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      一種埃博霉素d分子印跡聚合物及其制備方法

      文檔序號(hào):4996589閱讀:237來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):一種埃博霉素d分子印跡聚合物及其制備方法
      一種埃博霉素D分子印跡聚合物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明屬于高分子材料吸附劑技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種埃博霉素D分子印跡聚合物及其制備方法。
      背景技術(shù)
      埃博霉素D(Epothilone D)是微生物粘細(xì)菌產(chǎn)生的一種具有抗癌活性的次級(jí)代謝產(chǎn)物,它與臨床上廣泛應(yīng)用的抗腫瘤化療藥物紫杉醇具有相同的穩(wěn)定微管活性,且比紫杉醇具有更好的水溶性,更容易化學(xué)修飾的分子結(jié)構(gòu)。由于埃博霉素D對(duì)紫杉醇抗性腫瘤細(xì)胞的高活性以及可以通過(guò)微生物發(fā)酵制備,從而使其迅速成為繼紫杉醇之后發(fā)現(xiàn)的促微管聚合化合物中最令人興奮的研究熱點(diǎn)。
      目前埃博霉素生產(chǎn)成本很高,其中有兩個(gè)重要原因。第一是埃博霉素對(duì)生產(chǎn)菌株的毒性和反饋抑制作用,較大程度導(dǎo)致埃博霉素發(fā)酵產(chǎn)量很難提高,這方面的困難雖然已經(jīng)依靠在發(fā)酵液中添加大孔吸附樹(shù)脂XAD-16得到一定的緩減,但樹(shù)脂對(duì)發(fā)酵液中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的非特異性吸附為埃博霉素的產(chǎn)量提高又帶來(lái)許多新的困難。第二個(gè)導(dǎo)致埃博霉素生產(chǎn)成本高的原因是發(fā)酵結(jié)束后產(chǎn)物中存在大量埃博霉素同系物,導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物(例如埃博霉素D)分離純化成本非常高。因此開(kāi)發(fā)能特異性吸附特定埃博霉素類(lèi)化合物的吸附劑用于它的發(fā)酵生產(chǎn)和分離提取中將極大降低埃博霉素藥物的生產(chǎn)成本。
      分子印跡屬超分子化學(xué)中的主客體化學(xué)范疇,是源于高分子化學(xué)、生物化學(xué)、材料科學(xué)等學(xué)科的一門(mén)交叉學(xué)科。最常用的分子印跡聚合物的制備方法是,將模板分子、交聯(lián)劑、致孔劑和引發(fā)劑的混合溶液在容器中通過(guò)光照射或者加熱進(jìn)行引發(fā),制備得到塊狀的分子印跡聚合物,經(jīng)過(guò)研磨、過(guò)篩和洗滌等步驟得到一定尺寸的分子印跡聚合物的粉末顆粒,然后進(jìn)行聚合物的吸附性能或者識(shí)別性能評(píng)價(jià)。發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明解決的問(wèn)題在于提供一種埃博霉素D分子印跡聚合物及其制備方法,該分子印跡聚合物可以選擇性的吸附埃博霉素D,從而實(shí)現(xiàn)埃博霉素D的分離純化。
      本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)
      —種埃博霉素D分子印跡聚合物,是由甲基丙烯酸甲酯與乙二醇二甲基丙烯酸酯按照1 2 5的摩爾比交聯(lián)形成的具有疏松表面的高分子材料,對(duì)埃博霉素D具有特異性吸附;
      該分子印跡聚合物吸附埃博霉素D后,通過(guò)在乙酸甲醇體積比為1 8 3 7 的溶液中浸提,脫去埃博霉素D。
      所述的埃博霉素D分子印跡聚合物為具有多孔結(jié)構(gòu)形態(tài)的疏松球狀聚合物。
      所述的交聯(lián)是由引發(fā)劑偶氮二異丁腈引發(fā)的。
      一種埃博霉素D分子印跡聚合物的制備方法,包括以下步驟
      1)在甲醇中,將埃博霉素D、甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯按埃博霉2/4頁(yè)素D 甲基丙烯酸甲酯乙二醇二甲基丙烯酸酯=1 (5 10) (15 30)的摩爾比混合均勻,靜置后加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈,然后通入氮?dú)?0 40min ;
      2)在氮?dú)獗Wo(hù)條件下,在45 55°C下聚合反應(yīng)10 20h,再在55 65°C下聚合反應(yīng)10 20h ;
      3)聚合反應(yīng)結(jié)束后,過(guò)濾,收集聚合反應(yīng)物;
      4)將聚合反應(yīng)物在乙酸甲醇體積比為1 8 3 7的溶液中浸提多次脫去埃博霉素D,每次3 IOh ;再用甲醇浸提聚合反應(yīng)物2 3次,真空干燥后獲得埃博霉素D 分子印跡聚合物。
      所述埃博霉素D 甲基丙烯酸甲酯乙二醇二甲基丙烯酸酯的摩爾比為1 (5 6) (15 18)。
      偶氮二異丁腈的加入量為甲基丙烯酸甲酯質(zhì)量的3 5%。
      通入氮?dú)獾牧魉贋? ;3ml/min。
      所述的聚合反應(yīng)是在水浴環(huán)境下進(jìn)行。
      所述的聚合反應(yīng)物為粒徑5 10 μ m的聚合物顆粒。
      所述的浸提用索氏浸提法來(lái)浸提。
      與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果
      本發(fā)明提供的埃博霉素D分子印跡聚合物以埃博霉素D作為模板分子,通過(guò)聚合反應(yīng)制備具有疏松的表面結(jié)構(gòu)的聚合物,增加分子印跡聚合物對(duì)模版分子埃博霉素D的特異性吸附;通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)得該分子印跡聚合物對(duì)埃博霉素D的平衡吸附時(shí)間為10h,平衡吸附量為50-60mg/g,從而可作為液體發(fā)酵生產(chǎn)埃博霉素D的固體吸附劑,特異性吸附富集埃博霉素D,實(shí)現(xiàn)連續(xù)液體發(fā)酵生產(chǎn)埃博霉素D。而在吸附后可以通過(guò)乙酸-甲醇混合物浸提而脫去埃博霉素D,實(shí)現(xiàn)埃博霉素D的分離和分子印跡聚合物的再生,從而可以重復(fù)使用。


      圖1為本發(fā)明制備的埃博霉素D分子印跡聚合物表面的掃描電鏡圖2本發(fā)明制備的埃博霉素D分子印跡聚合物的吸附動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)圖。
      具體實(shí)施方式
      下面結(jié)合具體的實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明,所述是對(duì)本發(fā)明的解釋而不是限定。
      實(shí)施例1
      埃博霉素D分子印跡聚合物的制備,包括以下步驟
      1)將模板分子埃博霉素D 1.0m mol、功能單體甲基丙烯酸甲酯6mmol、交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯ISmmol和溶劑甲醇30ml混合均勻,室溫條件下靜置1小時(shí),加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈IOmg ;裝料后,超聲波振動(dòng)除氣lOmin,隨后通氮?dú)馀叛?0min,
      2)在通氮條件下封管(氮?dú)饬髁繛閘L/min),于50°C水浴中沉淀聚合10小時(shí),再在60°C水浴中沉淀聚合10小時(shí);
      3)聚合反應(yīng)結(jié)束后,將所得到的埃博霉素D分子印跡聚合物混合溶液過(guò)濾,真空干燥(真空度為60 ,溫度保持在30°C ),得到粒徑在5 10 μ m的聚合物粒子。4
      4)將上述5-10μπι的聚合物粒子通過(guò)索氏浸提器,在乙酸甲醇=1 8 (ν/ν)混合溶液200ml中浸提5次,每次浸提時(shí)間為6小時(shí),以除去模版分子埃博霉素D ;最后再用甲醇浸提2次,去除殘余的乙酸。
      將除去模版分子埃博霉素D的分子印跡聚合物真空干燥,得到埃博霉素D分子印跡聚合物。得到的埃博霉素D分子印跡聚合物的表面為疏松結(jié)構(gòu),具體如圖1所示的掃描電鏡圖所示。
      而對(duì)于埃博霉素D分子印跡聚合物的吸附動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)的檢測(cè)如圖2所示,橫坐標(biāo)為時(shí)間,縱坐標(biāo)為平衡吸附量,可以看到在前1 池之前快速吸附,在IOh后達(dá)到吸附平衡,平衡吸附量為50-60mg/g。
      實(shí)施例2
      埃博霉素D分子印跡聚合物的制備,包括以下步驟
      1)將模板分子埃博霉素D l.Ommol,功能單體甲基丙烯酸甲酯lOmmol、交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯20mmol和溶劑甲醇80ml混合均勻,室溫條件下靜置1小時(shí),加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈8mg ;裝料后,超聲波振動(dòng)除氣lOmin,隨后通氮?dú)馀叛?0min ;
      2)在通氮條件下封管(氮?dú)饬髁繛閘L/min),于55°C水浴中沉淀聚合12小時(shí),再在62°C水浴中沉淀聚合12小時(shí),得到聚合物反應(yīng)物;
      3)聚合反應(yīng)結(jié)束后,將所得到的埃博霉素D分子印跡聚合物混合溶液過(guò)濾,真空干燥(真空度為60 ,溫度保持在30°C ),得到粒徑在5-10 μ m的聚合物粒子。
      4)將上述5-10μπι的聚合物粒子通過(guò)索氏浸提器,在乙酸甲醇=3 7 (ν/ν)混合溶液200ml中浸提5次,每次浸提時(shí)間為6小時(shí),以除去模版分子埃博霉素D ;最后再用甲醇浸提3次,去除殘余的乙酸。
      將除去模版分子埃博霉素D的分子印跡聚合物真空干燥,得到埃博霉素D分子印跡聚合物。
      實(shí)施例3
      埃博霉素D分子印跡聚合物的制備,包括以下步驟
      1)將模板分子埃博霉素D 2. Ommol、功能單體甲基丙烯酸甲酯12mmol、交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯40mmol和溶劑甲醇80ml混合均勻,室溫條件下靜置1小時(shí),加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈20mg ;裝料后,超聲波振動(dòng)除氣lOmin,隨后通氮?dú)馀叛?0min,
      2)在通氮條件下封管(氮?dú)饬髁繛閘L/min),于55°C水浴中沉淀聚合20小時(shí),再在65°C水浴中沉淀聚合20小時(shí),得到聚合物反應(yīng)物;
      3)聚合反應(yīng)結(jié)束后,將所得到的埃博霉素D分子印跡聚合物混合溶液過(guò)濾,真空干燥(真空度為lOOPa,溫度保持在35°C ),得到粒徑在5_10 μ m的聚合物粒子;
      4)將上述5-10 μ m的聚合物粒子通過(guò)索氏浸提器,在乙酸甲醇=2 10 (ν/ν) 混合溶液200ml中浸提5次,每次浸提時(shí)間為5小時(shí),以除去模版分子埃博霉素D ;最后再用甲醇浸提2次,去除殘余的乙酸。
      將除去模版分子埃博霉素D的分子印跡聚合物真空干燥,得到埃博霉素D分子印跡聚合物。
      實(shí)施例4
      埃博霉素D分子印跡聚合物的制備,包括以下步驟
      1)將模板分子埃博霉素D 1. Ommol、功能單體甲基丙烯酸甲酯5mmol、交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯15mmol和溶劑甲醇40ml混合均勻,室溫條件下靜置1小時(shí),加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈IOmg ;裝料后,超聲波振動(dòng)除氣lOmin,隨后通氮?dú)馀叛?0min ;
      2)在通氮條件下封管,于50°C水浴中沉淀聚合10小時(shí),再在60°C水浴中沉淀聚合 10小時(shí),得到聚合物反應(yīng)物;
      3)聚合反應(yīng)結(jié)束后,將所得到的埃博霉素D分子印跡聚合物混合溶液過(guò)濾,真空干燥(真空度為80 ,溫度保持在30°C ),得到粒徑在5-10 μ m的聚合物粒子;
      4)將上述5-10μπι的聚合物粒子通過(guò)索氏浸提器,在乙酸甲醇=1 6 (ν/ν)混合溶液200ml中浸提5次,每次浸提時(shí)間為8小時(shí),以除去模版分子埃博霉素D ;最后再用甲醇浸提2次,去除殘余的乙酸。
      將除去模版分子埃博霉素D的分子印跡聚合物真空干燥,得到埃博霉素D分子印跡聚合物。
      以上所制備的埃博霉素D分子印跡聚合物對(duì)模版分子埃博霉素D具有的特異性吸附,從而可作為液體發(fā)酵生產(chǎn)埃博霉素D的固體吸附劑,特異性吸附富集埃博霉素D,實(shí)現(xiàn)連續(xù)液體發(fā)酵生產(chǎn)埃博霉素D。而在吸附后可以通過(guò)乙酸-甲醇混合物浸提而脫去埃博霉素D,實(shí)現(xiàn)埃博霉素D的分離提取和純化,極大降低埃博霉素藥物的生產(chǎn)成本。
      權(quán)利要求
      1.一種埃博霉素D分子印跡聚合物,其特征在于,是由甲基丙烯酸甲酯與乙二醇二甲基丙烯酸酯按照1 2 5的摩爾比交聯(lián)形成的具有疏松表面的高分子材料,對(duì)埃博霉素 D具有特異性吸附;該分子印跡聚合物吸附埃博霉素D后,通過(guò)在乙酸甲醇體積比為1 8 3 7的溶液中浸提,脫去埃博霉素D。
      2.如權(quán)利要求1所述的埃博霉素D分子印跡聚合物,其特征在于,所述的埃博霉素D分子印跡聚合物為具有多孔結(jié)構(gòu)形態(tài)的疏松球狀聚合物。
      3.如權(quán)利要求1所述的埃博霉素D分子印跡聚合物,其特征在于,所述的交聯(lián)是由引發(fā)劑偶氮二異丁腈引發(fā)的。
      4.一種埃博霉素D分子印跡聚合物的制備方法,其特征在于,包括以下步驟1)在甲醇中,將埃博霉素D、甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯按埃博霉素D 甲基丙烯酸甲酯乙二醇二甲基丙烯酸酯=1 (5 10) (15 30)的摩爾比混合均勻,靜置后加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈,然后通入氮?dú)?0 40min ;2)在氮?dú)獗Wo(hù)條件下,在45 55°C下聚合反應(yīng)10 20h,再在55 65°C下聚合反應(yīng) 10 20h ;3)聚合反應(yīng)結(jié)束后,過(guò)濾,收集聚合反應(yīng)物;4)將聚合反應(yīng)物在乙酸甲醇體積比為1 8 3 7的溶液中浸提多次脫去埃博霉素D,每次3 IOh ;再用甲醇浸提聚合反應(yīng)物2 3次,真空干燥后獲得埃博霉素D分子印跡聚合物。
      5.如權(quán)利要求4所述的埃博霉素D分子印跡聚合物的制備方法,其特征在于,埃博霉素 D 甲基丙烯酸甲酯乙二醇二甲基丙烯酸酯的摩爾比為1 (5 6) (15 18)。
      6.如權(quán)利要求4所述的埃博霉素D分子印跡聚合物的制備方法,其特征在于,偶氮二異丁腈的加入量為甲基丙烯酸甲酯質(zhì)量的3 5%。
      7.如權(quán)利要求1所述的埃博霉素D分子印跡聚合物的制備方法,其特征在于,通入氮?dú)獾牧魉贋? 3ml/min。
      8.如權(quán)利要求4所述的埃博霉素D分子印跡聚合物的制備方法,其特征在于,所述的聚合反應(yīng)是在水浴環(huán)境下進(jìn)行。
      9.如權(quán)利要求4所述的埃博霉素D分子印跡聚合物的制備方法,其特征在于,所述的聚合反應(yīng)物為粒徑5 10 μ m的聚合物顆粒。
      10.如權(quán)利要求4所述的埃博霉素D分子印跡聚合物的制備方法,其特征在于,所述的浸提用索氏浸提法來(lái)浸提。
      全文摘要
      本發(fā)明公開(kāi)了一種埃博霉素D分子印跡聚合物及其制備方法,是由甲基丙烯酸甲酯與乙二醇二甲基丙烯酸酯按照1∶2~5的摩爾比交聯(lián)形成的具有疏松表面的高分子材料,對(duì)埃博霉素D具有特異性吸附。本發(fā)明提供的埃博霉素D分子印跡聚合物對(duì)埃博霉素D的平衡吸附時(shí)間為10h,平衡吸附量為50-60mg/g,從而可作為液體發(fā)酵生產(chǎn)埃博霉素D的固體吸附劑,特異性吸附富集埃博霉素D,實(shí)現(xiàn)連續(xù)液體發(fā)酵生產(chǎn)埃博霉素D。
      文檔編號(hào)B01J20/28GK102504100SQ20111034609
      公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月4日
      發(fā)明者李慧, 賈琳, 龔國(guó)利 申請(qǐng)人:陜西科技大學(xué)
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