用高速試劑標(biāo)記(stamping)或印刷 工藝。還有另一種方法涉及直接板到液滴微致動(dòng)器界面的使用，其中通過 利用壓力迫使內(nèi)容通過與井對準(zhǔn)的輸入端口，板的內(nèi)容，例如1536或384 或96井板(well plates)，被并行地輸送到液滴微致動(dòng)器上。在一些實(shí)施例 中，加載硬件可以電子耦合到控制器，并受控制器控制。此外，液滴微致動(dòng)器上容器的數(shù)量可以遠(yuǎn)大于為現(xiàn)有微板規(guī)范提 供的。例如，液滴微致動(dòng)器可以在單個(gè)板上結(jié)合多于l，OOO， 5,000， 10,000， 15,000， 20,000， 25,000， 30,000， 35,000， 40,000， 45,000， 50，000， 55,000， 60,000， 65，000， 70,000， 75,000， 80,000， 85,000， 90,000， 95,000， 100,000， 200,000， 300,000， 400,000， 500,000， 600,000， 700，000， 800,000， 900,000, 甚至1 ，OOO，OOO個(gè)井。本發(fā)明的液滴微致動(dòng)器可以包括一種裝置和/或手段用來控制液滴微致動(dòng)器或液滴微致動(dòng)器一個(gè)區(qū)域的溫度。熱控制等等對于需要加熱或 冷卻步驟的各種協(xié)議而言都是有用的。實(shí)例包括需要熱循環(huán)的放大協(xié)議， 以及需要孵化步驟的各種化驗(yàn)。在另一個(gè)實(shí)施例中，通過讓已加熱填充劑流體流經(jīng)芯片和液滴周 圍或者在它們中再循環(huán)來控制溫度。
000216液滴微致動(dòng)器的布局是可調(diào)整的，例如，液滴微致動(dòng)器可以包括 很少的例如一個(gè)加熱區(qū)直到幾十個(gè)、幾百個(gè)甚至更多的加熱區(qū)。
8.3.7.2加熱器類型
000217加熱器可以用薄導(dǎo)電膜形成。合適薄膜的實(shí)例包括Pt加熱器導(dǎo)線 和透明氧化銦錫(ITO)。 ITO為實(shí)時(shí)觀察提供更好的液滴可視性。也可以 使用在遠(yuǎn)處放置的常規(guī)熱電偶(TC)來進(jìn)行溫度調(diào)節(jié)。在一個(gè)實(shí)施例中，用PCB基底中的微小金屬(例如銅)過孔在液體和遠(yuǎn)處的TC之間產(chǎn)生緊 熱結(jié)(tight thermal junctions)。此外，可以通過利用表面貼裝熱敏電阻或紅 外傳感器監(jiān)視銅來確定樣本溫度。利用熱敏電阻的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們足夠小 (2X2mm)，可以直接焊接在液滴微致動(dòng)器上，而使用IR的優(yōu)點(diǎn)則是它是 一種非接觸方法，這會簡化界面。由于銅的導(dǎo)熱率至少是FR-4基底的700 倍(350 390W/m'K與0.3-0.5 W/m*K)，銅過孔的溫度將會準(zhǔn)確地代表液 體內(nèi)的溫度。加熱器可以集成在液滴微致動(dòng)器的底板和/或頂板(如果存在 的話)上，并且在板的底部和/或頂部表面上，或者集成在板的結(jié)構(gòu)內(nèi)。
000218在一個(gè)流水線實(shí)施例中，可以用加熱器提供減小的熱梯度在液滴 微致動(dòng)器的區(qū)域上創(chuàng)建連續(xù)的溫度梯度(例如從100到50攝氏度)。使用 連續(xù)的溫度梯度將會消除克服加熱器塊邊緣上的陡峭溫度梯度的必要性。 通過允許具有任意數(shù)量的溫度點(diǎn)的協(xié)議，受控溫度梯度還能夠顯著地增強(qiáng) 設(shè)備的功能。此外，每個(gè)反應(yīng)都可以用定制熱協(xié)議來進(jìn)行，而只有兩個(gè)或 多個(gè)塊的溫度需要進(jìn)行熱調(diào)節(jié)。液滴可以被輸送到并保持在加熱器之間適 當(dāng)?shù)奈恢脕慝@得目標(biāo)溫度?？梢栽谝旱伪惠斔偷綑z測點(diǎn)的時(shí)候用熒光傳感 器對液滴的熒光進(jìn)行成像。上下目標(biāo)溫度的溫度可以通過改變液滴的位置 來改變。然而，發(fā)明人吃驚地發(fā)現(xiàn)熱循環(huán)，例如PCR的熱循環(huán)，可以用單 個(gè)加熱器通過將液滴輸送到加熱器附近并從它附近輸送走來很方便地實(shí) 現(xiàn)。在一些實(shí)施例中，在液滴以上的加熱器可能會使得液滴變得模 糊，影響實(shí)時(shí)光學(xué)測量。在這些情況下，液滴可以從加熱器下面被輸送到 對于光學(xué)檢測優(yōu)選的位置(也就是檢測點(diǎn))。為了液滴微致動(dòng)器檢測目的， 例如用熒光量化進(jìn)行檢測，可以從加熱器下面到檢測點(diǎn)周期性地輸送液滴。 可以將液滴路由到傳感器附近，同時(shí)將它們從一個(gè)溫區(qū)到另一個(gè)溫區(qū)進(jìn)行 循環(huán)。
83.8液滴操作
000220液滴微致動(dòng)器可以對液滴進(jìn)行各種液滴操作。實(shí)例包括將液滴 加載到液滴微致動(dòng)器；從源液滴分配一個(gè)或多個(gè)液滴；將液滴分裂、分開 或劃分成兩個(gè)或多個(gè)液滴；在任意方向上將液滴從一個(gè)位置輸送到另一個(gè)；將兩個(gè)或多個(gè)液滴合并或組合成單獨(dú)一個(gè)液滴；稀釋液滴；混合液滴；-攪 動(dòng)液滴；使液滴變形；讓液滴保持在位置上；孵化液滴；給液滴加熱；讓 液滴氣化；冷卻液滴；處置液滴；將液滴從液滴微致動(dòng)器輸送出去；這里 描述的其它液滴操作和/或以上的任意組合。來自容器的試劑或樣本可以被分配為離散的液滴，輸送到液滴微 致動(dòng)器上的其它位置。
000229本發(fā)明可以包括使用包括珠子的液滴的液滴操作。在這里的其它 地方描述了各種這種操作。在一個(gè)實(shí)施例中，將珠子用于在傾向于干擾液 滴操作的試劑上進(jìn)行液滴操作。例如，某些蛋白質(zhì)傾向于綁定到液滴微致 動(dòng)器表面和/或進(jìn)入填充劑流體中。可以在親水珠子上固定這些化合物，來 幫助利用這些化合物的液滴操作。這些化合物可以被綁定到這些珠子，珠 子可以包含要進(jìn)行液滴操作的液滴。
[000230在一個(gè)特定分配操作中，用凝固來將血清從整個(gè)血液中分開。將整個(gè)血液加載到芯片上，與包括凝固試劑的液滴組合。在凝固以后，從樣 本分配液滴。因?yàn)榧?xì)胞和血小板被捕獲在位置上，從樣本分配的液體將只 包含血清。
8.4成套用具(kit)
[000231本發(fā)明的另一個(gè)方面是成套用具，其中包括試劑、樣本采集設(shè)備 和/或用于執(zhí)行本發(fā)明的方法的液滴微致動(dòng)器或盒子。
9.結(jié)束語
000232實(shí)施例的以上詳細(xì)描述涉及附圖，這些


本發(fā)明的具體實(shí) 施例。具有不同結(jié)構(gòu)和操作的其它實(shí)施例沒有偏離本發(fā)明的范圍。
[000233這一說明書被劃分成若干節(jié)，僅僅是為了方便讀者。不應(yīng)當(dāng)將標(biāo) 題看成是對本發(fā)明的范圍的限制。
[000234要明白，可以改變本發(fā)明的各個(gè)細(xì)節(jié)而不會偏離本發(fā)明的范圍。 此外，前面的描述僅僅是為了進(jìn)行說明，不是為了進(jìn)行限制，因?yàn)楸景l(fā)明 的范圍由后面給出的權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1. 一種系統(tǒng)，包括(a)控制器；(b)液滴微致動(dòng)器，電子耦合到所述控制器；以及(c)顯示器設(shè)備，電子耦合到所述控制器，用于顯示用戶界面，其中所述系統(tǒng)被編程并被配置成允許用戶通過與所述用戶界面交互來進(jìn)行液滴操縱。
2. 如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述顯示器設(shè)備通過被編程為控制 所述顯示器設(shè)備并且發(fā)送指令給所述控制器來控制所述液滴微致動(dòng)器的處 理器，電子耦合到所述處理器。
3. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其中所述用戶界面顯示所述液滴微致動(dòng) 器的地圖，該地圖包括代表所述液滴微致動(dòng)器的組件的虛擬組件。
4. 如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)被編程并被配置成允許用 戶通過與虛擬電極交互來進(jìn)行液滴操縱。
5. 如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)被編程并被配置成允許用 戶通過將鼠標(biāo)光標(biāo)放在所述虛擬電極上和/或選擇所述虛擬電極來進(jìn)行液滴 操縱。
6. 如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中將鼠標(biāo)光標(biāo)放在所述虛擬電極上和 /或選擇所述虛擬電極弓I起所述虛擬電極被突出顯示。
7. 如權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中所述突出顯示包括以下操作中的一 項(xiàng)或多項(xiàng)顏色改變；亮度改變；陰影改變；形狀改變；符號出現(xiàn)或消失; 以及圖標(biāo)出現(xiàn)或消失。
8. 如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)被編程并被配置成允許用 戶通過選擇所述液滴微致動(dòng)器上未被激活的電極來激活所述未被激活的電 極，和/或通過選擇己激活電極來去活所述己激活電極。
9. 如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)被編程為顯示關(guān)于地圖組 件的信息，作為用戶通過所述用戶界面與所述地圖組件進(jìn)行交互的結(jié)果。
10. 如權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述信息包括以下信息類型中的 一個(gè)或多個(gè)組件類型；電氣連接信息；相鄰關(guān)系信息；代表性幾何信息; 設(shè)計(jì)注釋；評述；部件號；以及列和/或行位置。
11. 如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述虛擬組件包括虛擬容器。
12. 如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，被編程和配置成允許用戶通過以下方 式輸送液滴(a) 順序選擇所述液滴微致動(dòng)器地圖上的一系列相鄰電極；(b) 在所述液滴微致動(dòng)器地圖上選擇虛擬的屏幕上液滴，并將該液滴 拖拽到希望位置處的虛擬電極上；和/或(C)在所述液滴微致動(dòng)器地圖上選擇虛擬的屏幕上液滴，然后點(diǎn)擊希 望位置處的虛擬電極。
13. —種系統(tǒng)，包括(a) 處理器；(b) 顯示器設(shè)備，電子耦合到所述處理器；以及(c) 軟件，被加載和/或儲存在電子耦合到所述控制器的存儲設(shè)備中，電子耦合到所述控制器的存儲器設(shè)備中和/或所述控制器中，并被編程為顯 示液滴微致動(dòng)器的交互式地圖。
14. 如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，被編程為允許用戶寫入程序，以便通過與所述交互式地圖進(jìn)行交互來執(zhí)行包括若干液滴操縱步驟的協(xié)議。
15. 如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，被編程為顯示若干按鈕，被選中的時(shí) 候，所述按鈕允許所述用戶添加指令到定義協(xié)議的子程序。
16. 如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，被編程為顯示字段，用于輸入與所述 指令相關(guān)聯(lián)的參數(shù)。
17. —種系統(tǒng)，包括(a) 控制器；(b) 液滴微致動(dòng)器，電子耦合到所述控制器；(c) 顯示器設(shè)備，電子耦合到所述控制器，并顯示用戶界面；以及(d) 軟件，用于執(zhí)行協(xié)議，被加載和/或儲存在電子耦合到所述控制器 的存儲設(shè)備中，電子耦合到所述控制器的存儲器設(shè)備中和/或所述控制器中。
18. 如權(quán)利要求n所述的系統(tǒng)，還包括已經(jīng)畫出了地圖的存儲器設(shè)備， 并被配置為將一個(gè)或多個(gè)組件的輸出加載到所述已經(jīng)畫出了地圖的存儲器 設(shè)備上的已經(jīng)畫出了地圖的位置上去。
19. 如權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中所述控制器被編程為訪問所述存 儲器設(shè)備的所述已經(jīng)畫出了地圖的位置，以便從所述一個(gè)或多個(gè)組件獲得 數(shù)據(jù)。
20. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述一個(gè)或多個(gè)組件包括控制電 極和/或檢測器。
21. —種樣本分析儀，包括(a) 分析儀單元，該單元包括電子或光學(xué)接收裝置；(b) 盒子，該盒子包括自含的液滴處理能力；以及(c) 耦合裝置，用于將所述盒子耦合到所述分析儀單元，該耦合裝置將來自所述盒子的電子和/或光學(xué)輸出與所述分析儀單元上的電子或光學(xué)接收裝置對準(zhǔn)。
22. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，其中所述盒子不包括所述盒子 外部的壓力源或真空源。
23. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，其中所述分析儀是便攜式設(shè)備。
24. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，其中所述分析儀是手持設(shè)備。
25. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，其中所述分析儀單元為如下內(nèi) 容之一提供分析血液化學(xué)、血液學(xué)、免疫診斷學(xué)、藥物濫用測試、血清 膽固醇、葡萄糖、FOBT、懷孕、排卵、基于DNA的化驗(yàn)、免疫化驗(yàn)、蛋 白質(zhì)組學(xué)、DNA排序和基因組學(xué)。
26. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，其中所述盒子包括密封一種或 多種試劑的一個(gè)或多個(gè)壓力封口。
27. 如權(quán)利要求26所述的樣本分析儀，其中當(dāng)所述分析儀耦合到所述 盒子時(shí)，所述一個(gè)或多個(gè)壓力封口被設(shè)置成被破壞。
28. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，還包括通信模塊，該通信模塊 包括以下組件中的一個(gè)或多個(gè)處理器、顯示器、射頻芯片、天線、包含 操作系統(tǒng)的存儲器、RAM、 DRAM或PCMIA接口、打印機(jī)、網(wǎng)絡(luò)或計(jì)算 機(jī)。
29. 如權(quán)利要求28所述的樣本分析儀，其中所述通信模塊包括發(fā)射機(jī) 和接收機(jī)，這兩者都與信息管理系統(tǒng)通信，其中所述信息管理系統(tǒng)是用于 為功能采集和處理信息的集中式裝置。
30. 如權(quán)利要求28所述的樣本分析儀，其中所述通信模塊包括發(fā)射機(jī)。
31. 如權(quán)利要求30所述的樣本分析儀，其中所述發(fā)射機(jī)適合于從射頻、 紅外和標(biāo)準(zhǔn)端口構(gòu)成的組中選擇出來的一個(gè)或多個(gè)接口。
32. 如權(quán)利要求30所述的樣本分析儀，其中所述發(fā)射機(jī)適合于與遠(yuǎn)程 數(shù)據(jù)庫通信。
33. 如權(quán)利要求28所述的樣本分析儀，還包括用于通過所述通信模塊 在本地獲取歷史數(shù)據(jù)的裝置。
34. 如權(quán)利要求33所述的樣本分析儀，還包括與所述通信模塊、所述 分析檢測器模塊和所述盒子或所述化驗(yàn)傳感器模塊相關(guān)聯(lián)，在本地儲存歷 史數(shù)據(jù)的裝置。
35. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，還包括在與所述分析儀相關(guān)聯(lián) 的信息存儲單元中在本地儲存所述信息的裝置。
36. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，其中所述分析儀還包括多個(gè)化 驗(yàn)傳感器，所述傳感器中的每一個(gè)對生物流體進(jìn)行同樣的分析。
37. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，其中所述分析儀還包括多個(gè)化 驗(yàn)傳感器，所述傳感器中的兩個(gè)或多個(gè)對生物流體進(jìn)行不同的分析。
38. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，其中所述系統(tǒng)可以采集來自單 個(gè)測試對象的一個(gè)以上的樣本或者來自多個(gè)測試對象的一個(gè)以上的樣本， 將它們加載到單個(gè)盒子并進(jìn)行分析。
39. 如權(quán)利要求21所述的樣本分析儀，其中所述分析儀包括(a)所述盒子和所述分析儀之間的電氣接口裝置，其中電信號可以在 所述盒子和分析儀之間通過；6(b)控制模塊，該控制模塊提供指令給如下裝置中的一個(gè)或多個(gè)(i) 將大塊液體樣本轉(zhuǎn)換成已知體積的離散液滴的裝置；(ii) 用于輸送所述液滴的裝置；(iii) 用于制備樣本液滴進(jìn)行分析的裝置；(iv) 用于儲存一種或多種試劑的裝置；(V)用于將一種或多種儲存的試劑轉(zhuǎn)換成離散液滴的裝置； (Vi)組合和/或混合樣本和試劑液滴進(jìn)行化驗(yàn)的裝置；以及 (vii)安裝在所述盒子中的化驗(yàn)傳感器模塊，其中用于輸送液滴 的所述裝置將生的或制備好的樣本投遞給所述傳感器模塊；(C)在本地儲存來自檢測器和其它子系統(tǒng)的數(shù)據(jù)的裝置；(d) 檢測器模塊，包括位置與所述盒子光學(xué)信號對應(yīng)的至少一個(gè)光學(xué)(e) 解釋來自電子檢測器和/或光學(xué)檢測器的數(shù)據(jù)的裝置；(f) 顯示測試結(jié)果和其它消息的裝置；(g) 適合于與用戶通信的通信模塊；以及(h) 接受用戶輸入的模塊。
40. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，其中用于接受用戶輸入的所述 裝置選自由按鈕、觸摸屏、語音命令構(gòu)成的組。
41. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，其中所述盒子包括多個(gè)化驗(yàn)傳 感器，所述傳感器中的每一個(gè)對所述樣本進(jìn)行同樣的分析。
42. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，其中所述盒子包括多個(gè)化驗(yàn)傳 感器，所述多個(gè)化驗(yàn)傳感器包括至少兩組，每組一個(gè)或多個(gè)傳感器，其中 每一組對所述樣本進(jìn)行不同的分析。
43. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，其中所述盒子不包括任何電氣 傳感器，電氣化驗(yàn)檢測由安裝在所述分析儀上的電氣傳感裝置進(jìn)行。
44. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，其中所述盒子不包括任何光學(xué) 傳感器，光學(xué)化驗(yàn)檢測由安裝在所述分析儀上的光學(xué)傳感裝置進(jìn)行。
45. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，被編程并被配置成在所述顯示 器上在本地顯示歷史數(shù)據(jù)。
46. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，還包括用來傳遞信息的裝置， 其中所述傳遞信息是通過信息管理系統(tǒng)完成的。
47. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，還包括用來處理信息的裝置， 其中所述處理信息是通過信息管理系統(tǒng)完成的，該系統(tǒng)包括程序用來中轉(zhuǎn) 醫(yī)療數(shù)據(jù)。
48. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，還包括用來處理信息的裝置， 其中所述處理信息是通過信息管理系統(tǒng)完成的，該系統(tǒng)包括患者管理程序。
49. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，還包括用來處理信息的裝置， 其中所述處理信息是通過信息管理系統(tǒng)完成的，該系統(tǒng)包括用于管理所述 醫(yī)療分析的程序。 '
50. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，其中所述盒子裝有校準(zhǔn)液體控 制，其中所述化驗(yàn)是在所述化驗(yàn)本身之前、之后或同時(shí)，對所述校準(zhǔn)液體 控制進(jìn)行的。
51. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，其中發(fā)生所述檢測器模塊和控 制模塊之間的反饋，使得一旦所述檢測器模塊捕獲到適當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，所述測 試就可以終止。
52. 如權(quán)利要求39所述的樣本分析儀，其中試劑存儲是通過包括一個(gè) 或多個(gè)密封囊完成的，每個(gè)囊包括一種所需要的試劑。
53. 如權(quán)利要求52所述的樣本分析儀，其中所述一個(gè)或多個(gè)密封囊被 以機(jī)械或電氣方式刺穿，以允許流到芯片表面上去。
54. 如權(quán)利要求53所述的樣本分析儀，其中所述試劑的受控體積投遞 是利用基于液滴的激活完成的。
55. —種樣本分析儀，包括(a) 與之耦合的樣本分析儀盒子；以及(b) 所述盒子和所述分析儀之間電氣接口和/或光學(xué)接口的裝置，電信 號和/或光信號借此能夠從所述盒子被發(fā)送到所述分析儀。
全文摘要
本發(fā)明涉及在液滴微致動(dòng)器上控制液滴移動(dòng)的系統(tǒng)和方法，以及用于處理和/或分析樣本的液滴微致動(dòng)器設(shè)備、系統(tǒng)和方法。一方面提供一種系統(tǒng)，包括控制器；液滴微致動(dòng)器，電子耦合到所述控制器；以及顯示器設(shè)備，電子耦合到所述控制器，顯示用戶界面，其中所述系統(tǒng)被編程并被配置成允許用戶通過與所述用戶界面交互來進(jìn)行液滴操縱。另一方面，提供一種樣本分析儀，包括分析儀單元，該單元包括電子或光學(xué)接收裝置；盒子，該盒子包括自含的液滴處理能力；以及耦合裝置，用于將所述盒子耦合到所述分析儀單元，該耦合裝置將來自所述盒子的電子和/或光學(xué)輸出與所述分析儀單元上的電子或光學(xué)接收裝置對準(zhǔn)。
文檔編號B01D57/00GK101500694SQ200780016384
公開日2009年8月5日 申請日期2007年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日
發(fā)明者G·F·史密斯, K·R·布拉夫福特, M·G·波拉克, P·Y·派克, R·A·斯圖莫爾, R·M·韋斯特, V·K·帕穆拉, V·斯里尼瓦桑 申請人:先進(jìn)液體邏輯公司;杜克大學(xué)