專利名稱：以沉淀過程產(chǎn)生藥物顆粒的反應(yīng)器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在藥品生產(chǎn)過程中以沉淀過程生成藥物顆粒的反應(yīng)器、反應(yīng)器系統(tǒng)和方法。在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)器、反應(yīng)器系統(tǒng)和方法用于生產(chǎn)進(jìn)行肺部遞送的藥物產(chǎn)
P
ΡΠ O
背景技術(shù)：
美國專利No. 6，071，497(于2000年6月6日授予Meiner等)描述了制備二酮哌嗪微粒的方法，其涉及微粒的沉淀。然而，專利No. 6，071，497所描述的方法中藥物在微粒形成時(shí)整合于其中。此外，美國專利No. 6，444，226公開了使用通過形成微粒與活性劑之復(fù)合物而預(yù)成型的二酮哌嗪微粒來制備制劑的方法?？梢赃M(jìn)一步加工這種微粒懸液來生產(chǎn)干粉，可以通過吸入向患者施用所述干粉以達(dá)到治療的目的。在所描述的所有方法中，涉及二酮哌嗪的沉淀反應(yīng)非常迅速，其半反應(yīng)時(shí)間(reaction half-time)為0.5秒左右，而且沉淀的懸液為非牛頓流體。通常使用沉淀過程來生成小顆粒，因?yàn)樵诔恋磉^程中晶體形成發(fā)生得非常迅速。 在沉淀過程中使用的條件限定了顆粒的尺寸和顆粒結(jié)構(gòu)。該過程涉及在混合的同時(shí)使溶解的固體混合物過飽和。混合速度和過飽和水平在顆粒的尺寸形成中起重要作用?，F(xiàn)有技術(shù)中的混合裝置包含撞擊噴射混合器(impinging jet mixer)、高壓均質(zhì)器(high pressure homogenizer)以及靜態(tài)混合然后噴霧干燥。如果沉淀過程非常迅速而且所制懸液為非牛頓流體，這些裝置都不可用于連續(xù)過程。如果排出流的速度梯度小，流體的非牛頓特性會使沉淀的顆粒粘著在沉淀裝置的壁上。因而混合裝置就可能發(fā)生堵塞。因此，需要用于在連續(xù)沉淀過程中生成顆粒的改進(jìn)的反應(yīng)器、反應(yīng)器系統(tǒng)和方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于在藥品生產(chǎn)過程中以沉淀過程生成藥物顆粒的反應(yīng)器、反應(yīng)器系統(tǒng)和方法。本發(fā)明尤其可用于在極短時(shí)間內(nèi)發(fā)生并可引起反應(yīng)器堵塞的沉淀反應(yīng)。本發(fā)明涉及在第一和第二入口分別向反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料和第二反應(yīng)物料。在反應(yīng)室中，第二入口可以位于第一入口的下游。第一反應(yīng)物料被加速并且減小為小微滴(small droplet)，隨后在第二入口下游與第二反應(yīng)物料反應(yīng)，以在反應(yīng)室的出口提供由第一與第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器。所述反應(yīng)器包含限定出反應(yīng)室的外殼；反應(yīng)室中的包含兩個(gè)或者更多個(gè)定子的定子組件；反應(yīng)室中的包含兩個(gè)或更多個(gè)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件，所述轉(zhuǎn)子組件被配置為圍繞旋轉(zhuǎn)軸相對于定子組件旋轉(zhuǎn)；在第一徑向位置向反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料的第一入口 ；在不同于所述第一徑向位置的第二徑向位置向反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料的第二入口，其中，第一和第二反應(yīng)物料在反應(yīng)室中反應(yīng)以產(chǎn)生顆粒沉淀；以及提供反應(yīng)室中所形成顆粒的出口。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器。所述反應(yīng)器包含圍繞出反應(yīng)室的外殼；反應(yīng)室中的至少包含第一定子和第二定子的定子組件；反應(yīng)室中的至少包含第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和第三轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件；在所述第一轉(zhuǎn)子上游向所述反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料的第一入口 ；在所述第二定子的區(qū)域向所述反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料的第二入口 ；以及提供由所述第一和第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒的出口，其中，所述第一反應(yīng)物料由所述第一轉(zhuǎn)子加速并且由所述第一定子和所述第二轉(zhuǎn)子減小為小微滴， 其中所述第一反應(yīng)物料與所述第二反應(yīng)物料在所述第二入口下游發(fā)生反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器系統(tǒng)。所述反應(yīng)器系統(tǒng)包含反應(yīng)器，其包含圍繞出反應(yīng)室的外殼，反應(yīng)室中的至少包含第一定子和第二定子的定子組件，反應(yīng)室中的至少包含第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和第三轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件，在所述第一轉(zhuǎn)子上游與所述反應(yīng)室連接的第一入口，在所述第二定子的區(qū)域與所述反應(yīng)室連接的第二入口，以及所述反應(yīng)室的出口 ；配置為在所述反應(yīng)室中相對于所述定子組件旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子組件的驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)；配置為向所述反應(yīng)器的所述第一入口提供第一反應(yīng)物料的第一源；配置為向所述反應(yīng)器的所述第二入口提供第二反應(yīng)物料的第二源，其中所述第一反應(yīng)物料由所述第一轉(zhuǎn)子加速，并且由所述第一定子和所述第二轉(zhuǎn)子減小為小微滴，其中所述第一反應(yīng)物料與所述第二反應(yīng)物料在所述第二入口的下游反應(yīng)，以在所述反應(yīng)室的出口提供由所述第一和所述第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的方法。該方法包括提供反應(yīng)器，該反應(yīng)器具有反應(yīng)室并且包含定子組件和轉(zhuǎn)子組件，所述定子組件在反應(yīng)室中， 至少包含第一定子和第二定子，所述轉(zhuǎn)子組件在反應(yīng)室中，至少包含第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和第三轉(zhuǎn)子；在所述反應(yīng)室中相對于所述定子組件旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子組件；在所述第一轉(zhuǎn)子的上游向所述反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料；在所述第二定子的區(qū)域向所述反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料，其中所述第一反應(yīng)物料由所述第一轉(zhuǎn)子加速并且由所述第一定子和所述第二轉(zhuǎn)子減小為小微滴，其中所述第一反應(yīng)物料與所述第二反應(yīng)物料在所述第二入口下游發(fā)生反應(yīng)，以在反應(yīng)室出口提供由所述第一和第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供可用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的方法。所述方法包括 提供反應(yīng)器，該反應(yīng)器具有反應(yīng)室并且包含具有兩個(gè)或更多個(gè)定子的定子組件和具有兩個(gè)或更多個(gè)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件；圍繞旋轉(zhuǎn)軸相對于定子組件旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子組件；在第一徑向位置向所述反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料；在不同于所述第一徑向位置的第二徑向位置向所述反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料，其中所述第一和第二反應(yīng)物料在所述反應(yīng)室中反應(yīng)以產(chǎn)生顆粒沉淀。附圖簡述為了更好地理解本發(fā)明，參照通過引用并入本文的附圖，其中

圖1是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器系統(tǒng)的示意框圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器的簡化橫截面圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器中使用的轉(zhuǎn)子組件的示意圖；圖4是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器中使用的定子組件的第一實(shí)施方案的示意圖；圖5是圖4所示定子組件的局部橫截面示意圖；圖6是反應(yīng)器系統(tǒng)沿圖2的線6-6所取的局部橫截面示意圖；圖7是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器系統(tǒng)中使用的定子組件的第二實(shí)施方案的示意圖；圖8是圖7的定子組件的局部橫截面示意圖；圖8A是圖8的第二定子的局部橫截面示意圖。詳述圖1示出根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器系統(tǒng)的示意框圖。反應(yīng)器系統(tǒng)的主要部件包含反應(yīng)器10，其具有第一入口 12，第二入口 14和出口 20。驅(qū)動(dòng)電機(jī)22與反應(yīng)器10 的轉(zhuǎn)子組件連接。第一反應(yīng)物料的第一源30與第一入口 12連接，第二反應(yīng)物料的第二源 32與第二入口 14連接。如下所述，第二入口 14包含多個(gè)進(jìn)入反應(yīng)器10的反應(yīng)室的單獨(dú)開口。出口 20與過程容器(process vessel) ；34連接。另如圖1所示，第一源30包含過程存放容器40，其通過泵42、閥44和流量計(jì)46 與反應(yīng)器10的第一入口 12連接。壓力計(jì)48與第一入口 12相連。第二源32包含過程存放容器50，其通過泵52、閥M和流量計(jì)56與反應(yīng)器10的第二入口 14連接。壓力計(jì)58與第二入口 14相連。與反應(yīng)器10相關(guān)聯(lián)的是泵70、密封系統(tǒng)箱72、熱交換器74、回壓閥76、 壓力計(jì)78、壓力開關(guān)80和流量開關(guān)82。圖2至圖6示出反應(yīng)器10的一個(gè)實(shí)施方案。反應(yīng)器10可以是對商業(yè)上可獲得的高剪切混合器(如可以從Arde Barinco公司獲得的Cavitron反應(yīng)器系統(tǒng))的改造。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，反應(yīng)器10是對Arde Barinco公司的1025型Cavitron反應(yīng)器系統(tǒng)的改造。在商業(yè)上可獲得的反應(yīng)器系統(tǒng)中，所有反應(yīng)物料都從定子組件和轉(zhuǎn)子組件的上游沿著旋轉(zhuǎn)軸提供到反應(yīng)器中。反應(yīng)器10包含反應(yīng)器外殼100，其限定出反應(yīng)室110。反應(yīng)器10還包含轉(zhuǎn)子組件 120 (由圖3最佳地示出)和定子組件130 (由圖4最佳地示出)。如圖2所示，轉(zhuǎn)子組件 120配置為圍繞旋轉(zhuǎn)軸132旋轉(zhuǎn)。如圖2和圖3所示，轉(zhuǎn)子組件120包含第一轉(zhuǎn)子140、第二轉(zhuǎn)子142、第三轉(zhuǎn)子144 和第四轉(zhuǎn)子146。第一轉(zhuǎn)子140包含一組常見的螺旋葉片148。第二轉(zhuǎn)子142、第三轉(zhuǎn)子144 和第四轉(zhuǎn)子146各自包含與旋轉(zhuǎn)軸132同心的環(huán)狀模式排布的多個(gè)間隔開的齒150。第一轉(zhuǎn)子140、第二轉(zhuǎn)子142、第三轉(zhuǎn)子144和第四轉(zhuǎn)子146具有依次增大的直徑，齒150的環(huán)狀模式在徑向上間隔開。如圖2和圖4所示，在第一實(shí)施方案中，定子組件130包含第一定子152、第二定子巧4和第三定子156，它們均固定至外殼100。每個(gè)定子包含與旋轉(zhuǎn)軸132同心的環(huán)狀模式排布的多個(gè)間隔開的齒158。每個(gè)定子的齒158可以固定至環(huán)狀基底159。第一定子152、 第二定子巧4和第三定子156具有依次增大的直徑，齒158的環(huán)狀模式在徑向上間隔開。當(dāng)定子組件130與轉(zhuǎn)子組件120封接在一起時(shí)，定子和轉(zhuǎn)子相互交錯(cuò)，以使第一定子152定位于第一轉(zhuǎn)子140和第二轉(zhuǎn)子142之間；第二定子巧4定位于第二轉(zhuǎn)子142和第三轉(zhuǎn)子144之間；第三定子156定位與第三轉(zhuǎn)子144和第四轉(zhuǎn)子146之間。轉(zhuǎn)子組件120 連接至驅(qū)動(dòng)電機(jī)22(圖1)，其使得轉(zhuǎn)子組件120在操作過程中旋轉(zhuǎn)。
如圖2和圖4所示，反應(yīng)器10的第一入口 12從第一源30通過開口 160沿旋轉(zhuǎn)軸 132將第一反應(yīng)物料提供至反應(yīng)室110的中心。這樣，第一反應(yīng)物料通過第一轉(zhuǎn)子140上游的第一入口 12提供。反應(yīng)器10的第二入口 14從第二源32通過第二定子154中的多個(gè)開口 170將第二反應(yīng)物料提供至反應(yīng)室110。開口 170位于第二定子154的齒158的徑向內(nèi)側(cè)，并且穿過第二定子154的基底159。在一些實(shí)施方案中，第二入口 14可以與第二定子154的四個(gè)開口 170流體連通。所述四個(gè)開口 170可以與旋轉(zhuǎn)軸132間隔相等的距離，并且可以沿著第二定子154的圓周以90°間隔開。在一個(gè)實(shí)施例中，開口 170的直徑為1/8英寸并且其位置靠近第二定子154的齒158。優(yōu)選開口 170的位置與第二定子154的齒158徑向?qū)R而不是與齒158之間的間隔對齊。應(yīng)該理解的是，基于具體方法的需要，在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以使用不同大小、位置和數(shù)量的開口 170。第一入口 12和第二入口 14的排列使得通過第一入口 12提供的第一反應(yīng)物料在反應(yīng)室110中與第二反應(yīng)物料反應(yīng)之前加速并且碎裂為小微滴。具體地，第一轉(zhuǎn)子140使通過第一入口 112使向反應(yīng)室110提供的第一反應(yīng)物料加速。第一定子152和第二轉(zhuǎn)子142 將第一反應(yīng)物料轉(zhuǎn)化成小渦流、微滴或者小球。第二定子巧4和第三轉(zhuǎn)子144使通過開口 170提供的第二反應(yīng)物料能與第一反應(yīng)物料發(fā)生反應(yīng)，所述第一反應(yīng)物料已如上述被加速并轉(zhuǎn)化為小微滴。該反應(yīng)在第二定子巧4和第三轉(zhuǎn)子144的區(qū)域產(chǎn)生顆粒的快速沉淀。第三定子156和第四轉(zhuǎn)子146的作用是減小相對大的顆粒聚合體或團(tuán)塊的尺寸，并產(chǎn)生通過反應(yīng)器10的出口 20提供的直徑小且尺寸相對均一的顆粒。反應(yīng)物料通過第二轉(zhuǎn)子142、第三轉(zhuǎn)子144和第四轉(zhuǎn)子146的齒150之間的間隔以及第一定子152、第二定子巧4和第三定子156的齒158之間的間隔穿過反應(yīng)室110。顆粒的沉淀過程持續(xù)進(jìn)行而不發(fā)生阻塞。圖7、圖8和圖8A示出根據(jù)本發(fā)明第二實(shí)施方案的定子組件200。定子組件200 包含第一定子210、第二定子212和第三定子214，其各自固定至外殼100。每個(gè)定子可以具有圓形構(gòu)型，其包含基底220和由基底220支撐的環(huán)222。每個(gè)環(huán)222包含多個(gè)使反應(yīng)物料通過的徑向噴嘴230。噴嘴230是尺寸能使反應(yīng)物料通過的多個(gè)孔。第一定子210、第二定子212和第三定子214具有依次增大的直徑，三個(gè)定子的環(huán)222在徑向上間隔開。圖3顯示且在以上描述的轉(zhuǎn)子組件120可以與定子組件200 —起使用。當(dāng)定子組件200和轉(zhuǎn)子組件120封接在一起時(shí)，定子和轉(zhuǎn)子相互交錯(cuò)，以使第一定子210定位于第一轉(zhuǎn)子140和第二轉(zhuǎn)子142之間；第二定子212定位于第二轉(zhuǎn)子142和第三轉(zhuǎn)子144之間；第三定子214定位于第三轉(zhuǎn)子144和第四轉(zhuǎn)子146之間。反應(yīng)器的第二入口 14從第二源32通過第二定子212中的多個(gè)開口 240將第二反應(yīng)物料提供至反應(yīng)室110。如圖8A最佳地顯示的，開口 240位于第二定子212的環(huán)222的徑向內(nèi)側(cè)并且穿過基底220。在一些實(shí)施方案中，第二入口 14可以與第二定子212的16個(gè)開口 240流體連通。所述16個(gè)開口 240可以距旋轉(zhuǎn)軸132為相等的距離，并且可圍繞第二定子212的圓周等距間隔開。在另一些實(shí)施方案中，第二定子212可具有4個(gè)或8個(gè)開口 2400開口 240的直徑可為約1/16英寸至1/8英寸。應(yīng)該理解的是，基于具體方法的需求， 在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以使用不同大小、位置和數(shù)量的開口 M0。如圖7、圖8和圖8A所示的定子組件200可以以與上述定子組件130類似的方式運(yùn)轉(zhuǎn)。反應(yīng)物料通過第二轉(zhuǎn)子142、第三轉(zhuǎn)子144和第四轉(zhuǎn)子146的齒150之間的間隔以及第一定子210、第二定子212和第三定子214的噴嘴230穿過反應(yīng)室110。與定子組件130 相比，使用具有噴嘴的同心環(huán)配置的定子組件200可以獲得更小尺寸的顆粒。同樣，顆粒沉淀持續(xù)進(jìn)行而不會發(fā)生阻塞。影響反應(yīng)器性能的操作參數(shù)包括例如反應(yīng)器間隙設(shè)置、進(jìn)入反應(yīng)器的液流壓力、 進(jìn)入反應(yīng)器的液流溫度、進(jìn)入反應(yīng)器的液流質(zhì)量流速、轉(zhuǎn)子組件的轉(zhuǎn)速和反應(yīng)器內(nèi)的停留時(shí)間。此外，轉(zhuǎn)子和定子參數(shù)(如轉(zhuǎn)子和定子的齒的數(shù)目以及轉(zhuǎn)子和定子的齒間間隙)影響反應(yīng)器的性能。在一個(gè)具體方法中，用該反應(yīng)器系統(tǒng)制備藥用二酮哌嗪微粒。在一些具體的實(shí)施方案中，二酮哌嗪可以是(二 _3，6- (N-富馬?；?4-氨基丁基)-2，5- 二酮-二酮哌嗪，也稱為富馬酰二酮哌嗪(FDKP)。特別地，可加工所述微粒以生產(chǎn)干粉，可以通過吸入對患者施用所述干粉以達(dá)到治療的目的。在該方法中，從第一源30通過第一入口 12提供的第一反應(yīng)物料為酸(如含有或者不含表面活性劑(如濃度為約0.01%至約5% (ν/ν)的聚山梨酯 80)的乙酸。從第二源32通過第二入口 14提供的第二反應(yīng)物料為FDKP溶液，溶液中任選地包含約0.01%至約5% (ν/ν)的表面活性劑。反應(yīng)器10制備的微粒稱為TECHN0SPHERE
微粒。在一些實(shí)施方案中，該反應(yīng)可以在沒有表面活性劑的情況下發(fā)生。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備顆粒的方法包括(1)使含有液體樣小球的FDKP溶液與乙酸溶液在微水平(micro level)接觸，(2)使堿性FDKP溶液與乙酸反應(yīng)，(3)反應(yīng)使FDKP 分子從溶液中沉淀出來，和(4)FDKP分子彼此結(jié)合并形成TECHN0SPHERE顆粒。為了制備所需顆粒的尺寸的小顆粒，需要堿性溶液和非常小的FDKP小球，其引起非常有效的混合和更快的FDKP分子沉淀。分子形成越快，越可獲得更多的FDKP分子結(jié)合位點(diǎn)。這樣，在第二定子IM和第三轉(zhuǎn)子144區(qū)域形成大量的小TECHN0SPHERE顆粒。第三定子156和第四轉(zhuǎn)子 146作為剪切裝置發(fā)揮作用，將在此過程中形成的較大的TECHN0SPHERE顆粒打碎。結(jié)果獲得非常均一的顆粒的尺寸分布?，F(xiàn)在描述大規(guī)模制備FDKP微粒(大于500g)的方法，所述微粒用來生產(chǎn)肺部遞送的干粉制劑。該方法采用促進(jìn)溶液混合的反應(yīng)器，以在提供高密度微混合環(huán)境后使微粒從溶液中沉淀出來形成FDKP懸液。所述方法包括在容量至少為約10升的容器中制備含有酸(如鹽酸和冰乙酸)的第一溶液；在PH值大于約10的堿(如氫氧化銨或氫氧化鈉)中制備含有二酮哌嗪的第二溶液；例如通過將第一溶液和第二溶液以預(yù)定的流速和溫度泵入反應(yīng)器中來進(jìn)料，使得第一溶液和第二溶液在反應(yīng)器的入口處相互碰撞；其中，由反應(yīng)器內(nèi)的高能量消散形成微粒。所述方法還可以包括向反應(yīng)器中投入第三溶液或者第四溶液(包括去離子水)，其用于沖洗和去除第一和第二溶液中未反應(yīng)的成分，以在懸液中形成基本純的微粒組合物。所述方法為連續(xù)過程，在反應(yīng)器下游的第三容器處收集懸液中的微粒。通過該快速方法形成的微?？梢跃哂屑s2-2. 5 μ m的中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(median aerodynamic diameter)、高內(nèi)部孔隙率和可用于吸附肽、蛋白質(zhì)或者其他藥物或活性成分的大表面?？梢愿鶕?jù)顆粒的用途，可通過調(diào)整反應(yīng)條件如反應(yīng)速度和溶液流速來控制所述快速方法，以產(chǎn)生更大的顆粒的尺寸。例如，對于鼻遞送，可以制備大于10 μ m或20 μ m的顆粒的尺寸。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備二酮哌嗪微粒的方法包括在容量至少約10升的容器中制備含有酸的第一溶液；制備第二溶液，其包含溶解在PH值大于約10的溶液中的二酮哌嗪；以預(yù)定的流速和溫度將第一溶液和第二溶液泵入高剪切混合器或反應(yīng)器，以使第一溶液和第二溶液在反應(yīng)器中相互碰撞形成沉淀；以一定流速混合第一溶液和第二溶液以產(chǎn)生約0.8至約1.2的酸堿比。本文所用術(shù)語“微粒”是指直徑為約0. 5 μ m至約1000 μ m的顆粒，不考慮精確的外部或內(nèi)部結(jié)構(gòu)。直徑為約0. 5μπι至約10 μ m的微?？梢猿晒Φ赝ㄟ^大多數(shù)天然屏障到達(dá)肺。直徑需要小于約10 μ m來通過咽喉的轉(zhuǎn)角，直徑需要為約0.5 μ m或更大來避免被呼出。為了到達(dá)被認(rèn)為吸收效率最高的肺的深處(或者肺泡區(qū)域)，優(yōu)選將包含在“可吸入級分” (respirable fraction, RF)的顆粒比例最大化，通常可接受的為約0. 5至約5. 7 μ m， 盡管一些參考文獻(xiàn)中使用稍不同的范圍。本文所用術(shù)語“干粉”是指精細(xì)的顆粒組合物，其未懸浮或溶解在拋射劑、載體或其他液體中。但這并不一定意味著其中完全不含所有水分子。本文所用術(shù)語“約”是指包含測定值的裝置或者方法的測量標(biāo)準(zhǔn)偏差在內(nèi)的所述值。二酮哌嗪一類已經(jīng)被用于克服制藥領(lǐng)域難題(如藥物不穩(wěn)定性和/或吸收效果差)的藥物遞送劑是2，5- 二酮哌嗪。用以下通式1所示化合物表示2，5- 二酮哌嗪，其中E1和氏獨(dú)立地為N或更特別地為NH。在另一些實(shí)施方案中,E1和/或E2獨(dú)立地為氧或氮，這樣E1和E2 的取代基之一為氧而另一個(gè)為氮，該式所得為二酮嗎啉類似物，或者當(dāng)E1和氏都為氧時(shí)，該式所得為二酮二噁烷類似物。
權(quán)利要求
1.一種用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器，其包含 限定出反應(yīng)室的外殼；所述反應(yīng)室中的包含兩個(gè)或更多個(gè)定子的定子組件；所述反應(yīng)室中的包含兩個(gè)或更多個(gè)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件，所述轉(zhuǎn)子組件配置為圍繞旋轉(zhuǎn)軸相對于所述定子組件旋轉(zhuǎn)；在第一徑向位置向所述反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料的第一入口； 在不同于所述第一徑向位置的第二徑向位置向所述反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料的第二入口，其中，所述第一和第二反應(yīng)物料在所述反應(yīng)室中反應(yīng)以產(chǎn)生顆粒沉淀；和用于提供所述反應(yīng)室中所形成的顆粒的出口。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反應(yīng)器，其中所述定子組件至少包含第一定子和第二定子， 其中所述轉(zhuǎn)子組件至少包含第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和第三轉(zhuǎn)子，其中所述第一入口定位成在所述第一轉(zhuǎn)子的上游向所述反應(yīng)室提供所述第一反應(yīng)物料，并且其中所述第二入口定位成在所述第二定子的區(qū)域向所述反應(yīng)室提供所述第二反應(yīng)物料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的反應(yīng)器，其中所述定子組件還包含第三定子，所述轉(zhuǎn)子組件還包含第四轉(zhuǎn)子，并且其中所述第三定子和所述第四轉(zhuǎn)子減小由所述第一和第二反應(yīng)物料反應(yīng)所形成之顆粒的尺寸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反應(yīng)器，其中所述定子中的一個(gè)或更多個(gè)包含以環(huán)狀模式沿圓周間隔開的多個(gè)齒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反應(yīng)器，其中所述定子中的一個(gè)或更多個(gè)包含具有多個(gè)徑向開口的圓環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反應(yīng)器，其中所述第二入口包含與所述反應(yīng)室連通的多個(gè)開口，所述開口與所述轉(zhuǎn)子組件的軸間隔開。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的反應(yīng)器，其中所述第二入口包含所述定子組件中的多個(gè)開
8.一種用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器，其包含 圍繞出反應(yīng)室的外殼；所述反應(yīng)室中的至少包含第一定子和第二定子的定子組件； 所述反應(yīng)室中的至少包含第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和第三轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件； 在所述第一轉(zhuǎn)子的上游向所述反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料的第一入口； 在所述第二定子的區(qū)域向所述反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料的第二入口； 提供由所述第一和第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成之顆粒的出口，其中，所述第一反應(yīng)物料由所述第一轉(zhuǎn)子加速，并且由所述第一定子和所述第二轉(zhuǎn)子減小為小微滴，而且其中所述第一反應(yīng)物料與所述第二反應(yīng)物料在所述第二入口的下游反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)器，其中所述定子組件還包含第三定子，所述轉(zhuǎn)子組件還包含第四轉(zhuǎn)子，其中所述第三定子和所述第四轉(zhuǎn)子減小由所述第一和第二反應(yīng)物料反應(yīng)所形成之顆粒的尺寸。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)器，其中所述定子中的一個(gè)或者更多個(gè)包含以環(huán)狀模式沿圓周間隔開的多個(gè)齒。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)器，其中所述定子中的一個(gè)或者更多個(gè)包含具有多個(gè)徑向開口的圓環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)器，其中所述轉(zhuǎn)子和所述定子相對于所述轉(zhuǎn)子組件的旋轉(zhuǎn)軸同心。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)器，其中所述第一入口位于所述轉(zhuǎn)子組件的旋轉(zhuǎn)軸上。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)器，其中所述第二入口包含與所述反應(yīng)室連通的多個(gè)開口，所述開口與所述轉(zhuǎn)子組件的旋轉(zhuǎn)軸間隔開。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)器，其中所述第二入口包含與所述反應(yīng)室連通的幾個(gè)開口，所述開口與所述轉(zhuǎn)子組件的旋轉(zhuǎn)軸的距離相等，并且圍繞所述旋轉(zhuǎn)軸等距地間隔開。
16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)器，其中所述第二入口包含所述第二定子中的多個(gè)開
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)器，其中通過所述反應(yīng)室中的沉淀過程連續(xù)地產(chǎn)生顆粒。
18.一種用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器系統(tǒng)，其包含反應(yīng)器，其包含圍繞出反應(yīng)室的外殼，所述反應(yīng)室中的至少包含第一定子和第二定子的定子組件，所述反應(yīng)室中的至少包含第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和第三轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件，在所述第一轉(zhuǎn)子上游與所述反應(yīng)室連接的第一入口，在所述第二定子的區(qū)域與所述反應(yīng)室連接的第二入口 ；以及所述反應(yīng)室的出口 ；配置為在所述反應(yīng)室中相對于所述定子組件旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子組件的驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)；配置為向所述反應(yīng)器的所述第一入口提供第一反應(yīng)物料的第一源；以及配置為向所述反應(yīng)器的所述第二入口提供第二反應(yīng)物料的第二源，其中所述第一反應(yīng)物料由所述第一轉(zhuǎn)子加速并且由所述第一定子和所述第二轉(zhuǎn)子減小為小微滴，而且其中所述第一反應(yīng)物料與所述第二反應(yīng)物料在所述第二入口的下游反應(yīng)，以在所述反應(yīng)室的所述出口提供由所述第一和第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述第一源包含通過第一泵連接至所述反應(yīng)器的所述第一入口的第一過程存放容器。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述第二源包含通過第二泵連接至所述反應(yīng)器的所述第二入口的第二過程存放容器。
21.一種用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的方法，其包括提供反應(yīng)器，其具有反應(yīng)室并且包含定子組件和轉(zhuǎn)子組件，所述定子組件至少包含所述反應(yīng)室中的第一定子和第二定子，所述轉(zhuǎn)子組件至少包含所述反應(yīng)室中的第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和第三轉(zhuǎn)子；相對于所述反應(yīng)室中的所述定子組件旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子組件；在所述第一轉(zhuǎn)子的上游向所述反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料；在所述第二定子的區(qū)域向所述反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料，其中所述第一反應(yīng)物料由所述第一轉(zhuǎn)子加速并且由所述第一定子和所述第二轉(zhuǎn)子減小為小微滴，其中所述第一反應(yīng)物料與所述第二反應(yīng)物料在所述第二入口的下游反應(yīng)，以在所述反應(yīng)室的出口提供由所述第一和第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中提供第一反應(yīng)物料包括向所述反應(yīng)室的第一入口提供乙酸溶液。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中提供第二反應(yīng)物料包括向所述反應(yīng)室的第二入口提供FDKP溶液。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中通過所述第二定子中的多個(gè)開口向所述反應(yīng)室提供所述第二反應(yīng)物料。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二定子包含環(huán)狀模式的多個(gè)齒，并且其中通過所述齒內(nèi)側(cè)的所述第二定子向所述反應(yīng)室提供所述第二反應(yīng)物料。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二定子包含具有多個(gè)徑向開口的圓環(huán)， 并且其中通過所述圓環(huán)內(nèi)側(cè)的所述第二定子向所述反應(yīng)室提供所述第二反應(yīng)物料。
27.一種用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的方法，其包括提供反應(yīng)器，其具有反應(yīng)室并且包含具有兩個(gè)或更多個(gè)定子的定子組件和具有兩個(gè)或更多個(gè)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件；圍繞旋轉(zhuǎn)軸相對于所述定子組件旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子組件；在第一徑向位置向所述反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料；以及在不同于所述第一徑向位置的第二徑向位置向所述反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料，其中所述第一和第二反應(yīng)物料在所述反應(yīng)室中反應(yīng)而產(chǎn)生顆粒沉淀。
全文摘要
提供了以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器、反應(yīng)器系統(tǒng)和方法。所述反應(yīng)器包含限定出反應(yīng)室的外殼；包含兩個(gè)或者更多個(gè)定子的定子組件；包含兩個(gè)或者更多個(gè)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件，所述轉(zhuǎn)子組件配置為圍繞旋轉(zhuǎn)軸相對于定子組件旋轉(zhuǎn)；在第一徑向位置向反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料的第一入口；在不同于第一徑向位置的第二徑向位置向反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料的第二入口，其中，所述第一和第二反應(yīng)物料在反應(yīng)室中反應(yīng)以產(chǎn)生顆粒沉淀；提供在反應(yīng)室中形成的顆粒的出口。
文檔編號B01F7/00GK102596379SQ201080049599
公開日2012年7月18日 申請日期2010年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月2日
發(fā)明者卡倫·莫拉萊達(dá), 桑凱特·甘迪, 邁克爾·祖蓬, 雅德維加·雅霍維奇 申請人:曼康公司