本發(fā)明涉及核殼結(jié)構(gòu)制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種核殼結(jié)構(gòu)制備方法和核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備。

背景技術(shù)：

核殼結(jié)構(gòu)是指成膜材料將固體、液體或氣體等材料囊于其中所形成的直徑1～1000μm的微小球狀結(jié)構(gòu)，其中，核殼結(jié)構(gòu)內(nèi)部裝載的材料稱為核材(或稱芯材)，而外部包囊的壁膜則稱為殼材(或稱為壁材)。生物磚(又稱生物墨汁)是一種應(yīng)用于生物打印(如3D生物打印領(lǐng)域)、組織工程、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的核殼結(jié)構(gòu)，由于生物打印技術(shù)產(chǎn)生的生物組織和器官均要求具有一定的生物學(xué)功能，因此，作為生物打印材料的生物磚通常以包含細(xì)胞的膠原溶液作為核材液體，而且，由于生物組織和器官的結(jié)構(gòu)均非常精細(xì)，因此，生物磚的粒徑比一般的核殼結(jié)構(gòu)更小，通常需要控制在10～200μm之間，并且尺寸精度要求非常高。

現(xiàn)有技術(shù)中仍采用傳統(tǒng)的生化室實(shí)驗(yàn)室手動(dòng)制備工藝來制備核殼結(jié)構(gòu)，其中最常用的制備方法是銳孔法。銳孔法通常將核材液體和殼材液體溶解于同一溶液中，然后通過對盛裝有核殼混合溶液的滴管或注射器等滴液裝置施加振動(dòng)或電壓脈沖將核殼混合溶液滴入固化劑中，核殼混合溶液在固化劑中迅速固化從而形成核殼結(jié)構(gòu)。

相應(yīng)地，現(xiàn)有的核殼結(jié)構(gòu)制備儀器，通常也是基于銳孔法來制備核殼結(jié)構(gòu)的，其包括振動(dòng)(或脈沖)施加裝置、滴液裝置和設(shè)置在滴液裝置下方的反應(yīng)容器，反應(yīng)容器中盛放有固化劑，滴液裝置則在振動(dòng)(或脈沖)施加裝置的作用下將核殼混合溶液滴入反應(yīng)容器中，滴入反應(yīng)容器中的核殼混合溶液在固化劑的作用下固化形成核殼結(jié)構(gòu)， 其中，振動(dòng)(或脈沖)施加裝置通過對滴液裝置內(nèi)的溶液的流動(dòng)通道部位施加一定頻率和一定振幅的振蕩來使溶液射流斷裂形成預(yù)設(shè)粒徑大小的液滴。

發(fā)明人經(jīng)過分析研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的核殼結(jié)構(gòu)制備方法和制備儀器存在以下幾方面的問題：

(1)難以控制核殼結(jié)構(gòu)的成型形狀?；诂F(xiàn)有技術(shù)制備核殼結(jié)構(gòu)時(shí)，核殼混合溶液直接滴入固化劑中進(jìn)行固化，核層的形狀及殼層的形狀均是在固化過程中依靠各自自身的化學(xué)反應(yīng)來形成的，而未對核層和殼層的成型形狀加以控制，因此，核層及殼層的成型形狀難以得到有效控制，核層和殼層的成型形狀隨機(jī)性較大，核層的球形度較差，包覆于核層上的殼層的球形度也較差，以致于最終形成的核殼結(jié)構(gòu)的成型效果并不理想。而且，由于核層的形狀是依靠自身化學(xué)反應(yīng)形成的，這也就要求核材液體自身具有易于成型為球狀的特點(diǎn)，從而使得現(xiàn)有技術(shù)中可用核材液體的選擇范圍受到限制，一些不易成型為球狀的材料則難以利用現(xiàn)有技術(shù)制備形成符合要求的核殼結(jié)構(gòu)，而這也就導(dǎo)致現(xiàn)有技術(shù)難以實(shí)現(xiàn)某些核殼結(jié)構(gòu)的制備，以致于會阻礙某些特定技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展，例如，膠原需要在特定條件下才能成型，基于現(xiàn)有技術(shù)難以利用膠原直接制成核殼結(jié)構(gòu)。。

(2)振動(dòng)或脈沖分液容易影響核殼結(jié)構(gòu)的性能。現(xiàn)有技術(shù)中通過振動(dòng)法或脈沖法進(jìn)行分液，由于振動(dòng)或電壓脈沖會影響核材液體和殼材液體的性能，因此，通過振動(dòng)法進(jìn)行分液會影響核殼結(jié)構(gòu)的性能，尤其對于有特殊性能要求的核殼結(jié)構(gòu)，例如核材帶有具有生物活性的細(xì)胞的核殼結(jié)構(gòu)，振動(dòng)或脈沖分液法的不利影響更加突出。

(3)制備得到的核殼結(jié)構(gòu)的粒徑較大?，F(xiàn)有技術(shù)采用滴管或注射器進(jìn)行滴加，每次滴加量較多，液滴尺寸較大，而由于核殼結(jié)構(gòu)的粒徑與溶液滴加量直接相關(guān)，因此，所制備得到的核殼結(jié)構(gòu)的粒徑也較大，通常在500μm以上，而正如前所述，某些技術(shù)領(lǐng)域要求核殼結(jié)構(gòu)具有更小的粒徑尺寸，例如，生物打印技術(shù)領(lǐng)域要求生物磚的粒徑控制在10～200μm之間，可見，現(xiàn)有技術(shù)難以滿足生物打印等技術(shù) 領(lǐng)域?qū)藲そY(jié)構(gòu)粒徑的要求。

(4)制備得到的核殼結(jié)構(gòu)的尺寸誤差較大，難以保證核殼結(jié)構(gòu)的尺寸精度?，F(xiàn)有技術(shù)中采用滴管或注射器來實(shí)現(xiàn)核材液體及殼材液體的吸取和滴加，一方面，由于滴管和注射器均無法精確且實(shí)時(shí)地反應(yīng)其所吸取的溶液量，因此，難以保證滴管和注射器每次吸取的溶液滿足制備要求；另一方面，滴管和注射器也難以控制每次滴加量的精度，因此，現(xiàn)有技術(shù)難以保證核殼結(jié)構(gòu)的尺寸精度，這不僅會造成每次滴加時(shí)實(shí)際滴加量與預(yù)設(shè)滴加量不同，單一核殼結(jié)構(gòu)的實(shí)際粒徑與預(yù)設(shè)粒徑誤差較大，而且也會造成難以保證多次、重復(fù)分量滴定過程的精準(zhǔn)性，既無法保證不同次滴加量的一致性，滿足某些情況下對不同核殼結(jié)構(gòu)粒徑的一致性要求，也難以保證不同次滴加量按照預(yù)設(shè)差異進(jìn)行變化，滿足某些情況下對粒徑的差異性要求，例如，基于現(xiàn)有技術(shù)就難以制得具有多層不同厚度殼層的核殼結(jié)構(gòu)。

可見，現(xiàn)有的核殼結(jié)構(gòu)制備方法和制備儀器難以滿足包括生物磚等核殼結(jié)構(gòu)的制備要求，存在成型形狀不佳、粒徑較大、尺寸精度較差、效率較低等缺陷，而且還存在容易損害生物磚細(xì)胞活性的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的一個(gè)技術(shù)問題是：現(xiàn)有的核殼結(jié)構(gòu)制備方法難以控制核殼結(jié)構(gòu)的成型形狀。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種核殼結(jié)構(gòu)制備方法和核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備。

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種核殼結(jié)構(gòu)制備方法，其包括以下步驟：

核材液體滴定步驟：將核材液體滴入具有作用表面的生成單元中，作用表面為疏水性表面以使核材液體在作用表面的作用下單獨(dú)成型為球狀體或在作用表面的作用下與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合進(jìn)一步成型為球狀體；和，

殼材液體滴定步驟：將殼材液體滴入生成單元中以使殼材液體包 覆于生成單元中已成型的球狀體上形成殼層并在生成單元中進(jìn)一步形成球狀體。

可選地，在殼材液體滴定步驟中，殼材液體在作用表面上對生成單元中已成型的球狀體進(jìn)行包覆以進(jìn)一步形成球狀體。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備方法還包括預(yù)處理步驟，預(yù)處理步驟對核材液體和/或殼材液體進(jìn)行使核材液體或殼材液體能夠與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合的預(yù)處理。

可選地，在預(yù)處理步驟中，讓核材液體和/或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體帶有不同的電荷來使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合。

可選地，在預(yù)處理步驟中，還包括對核材液體或殼材液體的PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)的步驟。

可選地，在對核材液體的PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)的步驟中，將核材液體的PH值調(diào)節(jié)至6-10。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備方法還包括：

核材液體固化步驟：設(shè)置在核材液體滴定步驟和殼材液體滴定步驟之間，對在核材液體滴定步驟中形成的球狀體進(jìn)行固化處理；

和/或，

殼材液體固化步驟：設(shè)置在殼材液體滴定步驟之后，對在殼材液體滴定步驟中形成的殼層進(jìn)行固化處理。

可選地，固化處理包括滴入固化劑實(shí)現(xiàn)固化或者包括控制溫度實(shí)現(xiàn)固化。

可選地，固化處理包括控制溫度實(shí)現(xiàn)固化，控制溫度為20-40°，時(shí)間為5-180分鐘。

可選地，重復(fù)核材液體滴定步驟至少兩次以形成具有至少兩層核層的球狀體；和/或，重復(fù)殼材液體滴定步驟至少兩次以形成具有至少兩層殼層的球狀體。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備方法還包括殼液滴定量確定步驟：對殼材液體滴定步驟中殼材液體的滴加量進(jìn)行確定。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備方法還包括余液清除步驟：對殼材液體滴定步驟之后生成單元中殘余的液體進(jìn)行清除。

可選地，在余液清除步驟中，首先向生成單元中滴加清洗液對生成單元中殘余的殼材液體進(jìn)行清洗，然后將清洗液和殘余的殼材液體一起排出至生成單元之外。

可選地，殼材液體滴定步驟包括：在殼材液體包覆于生成單元中已成型的球狀體的過程中晃動(dòng)生成單元使殼材液體均勻包覆于生成單元中已成型的球狀體上。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備方法還包括對核材液體和殼材液體進(jìn)行溫度控制。

可選地，在核材液體滴定步驟中，利用壓縮空氣將核材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入生成單元中；和/或，在殼材液體滴定步驟中，利用壓縮空氣將殼材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入生成單元中。

可選地，疏水性表面為超疏水性表面。

本發(fā)明第二方面提供一種核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備，其包括滴液裝置和生成裝置，生成裝置包括至少一個(gè)生成單元，生成單元具有作用表面，作用表面為疏水性表面，滴液裝置用于將核材液體和/或殼材液體滴入生成單元中，作用表面使核材液體單獨(dú)成型為球狀體或者使核材液體與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合進(jìn)一步成型為球狀體，殼材液體包覆于生成單元中已成型的球狀體上形成殼層并在生成單元中進(jìn)一步形成球狀體。

可選地，作用表面為平面，或者，作用表面包括下凹曲面部。

可選地，生成單元為平板，作用表面為平板的板面；或者，生成單元為頂端開口的腔室，腔室的底壁為平面或者包括下凹曲面部，作用表面為腔室的底壁。

可選地，下凹曲面部呈U型或球冠型。

可選地，生成裝置包括至少兩個(gè)生成單元，至少兩個(gè)生成單元彼此隔離地設(shè)置于生成裝置上。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還包括晃動(dòng)裝置，晃動(dòng)裝置用于在核 材液體或殼材液體包覆生成單元中已成型的球狀體的過程中使生成單元產(chǎn)生能使核材液體或殼材液體均勻包覆于生成單元中已成型的球狀體上的晃動(dòng)。

可選地，生成裝置還包括排液結(jié)構(gòu)，排液結(jié)構(gòu)用于排出形成核殼結(jié)構(gòu)后生成單元中的剩余液體。

可選地，生成單元為頂端開口的腔室，腔室的底壁為作用表面，其中，排液結(jié)構(gòu)設(shè)置在腔室的底壁上；或者，排液結(jié)構(gòu)設(shè)置在腔室的側(cè)壁上。

可選地，排液結(jié)構(gòu)設(shè)置在腔室的側(cè)壁上，且核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還包括傾斜控制裝置，傾斜控制裝置用于在排出形成核殼結(jié)構(gòu)后生成單元中的剩余液體時(shí)控制生成單元向著腔室的設(shè)有排液結(jié)構(gòu)的側(cè)壁一側(cè)傾斜。

可選地，排液結(jié)構(gòu)包括與生成單元連通的排液孔。

可選地，排液結(jié)構(gòu)還包括對排液孔進(jìn)行封堵的封堵件，封堵件與排液孔可拆卸地連接。

可選地，滴液裝置包括分液裝置和至少一個(gè)吸頭，吸頭能夠吸取核材液體和/或殼材液體，分液裝置包括壓縮空氣充入部和至少一個(gè)用于安裝吸頭的吸頭安裝部，壓縮空氣充入部通過吸頭安裝部向吸頭內(nèi)充入壓縮空氣以將吸頭內(nèi)的核材液體或殼材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入生成單元中。

可選地，吸頭的內(nèi)壁至少用于滴加核材液體和/或殼材液體的滴加端的部分為疏水性表面。

可選地，滴液裝置還包括吸取量檢測部，吸取量檢測部用于檢測吸頭所吸取的核材液體或殼材液體的吸取量。

可選地，核材液體和/或殼材液體的吸取量可調(diào)節(jié)。

可選地，滴液裝置包括至少兩個(gè)吸頭，至少兩個(gè)吸頭中至少有一個(gè)用于吸取核材液體，至少兩個(gè)吸頭中至少有一個(gè)用于吸取殼材液體。

可選地，分液裝置包括至少兩個(gè)吸頭安裝部，至少兩個(gè)吸頭安裝部之間的距離可以調(diào)節(jié)。

可選地，吸頭可拆卸地安裝于吸頭安裝部上。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還包括吸頭存放模塊，吸頭存放模塊用于存放吸頭。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還包括位移驅(qū)動(dòng)裝置，位移驅(qū)動(dòng)裝置用于控制滴液裝置與生成單元的相對運(yùn)動(dòng)。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還包括儲液裝置，儲液裝置至少包括第一儲液空間和第二儲液空間，第一儲液空間用于儲存核材液體，第二儲液空間用于儲存殼材液體。

可選地，儲液裝置還包括第三儲液空間，第三儲液空間用于儲存清洗液；和/或，儲液裝置還包括第四儲液空間，第四儲液空間用于儲存固化劑。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還包括溫控模塊，溫控模塊用于控制核材液體和/或殼材液體的溫度。

可選地，溫控模塊包括第一溫控模塊，第一溫控模塊用于控制生成單元的溫度以使生成單元的溫度能夠與核材液體和/或殼材液體所需要的溫度保持一致；和/或，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還包括儲液裝置，儲液裝置至少包括第一儲液空間和第二儲液空間，第一儲液空間用于儲存核材液體，第二儲液空間用于儲存殼材液體，溫控模塊包括第二溫控模塊，第二溫控模塊用于控制儲液裝置的溫度以使儲液裝置的溫度能夠與核材液體和/或殼材液體所需要的溫度保持一致。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還包括材料預(yù)處理裝置，材料預(yù)處理裝置用于對核材液體和/或殼材液體進(jìn)行能使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合的預(yù)處理。

可選地，材料預(yù)處理裝置通過使核材液體和/或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體帶上相反電荷。

可選地，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備為生物活性微球制備設(shè)備。

可選地，疏水性表面為超疏水性表面。

本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法，不同于現(xiàn)有技術(shù)中的銳孔法，其利用作用表面的疏水性特點(diǎn)對滴入生成單元中的核材液體進(jìn)行成型處 理，使核材液體成型為球狀體，不僅能夠保證核層的球形度，而且也便于殼材液體更加均勻地對球狀體進(jìn)行包裹，并使得殼材液體能夠?qū)η驙铙w進(jìn)行完整地包裹，從而保證最終制得的核殼結(jié)構(gòu)具有更好的球形度，可見，相對于現(xiàn)有技術(shù)中直接將核殼混合溶液滴入固化劑中并依靠固化過程中自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)來成型的方式，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法能夠?qū)崿F(xiàn)對核殼結(jié)構(gòu)的成型形狀的有效控制，保證核殼結(jié)構(gòu)具有較好的球形度。

通過以下參照附圖對本發(fā)明的示例性實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它特征及其優(yōu)點(diǎn)將會變得清楚。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)性的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1a示出液滴滴入親水性表面上的成型形狀示意圖。

圖1b示出液滴滴入疏水性表面上的成型形狀示意圖。

圖2示出本發(fā)明第一實(shí)施例的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖3示出圖2所示實(shí)施例中作為生成裝置的孔板的俯視圖。

圖4示出底壁為U型時(shí)的盲孔的結(jié)構(gòu)示意圖，并示出通過基于該盲孔滴加不同容量待反應(yīng)液形成不同預(yù)設(shè)粒徑球狀體的過程的示意圖。

圖5示出底壁為平面時(shí)的盲孔的結(jié)構(gòu)示意圖，并示出基于該盲孔通過滴加不同容量待反應(yīng)液形成不同預(yù)設(shè)粒徑球狀體的過程的示意圖。

圖6示出具有單層核層和雙層殼層的核殼結(jié)構(gòu)。

圖7示出具有雙層核層和單層殼層的核殼結(jié)構(gòu)。

圖8示出具有雙層核層和雙層殼層的核殼結(jié)構(gòu)。

圖中：

1、滴液裝置；11、分液裝置；12、吸頭；

2、孔板；21、盲孔；211、作用表面；

3、吸頭存放模塊；

43、XYZ運(yùn)動(dòng)模組；

51、第一溫控模塊；511、均熱板；52、第二溫控模塊；

6、儲液裝置；61、第一儲液空間；62、第二儲液空間；

7、底座；71、第一底板；72、第二底板；

8、支撐架；

9、控制裝置。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。以下對至少一個(gè)示例性實(shí)施例的描述實(shí)際上僅僅是說明性的，決不作為對本發(fā)明及其應(yīng)用或使用的任何限制?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有開展創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

對于相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)、方法和設(shè)備可能不作詳細(xì)討論，但在適當(dāng)情況下，所述技術(shù)、方法和設(shè)備應(yīng)當(dāng)被視為授權(quán)說明書的一部分。

在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，方位詞如“前、后、上、下、左、右”、“橫向、豎向、垂直、水平”和“頂、底”等所指示的方位或位置關(guān)系通常是基于附圖所示的方位或位置關(guān)系，僅是為了便于描述本發(fā)明和簡化描述，在未作相反說明的情況下，這些方位詞并不指示和暗示所指的裝置或元件必須具有特定的方位或者以特定的方位構(gòu)造和操作，因此不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制；方位詞“內(nèi)、外”是指相對于各部件本身的輪廓的內(nèi)外。

在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，使用“第一”、“第二”等 詞語來限定零部件，僅僅是為了便于對相應(yīng)零部件進(jìn)行區(qū)別，如沒有另行聲明，上述詞語并沒有特殊含義，因此不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。

在本發(fā)明的描述中，“核殼結(jié)構(gòu)”是指利用成膜材料將固體、液體或氣體包囊于其中所形成的結(jié)構(gòu)，其中，用于形成核層的材料稱為核材，而用于形成外部包囊的殼層的材料稱為殼材。

如本文中所使用的，術(shù)語“生物磚”用于指通過本發(fā)明的方法構(gòu)建的一種基本單元，其可用于多個(gè)領(lǐng)域，例如生物打印(如3D生物打印)、組織工程、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。優(yōu)選地，本發(fā)明的生物磚可以具有的結(jié)構(gòu)和組成為：包含細(xì)胞的核層，其中，細(xì)胞能夠進(jìn)行生長、增殖、分化或遷移，核層由生物可降解材料制成，并且為細(xì)胞的生命活動(dòng)提供所需的物質(zhì)；和，封裝核層的殼層，殼層位于外側(cè)，由生物可降解材料制成，并且為內(nèi)部的核層和細(xì)胞提供力學(xué)保護(hù)，這種優(yōu)選結(jié)構(gòu)的生物磚可以作為生物3D打印的基礎(chǔ)單元?；诒景l(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法所制備的核殼結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為生物活性微球。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，生物磚的核層包裹一種或多種細(xì)胞，諸如一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞，例如1-10⁶個(gè)細(xì)胞,例如1-10⁵、1-10⁴、1-5000、1-2000、10-900、20-800、30-700、40-600、50-500、60-400、70-300、80-200、10-100個(gè)細(xì)胞。

在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法所制備的核殼結(jié)構(gòu)(例如生物磚)為固體或半固體。在某些其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法所制備的核殼結(jié)構(gòu)(例如生物磚)為凝膠態(tài)，例如，本發(fā)明的方法所制備的核殼結(jié)構(gòu)(例如生物磚)的核層和/或殼層可以為凝膠態(tài)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法所制備的核殼結(jié)構(gòu)(例如生物磚)包含水凝膠。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，水凝膠包含海藻酸鹽、瓊脂糖、明膠、殼聚糖或其它水溶性或親水性聚合物。

本發(fā)明第一方面提供了一種核殼結(jié)構(gòu)制備方法，其包括以下幾個(gè)步驟：

核材液體滴定步驟：將核材液體滴入具有作用表面211的生成單 元中，作用表面211為疏水性表面以使核材液體在作用表面211的作用下單獨(dú)成型為球狀體或在作用表面211的作用下與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合進(jìn)一步成型為球狀體；和

殼材液體滴定步驟：將殼材液體滴入生成單元中，以使殼材液體包覆于生成單元中已成型的球狀體上形成殼層并在生成單元中進(jìn)一步形成球狀體殼材液體滴定步驟。

液體滴入固體表面后，經(jīng)過固-液-氣三相交點(diǎn)處的氣-液界面的切線與固液交界線之間的夾角為接觸角，接觸角越大，則固體表面的疏水性越強(qiáng)，滴入該固體表面的液體也就更容易形成球體。依據(jù)接觸角的不同，可以將固體表面分為親水性表面、疏水性表面和超疏水性表面，其中，親水性表面是指接觸角小于90°的固體表面，如圖1a所示，當(dāng)液體滴入親水性表面時(shí)，其無法成型為球狀，而是“趴”在固體表面上，呈扁平狀；疏水性表面是指接觸角大于90°的固體表面，超疏水性表面則是指接觸角大于150°且滾動(dòng)角小于10°的固體表面，如圖1b所示，當(dāng)液體滴至疏水性表面上時(shí)，其成型為球狀或橢球狀。

不同于現(xiàn)有技術(shù)中的銳孔法，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法巧妙地利用作用表面211的疏水性特點(diǎn)對滴入生成單元中的核材液體進(jìn)行成型處理，使核材液體成型為球狀體，不僅能夠保證核層的球形度，而且也便于殼材液體更加均勻地對球狀體進(jìn)行包裹，并使得殼材液體能夠?qū)η驙铙w進(jìn)行完整地包裹，從而保證最終制得的核殼結(jié)構(gòu)具有更好的球形度，可見，相對于現(xiàn)有技術(shù)中直接將核殼混合溶液滴入固化劑中并依靠固化過程中自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)來成型的方式，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法能夠?qū)崿F(xiàn)對核殼結(jié)構(gòu)的成型形狀的有效控制，保證核殼結(jié)構(gòu)具有較好的球形度。

本發(fā)明的球狀體不僅指球體，也包括橢球體、也可以包括接近球體或橢球體的其它類球體?；诒景l(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法，可以制備具有單層核層和單層殼層的核殼結(jié)構(gòu)，這種情況下，在核材液體滴定步驟中，核材液體在作用表面211的作用下單獨(dú)成型為球狀體，形 成單層核層；且在殼材液體滴定步驟中，殼材液體對單層的核層(單層的核層即為此種情況下生成單元中已成型的球狀體)進(jìn)行包裹，形成單層殼層，并最終形成具有單層核層和單層殼層的核殼結(jié)構(gòu)。而且，基于本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法，還可以制備具有多層核層的核殼結(jié)構(gòu)，這類核殼結(jié)構(gòu)具有至少兩層核層，這種情況下，在本發(fā)明的核材液體滴定步驟中，核材液體在作用表面211的作用下與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合進(jìn)一步成型為球狀體，此處生成單元中已成型的球狀體可以為已形成的至少一層核層；或者為已形成的具有至少一層殼層的核殼結(jié)合物。類似地，基于本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法，也可以制備具有多層殼層的核殼結(jié)構(gòu)，這類核殼結(jié)構(gòu)具有至少兩層殼層，這種情況下，殼材液體滴定步驟中，殼材液體包覆的對象(也即生成單元中已成型的球狀體)可以為已形成的具有至少一層殼層的核殼結(jié)合物。

為了得到多層核層，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法，可以在殼材液體滴定步驟之前，重復(fù)核材液體滴定步驟至少兩次，這樣可以形成具有至少兩層核層的球狀體，其中各層核層可以為相同或不同的核材；類似地，為了得到多層殼層，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法，可以在核材液體滴定步驟之后，重復(fù)殼材液體滴定步驟至少兩次，這樣可以形成具有至少兩層殼層的球狀體，其中各層殼層可以為相同或不同的殼材。

可見，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法，不僅能夠制備具有單層核層和單層殼層的核殼結(jié)構(gòu)，而且還可以制備具有多層核層和/或多層殼層的核殼結(jié)構(gòu)，從而能夠滿足實(shí)際中對各類核殼結(jié)構(gòu)的需求。

此外，由于基于本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法，核層和殼層的成型不再依賴于自身的化學(xué)反應(yīng)，因此，其不僅適用于易于成型的核材液體，也適用于不易成型的核材液體，從而本發(fā)明能夠有效擴(kuò)大可用核材液體的選擇范圍，使得生物磚等核殼結(jié)構(gòu)的制備不再受到核材液體自身成型性能的限制，對于生物打印等技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展具有重要的意義。

在本發(fā)明中，疏水性表面優(yōu)選為超疏水性表面，這樣作用表面211能夠進(jìn)一步改善核材液體所形成的球狀體的球形度，并最終進(jìn)一步改善所制得的核殼結(jié)構(gòu)的球形度。

在本發(fā)明的殼材液體滴定步驟中，殼材液體對球狀體的包覆優(yōu)選在作用表面211上進(jìn)行，這樣作用表面211也能夠?qū)げ囊后w起到一定的成型作用，一方面能使殼材液體對生成單元中已成型的球狀體的包裹更加充分且均勻，另一方面也能改善所形成的殼層的球形度，從而能夠進(jìn)一步改善最終制得的核殼結(jié)構(gòu)的球形度。

在本發(fā)明的核材液體滴定步驟中，可以利用壓縮空氣將核材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入生成單元中；而在本發(fā)明的殼材液體滴定步驟中，也可以利用壓縮空氣將殼材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入生成單元中。采用壓縮空氣分液法，由于無須對核材液體和殼材液體施加振動(dòng)，對核材液體和殼材液體的性能影響較小，因此能夠有效解決現(xiàn)有技術(shù)中采用振動(dòng)或脈沖施加裝置進(jìn)行分液所造成的損害核殼結(jié)構(gòu)性能的問題，尤其對于內(nèi)部含有細(xì)胞的膠原等核材液體，壓縮空氣分液方式可以顯著降低對細(xì)胞活性的損害，滿足生物打印領(lǐng)域?qū)藲そY(jié)構(gòu)的生物活性的要求。而且，通過采用壓縮空氣分液方式，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法能夠制得粒徑更小的核殼結(jié)構(gòu)，可以滿足生物打印領(lǐng)域?qū)α降囊螅夷軌驕?zhǔn)確且實(shí)時(shí)地控制吸取的溶液量，并能夠較為精確地控制每次滴加量的精度，有效減小尺寸誤差，既能夠滿足對粒徑的一致性要求，也能夠滿足對粒徑的差異性要求。

為了使得殼材液體更容易地包覆于球狀體上，在核材液體滴定步驟之前，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法還可以包括預(yù)處理步驟，該預(yù)處理步驟使核材液體或殼材液體能夠與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合。在該預(yù)處理步驟中，可以讓核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體帶上不同的電荷來使核材液體或殼材液體能夠利用靜電吸附作用與生成單元中已成型的球狀體彼此結(jié)合。且為了進(jìn)一步改善靜電吸附效果，在該預(yù)處理步驟中，還包括對核材液體或殼材液體的PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)的步驟，通過對核材液體或殼材液體的PH值進(jìn)行 調(diào)節(jié)，可以使得核材液體或殼材液體中參與靜電吸附的電荷更多，靜電吸附的反應(yīng)更為劇烈，核材液體或殼材液體對整個(gè)球狀體的包覆更加充分。當(dāng)然，除靜電吸附方式外，該預(yù)處理步驟也可以采用其他方式來使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體彼此結(jié)合，此處的結(jié)合可以是殼材液體或核材液體的全部物質(zhì)與生成單元中已成型的球狀體相結(jié)合，也可以是殼材液體或核材液體中的部分物質(zhì)與生成單元中已成型的球狀體相結(jié)合。

需要說明的是，本發(fā)明殼材液體滴定步驟中殼材液體的滴加量可以通過預(yù)先計(jì)算的方式來確定，以實(shí)現(xiàn)對殼材液體的按需定量滴定，基于此，在本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法中可以設(shè)置殼液滴定量確定步驟，具體地，可以依據(jù)核層的體積、厚度和電荷量等參數(shù)進(jìn)行提前預(yù)估和確定殼材液體的滴加量，以使得所滴加的殼材液體量恰好滿足使用要求。但作為一種可替代實(shí)施方式，在本發(fā)明的殼材液體滴定步驟中，也可以先向生成單元中滴入過量的殼材液體，之后再通過余液清除步驟將殼材液體滴定步驟之后生成單元中的殘余液體排出，這樣可以有效避免因核層的體積、厚度和電荷量等參數(shù)不易確定或者所確定的參數(shù)容易存在偏差等原因造成的所確定的殼材液體的滴加量仍不準(zhǔn)確的問題，保證殼材液體滴加量能夠滿足使用要求。優(yōu)選地，在該余液清洗步驟中，首先向生成單元中滴加清洗液對生成單元中殘余的殼材液體進(jìn)行清洗，利用該清洗液去除殼材液體中多余的帶電物質(zhì)，以避免多余的帶電殼材液體在球狀體表面形成非均勻結(jié)構(gòu)或凸起結(jié)構(gòu)，影響核殼結(jié)構(gòu)的成型形狀及理化性能，然后將清洗液和殘余的殼材液體(即未與球狀體結(jié)合的、多余的殼材液體)一起排出至生成單元之外。

而且，為了使殼材液體更均勻地包覆于球狀體上，在本發(fā)明的殼材液體滴定步驟中，可以在殼材液體包覆于球狀體的過程中晃動(dòng)生成單元，通過這種晃動(dòng)來使殼材液體均勻包覆于生成單元中的球狀體上。此處的晃動(dòng)可以手動(dòng)施加，也可以通過晃動(dòng)裝置施加。此外，由于核殼結(jié)構(gòu)制備所用到的一些液體對溫度有一定的要求，例如內(nèi)部含 有細(xì)胞的生物磚的核材液體要求溫度能夠保證其內(nèi)部細(xì)胞的活性，因此，為了滿足核殼結(jié)構(gòu)對溫度的要求，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法可以在制備過程中對核材液體和/或殼材液體的溫度進(jìn)行控制。

本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法還可以包括核材液體固化步驟和/或殼材液體固化步驟，其中，核材液體固化步驟設(shè)置在核材液體滴定步驟和殼材液體滴定步驟之間，對在核材液體滴定步驟中形成的球狀體進(jìn)行固化處理；殼材液體固化步驟設(shè)置在殼材液體滴定步驟之后，對在殼材液體滴定步驟中形成的殼層進(jìn)行固化處理，也即核材液體固化步驟和殼材液體固化步驟分別用于對核層和殼層進(jìn)行固化處理，由于固化后的核層和殼層的液體流動(dòng)性得以減弱，因此這樣能使核層和殼層更加穩(wěn)定，也能夠進(jìn)一步保證核層和殼層的成型效果。本發(fā)明的固化處理可以通過向生成單元中滴入固化劑來實(shí)現(xiàn)固化，即固化劑固化方式，但由于本發(fā)明中不再依靠滴入固化劑中的化學(xué)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)成型，因此，本發(fā)明的固化處理也不再局限于固化劑固化方式，而還可以通過控制溫度來實(shí)現(xiàn)固化，即溫控固化方式?？梢姡鄬τ诂F(xiàn)有技術(shù)中的銳孔法，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備方法可用的固化方式更加多樣和靈活。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明還提供了一種核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備。圖2-5分別示出了本發(fā)明兩個(gè)實(shí)施例的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備的結(jié)構(gòu)示意圖。參照圖2-5，本發(fā)明所提供的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備，包括滴液裝置1和生成裝置，其中，生成裝置包括至少一個(gè)生成單元，生成單元具有作用表面211，作用表面211為疏水性表面，滴液裝置1用于將核材液體和/或殼材液體滴入生成單元中，且作用表面211使核材液體單獨(dú)成型為球狀體或者使核材液體與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合進(jìn)一步成型為球狀體，殼材液體包覆于生成單元中已成型的球狀體上形成殼層以在生成單元中進(jìn)一步形成球狀體。

本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備巧妙地利用了疏水性表面的特點(diǎn)，將生成單元的作用表面211設(shè)置為疏水性表面，使得被滴液裝置1先滴入生成單元中的核材液體能夠成型為球狀或橢球狀，形成具有良好球 形度的球狀體，便于后滴入生成單元中的殼溶液均勻且可預(yù)期地對其進(jìn)行包裹，并使得殼材液體能夠?qū)η驙铙w進(jìn)行完整地包裹，形成具有較好球形度的核殼結(jié)構(gòu)。可見，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備，通過利用作用表面211的疏水性特點(diǎn)控制球狀體的球形度，能夠?qū)崿F(xiàn)對核殼結(jié)構(gòu)成型形狀的控制，使得核殼結(jié)構(gòu)具有更好的球形度。而且，在殼材液體于作用表面211上對球狀體進(jìn)行包裹的情況下，作用表面211也能對殼材液體起到一定的成型作用，從而能夠進(jìn)一步改善核殼結(jié)構(gòu)的球形度。

本發(fā)明的作用表面可以為平面，例如，生成單元為平板，作用表面211為該平板的板面；或者，生成單元為頂端開口的腔室(如為一燒杯)，且該腔室的底壁為平面，作用表面211為該腔室的底壁。在這種情況下，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備利用作用表面211的疏水性或超疏水性特點(diǎn)控制核殼結(jié)構(gòu)的成型形狀。

但優(yōu)選地，本發(fā)明的作用表面211包括下凹曲面部，例如，生成單元為頂端開口的腔室(如為一燒杯)，且該腔室的底壁包括下凹曲面部，作用表面211為該腔室的底壁。由于下凹曲面部可以產(chǎn)生使核材液體和殼材液體向中心匯聚的導(dǎo)向作用，這樣不僅能夠使核材液體和殼材液體更容易成型為球狀或橢球狀，使核殼結(jié)構(gòu)具有更好的球形度，而且，使殼材液體向中心匯聚還可以使得核材液體和/或殼材液體更快速且充分地包覆于球狀體上，提高包裹效率，并進(jìn)一步改善包裹效果?？梢?，在這種情況下，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備不僅可以利用作用表面211的疏水性特點(diǎn)控制核殼結(jié)構(gòu)的成型形狀，而且還可以利用下凹曲面部的匯聚導(dǎo)向作用進(jìn)一步改善核殼結(jié)構(gòu)的球形度，并進(jìn)一步提高核材液體和/或殼材液體對球狀體的包裹效率。更優(yōu)選地，下凹曲面部呈U型或者球冠型。

本發(fā)明的生成單元可以為一個(gè)或至少兩個(gè)，但為了進(jìn)一步提高制備效率，生成單元優(yōu)選為至少兩個(gè)，這至少兩個(gè)生成單元彼此隔離地設(shè)置于生成裝置上，這樣核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備可以同時(shí)完成多個(gè)核殼結(jié)構(gòu)的制備，從而能夠節(jié)約制備時(shí)間，提高制備效率。此外，各個(gè)生成 單元彼此隔離，還能夠保證各個(gè)核殼結(jié)構(gòu)制備過程的獨(dú)立性，一方面，相對于同時(shí)在同一生成單元中制備多個(gè)核殼結(jié)構(gòu)的情況，由于各個(gè)核殼結(jié)構(gòu)的制備不再相互干擾，因此可以保證每個(gè)核殼結(jié)構(gòu)的性能不受其他核殼結(jié)構(gòu)的影響；另一方面，各個(gè)核殼結(jié)構(gòu)制備過程相互獨(dú)立，如圖4和圖5所示，也便于通過控制各個(gè)生成單元中滴加量的不同來實(shí)現(xiàn)不同粒徑核殼結(jié)構(gòu)的同時(shí)制備，甚至，可以通過在各個(gè)生成單元中滴加不同的核材液體或者殼材液體來實(shí)現(xiàn)不同種類核殼結(jié)構(gòu)的同時(shí)制備，從而使得本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備能夠滿足更多樣的制備需求；再一方面，由于各個(gè)生成單元彼此隔離，因此，即使晃動(dòng)生成裝置，也不會造成各個(gè)生成單元的相互干擾，從而使得可以通過在殼材液體包覆球狀體的過程中晃動(dòng)生成單元來使殼材液體更加均勻地包覆于球狀體上，這種晃動(dòng)可以由操作人員手動(dòng)晃動(dòng)，但優(yōu)選地，可以在本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備中設(shè)置晃動(dòng)裝置，通過該晃動(dòng)裝置來實(shí)現(xiàn)所需的晃動(dòng)，也即該晃動(dòng)裝置用于在殼材液體包覆球狀體過程中使生成單元產(chǎn)生能使殼材液體均勻包覆于球狀體上的晃動(dòng)，以進(jìn)一步改善核殼結(jié)構(gòu)的成型效果。

核殼結(jié)構(gòu)制備完成后生成單元中仍有可能存在殘余液體，例如多余的殼材液體、清洗液或者固化劑等，當(dāng)然可以利用海綿或其他類似的吸水物質(zhì)將殘余液體排出，但為了使得殘余液體能夠被更干凈的排出且使得對這些殘余液體的處理更加方便，本發(fā)明優(yōu)選通過設(shè)置排液結(jié)構(gòu)將殘余液體排出，作為一種實(shí)施方式，排液結(jié)構(gòu)包括與生成單元連通的排液孔，更進(jìn)一步地，排液結(jié)構(gòu)還包括對排液孔進(jìn)行封堵的封堵件，封堵件與排液孔可拆卸地連接，這樣當(dāng)核殼結(jié)構(gòu)制備完成后需要對剩余液體進(jìn)行處理時(shí)，只需將封堵件從排液孔上拆下使剩余液體從排液孔流出即可，而當(dāng)剩余液體排除干凈后重新將封堵件封堵與排液孔上，又可以保證核殼結(jié)構(gòu)制備過程的順利進(jìn)行，方便且易于實(shí)現(xiàn)。當(dāng)生成單元為前述的頂端開口的腔室，且作用表面211為該腔室的底壁時(shí)，排液結(jié)構(gòu)可以設(shè)置在該腔室的底壁上，或者，排液結(jié)構(gòu)也可以設(shè)置在該腔室的側(cè)壁上，在這種情況下，可以設(shè)置傾斜控制裝置，該 傾斜控制裝置用于在需要排出形成核殼結(jié)構(gòu)后生成單元中的剩余液體時(shí)控制生成單元向著腔室的設(shè)有排液結(jié)構(gòu)的側(cè)壁一側(cè)傾斜，這樣既能夠保證多余溶液的方便排出，又可以避免因設(shè)置排液結(jié)構(gòu)而影響核殼結(jié)構(gòu)的制備，尤其可以避免排液結(jié)構(gòu)影響核材液體在作用表面211上的成型效果。

為了避免現(xiàn)有技術(shù)中采用振動(dòng)或脈沖施加裝置進(jìn)行分液所造成的損害核殼結(jié)構(gòu)性能的問題，本發(fā)明的滴液裝置1可以包括分液裝置11和至少一個(gè)吸頭12，吸頭12能夠吸取核材液體和/或殼材液體，分液裝置11包括壓縮空氣充入部和至少一個(gè)用于安裝吸頭12的吸頭安裝部，壓縮空氣充入部通過吸頭安裝部向吸頭12內(nèi)充入壓縮空氣以將吸頭12內(nèi)的核材液體或殼材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入生成單元中。該滴液裝置1的分液裝置11通過壓縮空氣將核材液體或殼材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴，實(shí)現(xiàn)壓縮空氣分液方法，由于無須利用現(xiàn)有技術(shù)中的振動(dòng)或脈沖施加裝置對核材液體和殼材液體施加振動(dòng)，因此，可以有效避免因振動(dòng)分液方式所造成的損害核殼結(jié)構(gòu)性能的問題，尤其對于內(nèi)部含有細(xì)胞的膠原等核材液體，壓縮空氣分液方式可以顯著降低對細(xì)胞活性的損害，滿足生物打印等領(lǐng)域?qū)藲そY(jié)構(gòu)的生物活性的要求。而且，通過采用具有壓縮空氣充入部的分液裝置11，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備能夠制得粒徑更小的核殼結(jié)構(gòu)，可以滿足生物打印領(lǐng)域?qū)α降囊螅夷軌驕?zhǔn)確且實(shí)時(shí)地控制吸取的溶液量，并能夠較為精確地控制每次滴加量的精度，有效減小尺寸誤差，既能夠滿足對粒徑的一致性要求，也能夠滿足對粒徑的差異性要求。

本發(fā)明的滴液裝置1，包括至少一個(gè)吸頭12，也即滴液裝置1可以包括一個(gè)吸頭12或者至少兩個(gè)吸頭12。其中，對于滴液裝置1只包括一個(gè)吸頭12的情況，該吸頭12既用于吸取核材液體，又用于吸取殼材液體，也即其需要先后吸取核材液體和殼材液體，在這種情況下，為了避免核材液體與殼材液體的相互干擾，在完成核材液體滴定之后以及開始吸取殼材液體之前，需要通過清洗吸頭12等方式對 吸頭12內(nèi)殘余的核材液體進(jìn)行清除，這不僅會導(dǎo)致制備過程較為復(fù)雜，也會導(dǎo)致制備效率較低。為了解決該問題，本發(fā)明的滴液裝置1優(yōu)選包括至少兩個(gè)吸頭12，這至少兩個(gè)吸頭12中至少有一個(gè)用于吸取核材液體，且這至少兩個(gè)吸頭12中至少有一個(gè)用于吸取殼材液體，也即使用不同的吸頭12分別對核材液體和殼材液體進(jìn)行吸取，從而能夠有效避免核材液體和殼材液體的相互干擾，并使得在完成核材液體滴定之后以及開始吸取殼材液體之前的吸頭12清洗步驟可以省略，進(jìn)而能夠有效簡化利用該核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備制備核殼結(jié)構(gòu)的操作步驟，提高制備效率。更優(yōu)選地，滴液裝置1包括多個(gè)吸頭12，其中一部分吸頭12用于吸取核材液體，同時(shí)另外一部分吸頭12用于吸取殼材液體，而且當(dāng)制備過程中還需要使用清洗液等其他溶液時(shí)，還可以利用單獨(dú)的一部分吸頭12用于吸取清洗液等其他溶液，這樣既使得每種溶液都由專門的吸頭12進(jìn)行吸取，避免不同溶液之間的相互干擾，又可以減少制備過程中吸頭12的清洗頻率，提高制備效率。

為了使得吸頭12的吸取量更加精準(zhǔn)，本發(fā)明的滴液裝置1還包括吸取量檢測部，該吸取量檢測部能夠檢測吸頭12所吸取的核材液體或殼材液體的量，這樣可以保證所吸取的溶液劑量符合制備要求，以免因吸取量過少或過多而影響核殼結(jié)構(gòu)制備過程的順利進(jìn)行。為了制得粒徑更小的核殼結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的吸頭12還可以采用內(nèi)徑為130μm的長毛細(xì)玻璃管或鋼針等槍頭結(jié)構(gòu)，基于這種槍頭結(jié)構(gòu)的吸頭12，可以實(shí)現(xiàn)數(shù)十nl級液滴的滴加，生成粒徑更小的核殼結(jié)構(gòu)，例如，采用0.1μl的微量進(jìn)樣針最小能滴定0.05μl的液量(SGE，錐型)，生成粒徑大小為300um左右的核殼結(jié)構(gòu)?？梢姡诒景l(fā)明的滴液裝置1，能夠制得粒徑更小的核殼結(jié)構(gòu)，可以滿足生物打印領(lǐng)域?qū)α降囊?，且能夠?zhǔn)確且實(shí)時(shí)地控制吸取的溶液量，并能夠較為精確地控制每次滴加量的精度，有效減小尺寸誤差，既能夠滿足對粒徑的一致性要求，也能夠滿足對粒徑的差異性要求。

而且，與作用表面211類似地，吸頭12的內(nèi)壁至少用于滴加核材液體和/或殼材液體的滴加端的部分也可以設(shè)置為疏水性表面，也 即吸頭12的整個(gè)內(nèi)壁或者僅吸頭12的滴定端的內(nèi)壁可以設(shè)置為疏水性表面，通過這種設(shè)置，可以有效避免滴定時(shí)液體對吸頭12內(nèi)壁的粘掛，使得滴定過程更容易實(shí)現(xiàn)，提高滴定效率，而且還可以防止核材液體和殼材液體在吸頭12內(nèi)的不必要的殘留，進(jìn)一步保證滴液裝置1的靈敏度。

此外，為了方便吸頭12的更換和清洗，在本發(fā)明中，吸頭12可拆卸地安裝于吸頭安裝部上，這樣當(dāng)需要對吸頭12進(jìn)行更換或清洗時(shí)，可以方便地將吸頭12取下?；诖?，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還可以包括吸頭存放模塊3，吸頭存放模塊3用于存放吸頭12，由于將吸頭12統(tǒng)一存放于該吸頭存放模塊3上，因此能夠方便吸頭12的集中管理，并保證吸頭12的有序取放，尤其對于滴液裝置1包括多個(gè)吸頭12的情況，可以在吸頭存放模塊3上劃分不同的存放區(qū)域，以實(shí)現(xiàn)用于存放吸取核材液體的吸頭12、用于吸取殼材液體的吸頭12以及用于吸取清洗液或固化劑的吸頭12的分區(qū)域存放，有效避免具有不同用途的吸頭12相互混淆。

本發(fā)明的分液裝置11可以只包括一個(gè)吸頭安裝部或者包括至少兩個(gè)吸頭安裝部，其中優(yōu)選地，分液裝置11包括至少兩個(gè)吸頭安裝部，這樣能夠同時(shí)對多個(gè)生成單元進(jìn)行滴加，保證能夠同時(shí)制備多個(gè)核殼結(jié)構(gòu)，使得制備效率得以有效提高；進(jìn)一步地，這至少兩個(gè)吸頭安裝部設(shè)置為彼此之間的距離可以調(diào)節(jié)，這樣可以滿足不同生成單元之間的不同間隔要求，提高滴定效率，保證滴定效果。

為了便于吸頭12吸取相應(yīng)的液體，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還可以包括儲液裝置6，且由于本發(fā)明至少需要用到核材液體和殼材液體，該儲液裝置6至少包括第一儲液空間61和第二儲液空間62，其中，第一儲液空間61用于儲存核材液體，第二儲液空間62用于儲存殼材液體，其中第一儲液空間61和第二儲液空間62的數(shù)量可以根據(jù)核殼結(jié)構(gòu)的核層以及殼層的種類和數(shù)量進(jìn)行增減?；诖?，當(dāng)需要吸取核材液體時(shí)，只需控制吸頭12移動(dòng)至第一儲液空間61處進(jìn)行吸取即可，而當(dāng)需要吸取殼材液體時(shí)，則控制吸頭12移動(dòng)至第二儲液 空間62處進(jìn)行吸取，由于針對不同的溶液設(shè)有不同的儲液空間，因此可以有效避免不同溶液的混淆，使得吸頭12的吸取更加方便快捷。當(dāng)然，當(dāng)制備過程還需要用到固化劑和/或清洗液時(shí)，儲液裝置6還可以包括第三儲液空間和/或第四儲液空間，其中，第三儲液空間用于儲存清洗液，第四儲液空間則用于儲存固化劑。本發(fā)明的儲液裝置6可以包括多個(gè)獨(dú)立的容器，其中每一個(gè)容器成為一個(gè)獨(dú)立的儲液空間；或者，儲液裝置6也可以為一個(gè)具有多個(gè)儲液空間的整體，例如可以為一個(gè)多孔材料試劑盒，其中每個(gè)孔為一個(gè)儲液空間。

此外，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還可以包括溫控模塊，溫控模塊用于控制核材液體和/或殼材液體的溫度，例如，溫控模塊可以包括第一溫控模塊51，該第一溫控模塊51用于控制生成單元的溫度以使生成單元的溫度能夠與核材液體和/或殼材液體所需要的溫度保持一致；再例如，當(dāng)核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備中設(shè)有前述儲液裝置6時(shí)，溫控模塊可以包括第二溫控模塊52，該第二溫控模塊52用于控制儲液裝置6的溫度以使儲液裝置6的溫度能夠與核材液體和/或殼材液體所需要的溫度保持一致。

為了使殼材液體和/或殼材液體更好地包覆于球狀體上，本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還可以包括材料預(yù)處理裝置，該材料預(yù)處理裝置用于對核材液體和/或殼材液體進(jìn)行能使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體結(jié)合的預(yù)處理，經(jīng)過材料預(yù)處理裝置的預(yù)處理，殼材液體和/或殼材液體能夠更好地結(jié)合于生成單元中已成型的球狀體表面，對球狀體進(jìn)行包覆。核材液體或殼材液體與球狀體的結(jié)合，可以通過使材液體或殼材液體與球狀體帶上相反電荷等方式來實(shí)現(xiàn)?；诖耍鳛椴牧项A(yù)處理裝置的一種實(shí)施方式，材料預(yù)處理裝置可以通過使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體帶上相反電荷，這樣殼材液體和/或殼材液體能夠在相反電荷之間相互吸引力的作用下吸附于球狀體上，結(jié)構(gòu)簡單，且易于實(shí)現(xiàn)。

在本發(fā)明中，核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備還可以包括位移驅(qū)動(dòng)裝置，該位移驅(qū)動(dòng)裝置用于控制滴液裝置1與生成單元的相對運(yùn)動(dòng)，這樣可以保 證滴液裝置1能夠?qū)崿F(xiàn)對生成單元的準(zhǔn)確滴定。

下面結(jié)合圖2-圖4所示的實(shí)施例對本發(fā)明的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備和核殼結(jié)構(gòu)制備方法進(jìn)行進(jìn)一步地說明，該實(shí)施例所示的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備為生物磚(生物活性微球)制備設(shè)備。

如圖2所示，在該實(shí)施例中，生物磚制備設(shè)備包括滴液裝置1、生成裝置、吸頭存放模塊3、位移驅(qū)動(dòng)裝置、儲液裝置6、底座7和連接于底座7上的支撐架8。

儲液裝置6用于儲存待反應(yīng)的核材液體和殼材液體以及制備過程中需要的其他液體，例如清洗液。如圖2所示，在該實(shí)施例中，儲液裝置6為一個(gè)集成有第一儲液空間61、第二儲液空間62和第三儲液空間的材料試劑盒，其中，第一儲液空間61中儲存待反應(yīng)的核材液體，第二儲液空間62中儲存待反應(yīng)的殼材液體，第三儲液空間儲存清洗液。為了制備得到生物磚，核材液體和殼材液體均為具有較好的流動(dòng)性具備生物相容性的液體(如溶液和凝膠等)，其中，在該實(shí)施例中，核材液體為包含細(xì)胞的膠原溶液(細(xì)胞個(gè)數(shù)可以為1～10⁶個(gè))，殼材液體則為聚賴氨酸和/或海藻酸鈉溶液。聚賴氨酸溶液的制備步驟可以為：聚賴氨酸(Sigma,Mn150,000～300,000)溶于PH7.2的含氨基酸和葡萄糖的培養(yǎng)基(DMEM高糖培養(yǎng)基)中，得到濃度為0.05％的聚賴氨酸溶液。海藻酸鈉溶液的制備步驟可以為：將海藻酸鈉溶于DMEM高糖培養(yǎng)基中，得到濃度為0.03％的海藻酸鈉溶液。該實(shí)施例中的膠原溶液、聚賴氨酸溶液和海藻酸鈉溶液均為溫敏性溶液，易于實(shí)現(xiàn)溫控固化，且采用溫控固化還能夠避免固化劑固化方式對細(xì)胞活性的損害，因此，該實(shí)施例采用溫控固化方式對核層和殼層進(jìn)行固化，所以，儲液裝置6中無須設(shè)置用于儲存固化劑的第四儲液空間。

滴液裝置1用于吸取液體并將所吸取液體以預(yù)設(shè)粒徑滴定至生成裝置上的生成單元中。如圖2所示，在該實(shí)施例中，滴液裝置1包括分液裝置11和多個(gè)吸頭12，其中，分液裝置11包括多個(gè)用于安裝吸頭12的吸頭安裝部(圖中只示出一個(gè))，多個(gè)吸頭安裝部之 間的距離可以調(diào)節(jié)，也即該實(shí)施例中的滴液裝置1為多通道間距可調(diào)式滴液裝置，可以同時(shí)完成對多個(gè)生成單元的滴定，且能夠滿足生成單元間不同的間距要求，滴定效率高，此外，還可以通過設(shè)定各個(gè)通道的滴定量實(shí)現(xiàn)同時(shí)制備多個(gè)具有不同粒徑的生物磚，能夠高效地制備不同粒徑的生物磚，更有利于滿足實(shí)際中對生物磚的差異性要求。在該實(shí)施例中，分液裝置11還包括壓縮空氣充入部，該壓縮空氣充入部通過吸頭安裝部向安裝于其上的吸頭12內(nèi)充入壓縮空氣，吸頭12內(nèi)的液體在壓縮空氣的作用下被分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴并被滴入生成單元中，由于采用壓縮空氣分液，因此相對于現(xiàn)有的振動(dòng)分液方式，能夠顯著降低對核材液體中細(xì)胞的活性的損害，滿足生物磚的生物特性要求，尤其對于生物磚這種粒徑極小的核殼結(jié)構(gòu)，這種優(yōu)勢更加明顯。

如圖2所示，在該實(shí)施例中，滴液裝置1為電子式滴液裝置，其包括吸取量檢測部，該吸取量檢測部能夠?qū)崟r(shí)檢測并顯示吸頭12所吸取的核材液體或殼材液體的量，以保證所吸取的溶液劑量符合制備要求，以免因吸取量過少或過多而影響核殼結(jié)構(gòu)制備過程的順利進(jìn)行。本實(shí)施例中，核材液體和/或殼材液體的吸取量，可根據(jù)吸取量檢測部反饋調(diào)節(jié)?？梢?，采用該實(shí)施例的滴液裝置1，操作更簡便，有利于實(shí)現(xiàn)生物磚的自動(dòng)化制備，顯著提高制備效率；此外，采用該實(shí)施例的滴液裝置1，更容易實(shí)現(xiàn)對滴定量的控制，且可以按需對核材液體和/或殼材液體進(jìn)行單次或多次定量滴定，可以按需調(diào)整核層和/或殼層的數(shù)量和厚度，從而可以實(shí)現(xiàn)對生物磚粒徑的控制，例如圖4所示的，可以通過向各個(gè)生成單元中滴加不同的核材液體和殼材液體劑量，來得到不同粒徑的核層或殼層；而且電子式滴液裝置相對于現(xiàn)有的毛細(xì)管或注射器，滴定精度更高，尺寸誤差更小，從而能夠制備得到尺寸精度更高的生物磚，也為制備具有多層不同厚度殼層的生物磚提供了基礎(chǔ)。

在該實(shí)施例中，吸頭12的內(nèi)壁設(shè)置為超疏水性表面，以避免溶液對吸頭12內(nèi)壁的粘掛，而且，吸頭12與吸頭安裝部可拆卸連接， 例如可以采用輕觸式拆卸方式，便于吸頭12的更換和清洗。

吸頭存放模塊3用于存放從吸頭安裝部上拆卸下來的吸頭12以及尚未使用的吸頭12。如圖2所示，在該實(shí)例中，吸頭存放模塊3為一托盤，該托盤上設(shè)有多個(gè)存放孔位，吸頭12存放于存放孔位中，每一個(gè)存放孔位的形狀與吸頭12的形狀相適應(yīng)，且多個(gè)存放孔位呈陣列狀分布于托盤上。為了便于使用，吸頭存放模塊3上劃分有第一存放區(qū)域、第二存放區(qū)域和第三存放區(qū)域，其中，存放于第一存放區(qū)域的吸頭12專門用于吸取核材液體，存放于第二存放區(qū)域的吸頭12專門用于吸取殼材液體，存放于第三存放區(qū)域的吸頭12則專門用于吸取清洗液，這樣可以有效避免具有不同用途的吸頭12相互混淆。

生成裝置用于接收由滴液裝置1滴加的液體并為核材液體和殼材液體的交聯(lián)反應(yīng)提供反應(yīng)空間。如圖3所示，在該實(shí)施例中，生成裝置為一孔板2，該孔板2上設(shè)有多個(gè)(例如可以為48個(gè)、96個(gè)或384個(gè))作為生成單元的盲孔21，每個(gè)盲孔21的底壁為每個(gè)盲孔21的作用表面211，在該實(shí)施例中，作用表面211為超疏水性表面，這樣當(dāng)核材液體和殼材液體先后滴入該盲孔21中后，核材液體會在作用表面211的超疏水性特點(diǎn)的作用下形成球狀體，且便于殼材液體更加均勻且充分地包覆于生成單元中已成型的球狀體外周，從而保證制備得到的生物磚具有較好的球形度，實(shí)現(xiàn)對生物磚成型形狀的控制。由于對于生物磚而言，殼層包裹的完整性會嚴(yán)重影響核層內(nèi)的細(xì)胞的存活率，若外部的殼層包裹得不充分或者不完整，細(xì)胞容易從殼層的缺口或縫隙中溢出，以致于細(xì)胞因無法得到殼層的有效保護(hù)而容易受到損傷，存活率降低，而該實(shí)施例通過設(shè)置超疏水性的作用表面211，使得殼層能夠均勻且充分地包覆于球狀體上，因此，該實(shí)施例能夠有效提高細(xì)胞的存活率，最終改善生物磚的性能。

為了更清楚地示出對作用表面211進(jìn)行超疏水處理后的效果，圖4中對照示出了液滴滴入未經(jīng)處理和經(jīng)過處理后的盲孔21的底壁時(shí)的成型形狀，如圖4所示，左側(cè)第一個(gè)盲孔21的底壁未經(jīng)超疏水處理，液體滴入盲孔21中后，液滴形狀呈扁平型；左側(cè)第二個(gè)起至右 側(cè)的幾個(gè)盲孔21均經(jīng)過超疏水處理，液體滴入盲孔21中后，液滴形狀呈球形。該實(shí)施例中作用表面211的超疏水性可以通過對盲孔21的底壁進(jìn)行超疏水處理得到，也可以利用超疏水性材料制作孔板21，這樣各個(gè)盲孔21以及每個(gè)盲孔21的各個(gè)部分也均具有超疏水性，該方式也能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的。其中，通過對盲孔21的底壁進(jìn)行超疏水處理得到超疏水性的作用表面211的優(yōu)選方式為，在超凈室內(nèi)將孔板21用丙酮、無水乙醇、去離子水等浸洗或擦洗除塵，然后用浸泡或噴槍噴涂等方式將超疏水涂料(經(jīng)各種全氟化處理得到的涂層或納米疏水層等滿足生物相容性的材料)涂布至盲孔21的內(nèi)壁，之后置于恒溫箱內(nèi)加熱并晾干。

由圖3可知，在該實(shí)施例中，多個(gè)盲孔21彼此間隔設(shè)置，從而使得不同的生成單元彼此獨(dú)立，這一方面有利于同時(shí)對多個(gè)核殼機(jī)構(gòu)進(jìn)行制備，有效提高制備效率，另一方面也可以有效避免相鄰兩個(gè)盲孔21的液滴匯聚成大液滴，保證核殼結(jié)構(gòu)具有較小的粒徑。而且，如圖3所示，這些盲孔21呈陣列狀排布，也即這些盲孔21沿著孔板2的長度L方向和寬度B方向彼此間隔均勻地分布，這樣設(shè)置更便于控制滴液裝置1完成對不同盲孔21的滴定。

如圖4所示，在該實(shí)施例中，每個(gè)盲孔21的底壁均呈U型，也即在該實(shí)施例中作用表面211呈U型，利用這種U型結(jié)構(gòu)的中心匯聚作用，可以使得核材液體更容易成型為球狀體，使核層具有更好的球形度，而且可以使得殼材液體更快速且充分地包覆于球狀體上，進(jìn)一步改善包裹效果，提高包裹效率。

在該實(shí)施例中，每個(gè)盲孔21的側(cè)壁上設(shè)有排液結(jié)構(gòu)(圖中未示出)，排液結(jié)構(gòu)包括排液孔和對排液孔進(jìn)行封堵的封堵件，封堵件與排液孔可拆卸地連接，可以使得排液孔能夠按需啟閉，既能夠保證生物磚的正常制備，又能夠方便地將盲孔21內(nèi)的殘余液體排出；同時(shí)，生物磚制備設(shè)備還包括傾斜控制裝置，傾斜控制裝置設(shè)置在孔板2的下方，其用于在需要排出形成生物磚后盲孔21內(nèi)的剩余液體時(shí)控制孔板2向著盲孔21的設(shè)有排液孔的側(cè)壁一側(cè)傾斜，從而能夠?qū)⒚? 孔21內(nèi)的殘余液體排出，且設(shè)置在盲孔21側(cè)壁上的排液結(jié)構(gòu)不會影響生物磚的正常制備，尤其不會影響核材液體在盲孔21的底壁(作用表面211)上的成型效果。而且，為了防止在排出殘余液體的過程中誤將生物磚排出，可以將排液孔的孔徑大小設(shè)置為小于核材液體所形成的球狀體的粒徑，排液孔的孔徑小于核材液體所形成的球狀體的粒徑，則其一定小于生物磚的粒徑，因此，能夠避免生物磚的誤排出。封堵件并不是必須的，在不設(shè)置封堵件的情況下，高于排液孔的液體可以隨時(shí)排出。

如圖2所示，在該實(shí)施例中，孔板2相對于底座7不可移動(dòng)地安裝于底座7上的第一底板71上，儲液裝置6相對于底座7不可移動(dòng)地安裝于底座7上的第二底板72上，吸頭存放模塊3相對于底座7不可移動(dòng)地安裝于底座7上，滴液裝置1則通過位移驅(qū)動(dòng)裝置連接于支撐架8上，位移驅(qū)動(dòng)裝置包括XYZ運(yùn)動(dòng)模組43，XYZ運(yùn)動(dòng)模組43安裝于支撐架8上，滴液裝置1與XYZ運(yùn)動(dòng)模組43連接，XYZ運(yùn)動(dòng)模組43用于驅(qū)動(dòng)滴液裝置1沿著X軸、Y軸和Z軸方向運(yùn)動(dòng)?？梢姡谠搶?shí)施例中，孔板2、儲液裝置6和吸頭存放模塊3均不動(dòng)，滴液裝置1則能夠在位移驅(qū)動(dòng)裝置的驅(qū)動(dòng)下作三維運(yùn)動(dòng)，從而滴液裝置1能夠相對于孔板2、儲液裝置6和吸頭存放模塊3產(chǎn)生X軸、Y軸和Z軸三個(gè)方向的相對運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而使得滴液裝置1能夠準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)對溶液的吸取和對孔板2的滴定。

由圖2可知，在該實(shí)施例中，生物磚制備設(shè)備還包括溫控模塊。溫控模塊用于控制核材液體和殼材液體的溫度。如圖2所示，在該實(shí)施例中，溫控模塊包括第一溫控模塊51和第二溫控模塊52，其中，第一溫控模塊51設(shè)置于第一安裝板71與孔板2之間，其用于控制生成單元的溫度，一方面使生成單元的溫度能夠保證核材液體中細(xì)胞的活性，另一方面當(dāng)需要對核層和/或殼層進(jìn)行固化時(shí)，還可以通過該第一溫控模塊51控制生成單元的溫度達(dá)到核材液體和/或殼材液體的固化溫度，實(shí)現(xiàn)溫控固化；第二溫控模塊52設(shè)置于儲液裝置6與第二底板72之間，其用于控制儲液裝置6的溫度，以使儲液裝置6 的溫度能夠保持待反應(yīng)核材液體中的細(xì)胞的活性。可見，該實(shí)施例中的溫控模塊既能夠保證核材液體中的細(xì)胞在制備過程中保持良好的活性，最終制備得到具有生物活性的生物磚，又能夠?qū)崿F(xiàn)溫控固化，使得核層和殼層更加穩(wěn)定，并進(jìn)一步保證核層和殼層的成型效果。

具體地，在該實(shí)施例中，第一溫控模塊51包括作為溫控裝置的半導(dǎo)體制冷片、溫度控制器和散熱裝置，其中，半導(dǎo)體制冷片用于在溫度控制器的控制下對孔板2進(jìn)行加熱或冷卻，其設(shè)置于孔板2的底部，散熱裝置用于實(shí)現(xiàn)半導(dǎo)體制冷片與環(huán)境之間的熱傳遞，其設(shè)置在半導(dǎo)體制冷片的底部，更具體地，半導(dǎo)體制冷片具有控溫段和非控溫段，控溫端朝向孔板2設(shè)置，非控溫端朝向散熱裝置設(shè)置；而且，為了保證傳熱均勻，在該實(shí)施例中，孔板2與半導(dǎo)體制冷片之間還設(shè)有均熱板511，該均熱板511能夠?qū)崿F(xiàn)半導(dǎo)體制冷片與孔板2之間的均勻熱傳遞。第二溫控模塊52的結(jié)構(gòu)可以與第一溫控模塊51的結(jié)構(gòu)相同或不同，為了使得結(jié)構(gòu)更加簡單，該實(shí)施例的第二溫控模塊52的結(jié)構(gòu)與第一溫控模塊51的結(jié)構(gòu)相同，此處不再贅述。

而且，由圖2可知，在該實(shí)施例中，生物磚制備設(shè)備還包括控制裝置9，該控制裝置9不僅能夠通過控制位移驅(qū)動(dòng)裝置來控制滴液裝置1的位移，還能夠通過控制第一溫控模塊51和第二溫控模塊52來控制孔板2和儲液裝置6的溫度與核材液體和殼材液體所需的溫度保持一致。

此外，在該實(shí)施例中，生物磚制備設(shè)備還包括材料預(yù)處理裝置(圖中未示出)和晃動(dòng)裝置(圖中未示出)，其中，該材料預(yù)處理裝置連接于儲液裝置6上，具體連接于第一儲液空間61和第二儲液空間62上，用于使核材液體或殼材液體帶上與生成單元中已成型的球狀體相反的電荷，以便于核材液體或殼材液體包覆于生成單元中已成型的球狀體上，也即在該實(shí)施例中，核材液體或殼材液體通過靜電吸附方式包覆于生成單元中已成型的球狀體上；晃動(dòng)裝置設(shè)置于孔板2的下方，其用于在核材液體或殼材液體包覆球狀體的過程中對孔板2施加晃動(dòng)，以使核材液體或殼材液體更加均勻且充分地包覆于球狀體上， 從而制得更加完整和均勻的生物磚，進(jìn)一步改善生物磚的理化性能。

基于該實(shí)施例的生物磚制備設(shè)備，制備具有單層核層和單層殼層的核殼結(jié)構(gòu)的生物磚制備方法如下：

預(yù)處理步驟：利用材料預(yù)處理裝置對第一儲液空間61內(nèi)的核材液體以及第二儲液空間62內(nèi)的殼材液體帶上相反電荷；

核材液體滴定步驟：利用滴液裝置1吸取第一儲液空間61內(nèi)的核材液體，并利用滴液裝置1將所吸取的核材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入孔板2上的盲孔21中，使滴入盲孔21中的核材液體在盲孔21的底壁(作用表面211)的作用下成型為球狀體，形成核層；

核材液體固化步驟：通過第一溫控模塊51控制孔板2的溫度至盲孔21的溫度達(dá)到核材液體的固化溫度，實(shí)現(xiàn)對核材液體滴定步驟中所形成的球狀體的固化處理；

殼材液體滴定步驟：利用滴液裝置1吸取第二儲液空間62內(nèi)的殼材液體，并利用滴液裝置1將所吸取的殼材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入孔板2上的盲孔21中，使得滴入盲孔21中的殼材液體在作用表面211的作用下對核層進(jìn)行包覆，且在該包覆過程中通過晃動(dòng)裝置晃動(dòng)孔板21使得殼材液體均勻地包覆于核層上并與核層發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，形成殼層；

殼材液體固化步驟：通過第一溫控模塊51控制孔板2的溫度至盲孔21的溫度達(dá)到殼材液體的固化溫度，實(shí)現(xiàn)對殼材液體滴定步驟中所形成的殼層的固化處理；

余液清除步驟：利用滴液裝置1吸取第三儲液空間內(nèi)的清洗液并將清洗液滴入具有殘余殼材液體的盲孔21中，對盲孔21中的殘余殼材液體進(jìn)行清洗，并將清洗液和殘余的殼材液體一起排出至盲孔21之外。

經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，為了得到更好的靜電吸附效果，在上述預(yù)處理步驟中，還可以對核材液體的PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，例如可以將核材液體的PH值調(diào)節(jié)至6-10(優(yōu)選調(diào)節(jié)至7.6)，在該P(yáng)H值條件下，包含細(xì)胞的膠原溶液中參與靜電結(jié)合的電荷量更多，且靜電結(jié)合的反應(yīng)更為 劇烈，從而可以得到更好的靜電吸附效果；而且，在核材液體固化步驟和殼材液體固化步驟中，固化處理的溫度可以控制為20-40°(優(yōu)選控制為37°)，固化時(shí)間可以設(shè)定為5-180分鐘(固化時(shí)間可以根據(jù)材料需要在該范圍內(nèi)選定，優(yōu)選設(shè)定為30分鐘)，在該固化處理?xiàng)l件下，能夠得到較好的固化后的核層和殼層，且能夠保證核層內(nèi)的細(xì)胞具有較好的生物活性。

基于上述各步驟，可以制得具有單層核層和單層殼層的生物磚，而為了得到多層核層，只需在殼材液體滴定步驟之前，依次重復(fù)核材液體固化步驟之前的各步驟至少兩次，這樣可以形成至少兩層核層，此處的“在殼材液體滴定步驟之前”是指尚未實(shí)施殼材液體滴定步驟時(shí)，而“核材液體固化步驟以前的各步驟”是指包括核材液體固化步驟在內(nèi)的各步驟；而為了得到多層殼層，也只需在殼材液體固化步驟之后，依次重復(fù)殼材液體滴定步驟至殼材液體固化步驟之間的各步驟至少兩次，這樣可以形成至少兩層殼層，此處的“在殼材液體固化步驟之后”是指已經(jīng)實(shí)施殼材液體固化步驟之后，而“殼材液體滴定步驟至殼材液體固化步驟的各步驟”是指包括殼材液體滴定步驟和殼材液體固化步驟在內(nèi)的各步驟?？梢?，基于該實(shí)施例的生物磚制備方法，不僅能夠制備具有單層核層和單層殼層的生物磚，而且還可以制備具有多層核層和/或多層殼層的生物磚，從而能夠滿足實(shí)際中對各類核殼結(jié)構(gòu)的需求。例如，基于該生物磚制備方法可以制備包括一層核層和三層殼層的生物磚結(jié)構(gòu)，一層核層為包含細(xì)胞的膠原溶液，三層殼層分別為包覆于核層外周且由內(nèi)而外依次排列的聚賴氨酸層、海藻酸鈉層和聚賴氨酸層，其中，膠原溶液所帶的電荷與聚賴氨酸層所帶的電荷相反，海藻酸鈉層與聚賴氨酸層所帶的電荷相反，以保證各層之間的相互吸附。

此外，在前述各步驟中可以利用溫控模塊對所述核材液體和所述殼材液體進(jìn)行溫度控制，具體地，在上述預(yù)處理步驟中，可以利用第二溫控模塊52控制儲液裝置6中的核材液體和殼材液體的溫度，以保證待反應(yīng)的核材液體和殼材液體能夠保持較好的生物活性；而在核 材液體滴定步驟和殼材液體滴定步驟中，可以利用第二溫控模塊52對盲孔21中的核材液體和殼材液體進(jìn)行溫度控制，以使盲孔21中的核材液體和殼材液體能夠保持較好的生物活性。

為了更清楚地示出該實(shí)施例生物磚制備設(shè)備的使用方法，以下結(jié)合上述生物磚制備方法中的各步驟將該實(shí)施例的生物磚制備設(shè)備的操作步驟具體說明如下。

在實(shí)施核材液體滴定步驟中的核材液體吸取步驟時(shí)，該實(shí)施例生物磚制備設(shè)備的操作步驟為：首先設(shè)定滴液裝置1的溶液吸取量、滴加量和分液速度等參數(shù)；然后由XYZ運(yùn)動(dòng)模組43驅(qū)動(dòng)分液裝置11移動(dòng)至吸頭存放模塊3的第一存放區(qū)域上方，將存放于第一存放區(qū)域的吸頭12安裝于分液裝置11的吸頭安裝部上；再移動(dòng)滴液裝置1至儲液空間6的第一儲液空間61上方，并由XYZ運(yùn)動(dòng)模組43驅(qū)動(dòng)吸頭12沿著Z軸向下運(yùn)動(dòng)至伸入第一儲液空間61內(nèi)吸取核材液體，完成對核材液體的吸取。其中，在吸頭12對核材液體進(jìn)行實(shí)際吸取采樣之前，還可以預(yù)先通過兩次吸液和排液對吸頭12進(jìn)行潤洗，而在對核材液體進(jìn)行正式吸取采樣之時(shí)，可以使吸頭12與豎直方向呈20°夾角地伸入第一儲液空間61內(nèi)，且可以實(shí)時(shí)觀察滴液裝置1所顯示的核材液體的吸取信息，在吸取信息達(dá)到預(yù)設(shè)溶液吸取量后，將吸頭12從第一儲液空間61中移出。

在實(shí)施核材液體滴定步驟中的核材液體滴入步驟時(shí)，該實(shí)施例生物磚制備設(shè)備的操作步驟為：將滴液裝置1移動(dòng)至孔板21的待滴定的盲孔21的上方，使得吸頭12與盲孔21對準(zhǔn)，并將滴液裝置1設(shè)置為分液模式，然后通過向吸頭12內(nèi)沖入壓縮空氣將吸頭12內(nèi)的核材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入不同的盲孔21中，完成對核材液體的滴入。

在實(shí)施殼材液體滴定步驟中的殼材液體吸取步驟時(shí)，該實(shí)施例生物磚制備設(shè)備的操作步驟為：首先將滴液裝置1移離孔板21上方，進(jìn)行吹液，將吸頭12內(nèi)殘余的核材液體排凈；然后重新設(shè)定溶液吸取量、滴入量和分液速度，將滴液裝置1移動(dòng)至吸頭存放模塊3的第 一存放區(qū)域上方，拆下吸頭12并放置于第一存放區(qū)域的存放孔位中；再將分液裝置11移動(dòng)至吸頭存放模塊3的第二存放區(qū)域上方，將存放于第二存放區(qū)域的吸頭12安裝于吸頭安裝部上；最后將滴液裝置1移動(dòng)至儲液空間6的第二儲液空間62上方，并降下吸頭12至伸入第二儲液空間62內(nèi)吸取殼材液體，完成對殼材液體的吸取。

在實(shí)施殼材液體滴定步驟中的殼材液體滴入步驟時(shí)，該實(shí)施例生物磚制備設(shè)備的操作步驟為：將滴液裝置1移動(dòng)至孔板21的核材液體滴定步驟中所滴定的盲孔21的上方，使得吸頭12與盲孔21對準(zhǔn)，并將滴液裝置1設(shè)置為分液模式，然后通過向吸頭12內(nèi)沖入壓縮空氣將吸頭12內(nèi)的殼材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入不同的盲孔21中，完成對殼材液體的滴入。

在實(shí)施余液清除步驟時(shí)，該實(shí)施例生物磚制備設(shè)備的操作步驟為：將滴液裝置1移離孔板21上方，進(jìn)行吹液，將吸頭12內(nèi)殘余的殼材液體排凈；將滴液裝置1移動(dòng)至吸頭存放模塊3的第二存放區(qū)域上方，拆下吸頭12并放置于第二存放區(qū)域的存放孔位中；再將分液裝置11移動(dòng)至吸頭存放模塊3的第三存放區(qū)域上方，將存放于第三存放區(qū)域的吸頭12安裝于吸頭安裝部上；之后將滴液裝置1移動(dòng)至儲液空間6的第三儲液空間上方，并降下吸頭12至伸入第三儲液空間內(nèi)吸取清洗液，完成對清洗液的吸?。辉偃缓髮⒌我貉b置1移動(dòng)至殼材液體滴定步驟中所滴定的盲孔21的上方，使得吸頭12與盲孔21對準(zhǔn)，并將滴液裝置1設(shè)置為分液模式，通過向吸頭12內(nèi)沖入壓縮空氣將吸頭12內(nèi)的殼材液體分散成預(yù)設(shè)粒徑的液滴滴入各盲孔21中，完成對清洗液的滴入；最后利用傾斜控制裝置使孔板2向著設(shè)有排液結(jié)構(gòu)的側(cè)壁一側(cè)傾斜，并打開排液孔上的封堵件，使得清洗液與殘余的殼材液體從排液孔排出至盲孔21之外。

需要說明的是，由于核材液體固化步驟和殼材液體固化步驟均需要一定的反應(yīng)時(shí)間，因此，上述實(shí)施殼材液體滴定步驟和實(shí)施余液清除步驟時(shí)的操作步驟可以充分利用這些反應(yīng)時(shí)間來進(jìn)行，而無須再占用額外的時(shí)間，所以，采用該實(shí)施例的生物磚制備方法能夠顯著的節(jié) 約制備時(shí)間，提高制備效率。

可見，該實(shí)施例的核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備具有以下有益效果：

(1)利用作用表面211的超疏水性特點(diǎn)使核材液體成型為球狀體，并使殼材液體能夠更加均勻且充分地包覆于核層上，能夠?qū)崿F(xiàn)對生物磚成型形狀的控制，可以有效提高生物磚的球形度；

(2)作用表面211設(shè)置在孔板2上盲孔21內(nèi)，相比于單純的平面構(gòu)型的超疏水板，不僅制備效率能夠顯著提高，而且借助孔板2上各盲孔21的孔壁將相鄰兩個(gè)盲孔21內(nèi)的生物磚制備過程進(jìn)行隔離，能夠保證各生物磚制備過程的獨(dú)立性，且便于在生物磚的制備過程中，通過晃動(dòng)孔板2來使其殼材液體更加充分且均勻地包裹，進(jìn)一步提升殼材液體包裹的完整性和均勻性，有利于進(jìn)一步改善生物磚的理化性能；

(3)滴液裝置1采用壓縮空氣分液方式，可以有效減小對生物磚核層內(nèi)的細(xì)胞活性的損傷，保證所制得的生物磚能夠滿足生物打印領(lǐng)域?qū)ζ渖锾匦缘囊螅?/p>

(4)通過電子式滴液裝置將核材液體和殼材液體分別精確地滴定于作用表面211上，能夠制備得到粒徑更小、尺寸精度更高的生物磚，且有利于控制核層和殼層各自的厚度，能夠?qū)崿F(xiàn)核層和殼層尺寸的按需單獨(dú)控制和調(diào)整，不僅重復(fù)性好，而且可以實(shí)現(xiàn)差異化調(diào)整；

(5)通過溫控的方式實(shí)現(xiàn)核層和殼層的固化成形，更有利于保持生物磚內(nèi)部細(xì)胞的生物活性；

(6)借助自動(dòng)化機(jī)械控制技術(shù)，能夠快速制備生物磚，制備時(shí)間短，制備效率高，有利于實(shí)現(xiàn)生物磚的批量制備。

作為前述第一實(shí)施例的一種變型，本發(fā)明還提供了核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備的第二實(shí)施例，該第二實(shí)施例與前述第一實(shí)施例的不同之處在于以下幾點(diǎn)：(1)位移驅(qū)動(dòng)裝置還包括XY運(yùn)動(dòng)模組，該XY運(yùn)動(dòng)模組設(shè)置在孔板2的下方且用于驅(qū)動(dòng)孔板2在XY平面內(nèi)作二維運(yùn)動(dòng)，這樣在進(jìn)行核材液體和殼材液體滴定時(shí)，除了可以利用XYZ運(yùn)動(dòng)模組43將滴液裝置1移動(dòng)至孔板2上方，還可以利用該XY運(yùn)動(dòng)模組 調(diào)整孔板2的位置，對孔板2的位置進(jìn)行微調(diào)校準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)吸頭12與盲孔21更精確地對準(zhǔn)定位，該XY運(yùn)動(dòng)模組的運(yùn)動(dòng)精度可以為0.02mm，這樣既能滿足生物磚的制備要求，又不至于過多的增加設(shè)計(jì)和加工成本；(2)溫控模塊不再包括第二溫控模塊52；(3)如圖5所示，盲孔21的底壁為平面，也即作用表面211為平面；(4)排液結(jié)構(gòu)(圖中未示出)設(shè)于盲孔21的底壁上，且核殼結(jié)構(gòu)制備設(shè)備不再包括傾斜控制裝置。該實(shí)施例的其他結(jié)構(gòu)與前述第一實(shí)施例基本相同，具體可以參照前述第一實(shí)施例的說明，此處不再贅述。

以上所述僅為本發(fā)明的示例性實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。