專利名稱：經(jīng)冷凍干燥制得之材料構(gòu)成的濾器、其制備方法及其(尤其在藥學(xué)方面)應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及過濾，更具體地說，涉及(Ⅰ)經(jīng)過冷凍干燥及壓縮而獲得的含有過濾元件或裝置的濾器，(Ⅱ)制備這種濾器及過濾元件的方法，以及(Ⅲ)一方面應(yīng)用這種濾器及過濾元件選擇性保留氣態(tài)或顆粒狀產(chǎn)物以達(dá)到分離、分析和/或制備的目的，另一方面是將其應(yīng)用于藥學(xué)方面，使所述過濾元件作為基質(zhì)與活性組分的微粒締合。
眾所周知，過去所用的濾器是由纖維素、聚氨基甲酸乙酯、燒結(jié)金屬、燒結(jié)玻璃、碳等物質(zhì)制造的。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，由于這類濾器在吸附、保留和釋放或解吸能力方面難以滿足完全回收殘余產(chǎn)物的要求，因而使用這類濾器存在不足之處。特別地，若借助強(qiáng)鍵合力將產(chǎn)物吸附于濾器之上，則通過洗滌濾器無法使殘余產(chǎn)物的回收進(jìn)行完全。這一現(xiàn)象曾在歐洲專利申請(qǐng)A-0064967中有所披露，其中通過在一種含有生物性物質(zhì)的水介質(zhì)中使氰基丙烯酸烷基酯聚合為聚氰基丙烯酸烷基酯而制得直徑小于600mm的亞微顆粒，然后用燒結(jié)玻璃過濾收集涂敷有上述生物活性物質(zhì)的聚烷基丙烯酸酯不溶性顆粒。
為了保留非常細(xì)小的石棉絨或亞微粒子，在過濾液體或氣體流體的已知方法中，迄今所采用的是具有微孔結(jié)構(gòu)的濾膜，尤其是由Saint-Quentinen-Yvelines的MILLIPORE S.A.出售的所謂MILLIPORE 膜，以及由其它廠商提供的相似膜。這些微孔濾膜通常為聚合有機(jī)物，尤其是纖維素酯(特別是乙酸纖維素)，聚丙烯酸酯或聚丙烯酸材料，聚偏氟乙烯，聚四氟乙烯，聚乙烯，聚丙烯或其混合物。此外，為了便于分析殘余物料，所述膜通常要經(jīng)過碳化，所以這類膜通常僅限于過濾不受碳化影響的纖維及無機(jī)顆粒。
法國(guó)專利申請(qǐng)A-1566272介紹了一種干燥膜，用來通過擴(kuò)散由含有某種特定氣體(如氦)的氣體混合物(例如含有約2mol%氦、25mol%氮和66%(mol)甲烷，其余組成為乙烷、丙烷及各種高級(jí)烴的所謂天然氣)中分離出這種特定的氣體，該膜不溶于水，由兩層組成第一層為由乙酸纖維素制成的厚為t1(數(shù)量級(jí)為10-100um)的多孔層，第二層為由乙酸纖維素制成的厚度較小(t2的數(shù)量級(jí)為0.1-1um)的無孔層，將其刮涂于一臨時(shí)性載體上，干燥后再進(jìn)行冷凍干燥。法國(guó)專利申請(qǐng)A-1566272并未介紹在經(jīng)冷凍干燥制備作過濾元件的多孔材料之后尚須進(jìn)行壓緊處理。
目前需要的是一種可溶于水或另一種常用有機(jī)或無機(jī)溶劑且適用于保留亞微顆粒的過濾材料。實(shí)際上，雖然特定的水溶性實(shí)驗(yàn)室用濾器，尤其是用非織物纖維素質(zhì)制成的濾器在過濾宏觀產(chǎn)物方面效果較為令人滿意，但是對(duì)于分離諸如亞微顆粒之類被氣體輸送的小粒度顆粒來說，則不適用。
在醫(yī)療或美容業(yè)，也需要微米級(jí)粒子，以亞微顆粒為佳。
特別地，人們鄭重地認(rèn)為，有了亞微粒子，尤其可避免酶催化降解，而且，在細(xì)胞膜內(nèi)不具傳遞物的特定化合物可采用純粹的物理過程(與胞飲作用相比)經(jīng)過加入的方式施用于機(jī)體。
亞微顆粒在氣態(tài)懸浮體中僅經(jīng)歷分子攪拌運(yùn)動(dòng)或布朗運(yùn)動(dòng)，因而難以收集和濃縮，基于這一事實(shí)可知亞微顆粒的小規(guī)模生產(chǎn)及工業(yè)化生產(chǎn)均難以進(jìn)行。此外，應(yīng)該補(bǔ)充的是，氣溶膠中的大部分顆粒對(duì)機(jī)體都具有侵蝕性，當(dāng)它們進(jìn)入呼吸系統(tǒng)后會(huì)引起破壞性的生理反應(yīng)有時(shí)甚至呈現(xiàn)很強(qiáng)的毒性，其粒度越小，反應(yīng)越劇烈。
因此，人們?cè)噲D借助于完全可靠和可再現(xiàn)性技術(shù)制備亞微顆粒，這種適用的技術(shù)可克服上述與微粒如，特別是，亞微顆粒相關(guān)的難點(diǎn)，尤其是可達(dá)到改善構(gòu)成亞微顆粒之活性組分的效能及/或生物使用價(jià)值的目的。
本發(fā)明提出了一種新的工藝方法以便解決過濾氣體過程中出現(xiàn)的問題，從而保留細(xì)微顆粒的氣態(tài)產(chǎn)物，達(dá)到分離、分析和/或制備的目的。
這一新的工藝方法包括應(yīng)用經(jīng)過冷凍干燥和壓縮的材料作為多孔狀過濾元件。該方法基于下列事實(shí)冷凍干燥(即低溫干燥法，尤其是在-40℃和/或-80℃下冷凍含有溶劑化、稀釋化或分散化液體的制劑，然后經(jīng)過真空升華蒸發(fā)上述冷凍液)可得到具有較大比表面積的多孔狀產(chǎn)物，并能夠保持其多孔結(jié)構(gòu)直至與某種溶劑相接觸為止。
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供了一種制備簡(jiǎn)便的過濾材料，它可用于過濾氣體以達(dá)到基本上保留其中(尤其氣溶膠中)大多數(shù)細(xì)微顆粒的目的。
本發(fā)明的另一方面是提供了這樣一種過濾材料，其中至少含只一種能夠固定和/或測(cè)定以所述氣體中雜質(zhì)或組分形式存在的氣態(tài)物質(zhì)的試劑。
本發(fā)明的又一個(gè)方面是提供了這樣一種過濾材料，它可溶于常見的無機(jī)或有機(jī)溶劑，更好的是可溶于水，以達(dá)到回收殘余物(尤其是不溶于上述溶劑的亞微顆粒)和/或測(cè)定這類物質(zhì)的目的。相反地，也提供了另一種過濾材料，它不溶于對(duì)殘余物具有選擇性的溶劑，從而可達(dá)到測(cè)定殘余物的目的。
本發(fā)明還提供了制備氣體過濾器及該濾器之過濾元件的方法。
本發(fā)明還提供了一種至少含有一種水溶性或水分散性活性組分的藥劑的制備方法。
本發(fā)明所制備的藥劑至少含一種活性組分(尤其是可溶于一種常見溶劑而不溶于其它溶劑)，該藥劑以涂敷的微粒形式存在。
上述制備的藥劑尤其適用于分離上述微粒，并特別適用于分離上述經(jīng)過涂敷的微粒。
本發(fā)明提供了一種新型氣體濾器，它特別適用于保留上述氣體所含有或傳送的顆粒，這類顆粒的粒度小于或等于5um，特別是小于或等于2.5um，尤其是適用于粒度小于或等于1um，且以1-0.01um為佳的顆粒，和/或含在上述可被純化的氣體中的氣體產(chǎn)物。該濾器含有經(jīng)過冷凍干燥及壓縮的、呈多孔層狀的過濾元件。
本文中所使用的“冷凍干燥”一詞是指任何一種低溫干燥法，它包括冷凍液體(無論哪一種)或糊狀制劑，然后通過升華去除或蒸發(fā)用來制備上述制劑的溶劑化、稀釋化和/或分散化液體。
更確切地說，本發(fā)明的濾器含有一種多孔層狀過濾元件，該過濾元件由通過(Ⅰ)冷凍，(Ⅱ)冷凍干燥及(Ⅲ)壓縮以便在氣體通過時(shí)具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度以防破裂這樣三個(gè)步驟而獲得的固體材料所構(gòu)成。
壓縮步驟可提高在氣體通過時(shí)固體濾器的機(jī)械強(qiáng)度，其中包括燒結(jié)過程，使冷凍干燥期間由于膨脹出現(xiàn)的多孔結(jié)構(gòu)永久化。
本發(fā)明的特征之一在于過濾元件是由冷凍干燥后以大約1.1-5的壓縮比被壓縮的固體材料構(gòu)成的。適宜的上述壓縮比為1.2-4，以1.25-3.60為佳。
在一改良實(shí)施方案中，呈多孔層狀的過濾元件由固體材料構(gòu)成，該固體材料于干態(tài)下通過(a)冷凍，(b)研磨，(c)冷凍干燥和(d)壓縮等步驟制得。
為了避免在待過濾氣體通過時(shí)過濾元件的破裂，建議在構(gòu)成上述過濾元件的固體材料內(nèi)添加適量的粘結(jié)劑。這類粘結(jié)劑尤其可選自增塑材料。作為一種改進(jìn)實(shí)施方案，增塑粘結(jié)劑可以是有機(jī)填料，特別是聚合物，它們?cè)诶鋬龈稍飾l件下會(huì)膨脹并具備增塑特性。本發(fā)明增塑填料的實(shí)例，特別地，包括羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇和奶粉。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，過濾元件固體材料中增塑粘結(jié)劑的濃度，相對(duì)于上述固體材料總重，為1-75%(重量)。
形成本發(fā)明濾器之過濾元件的固體材料包括一種或多種不與待過濾的氣體反應(yīng)的惰性無機(jī)或有機(jī)填料。在適用的填料中，特別值得一提的是玻璃、陶瓷、二氧化硅、碳、纖維素衍生物、樹脂及有機(jī)聚合物，尤其是聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯和聚氨基甲酸酯材料及其混合物，這些填料的外形可以是顆粒、無定形顆?；蚶w維。當(dāng)然，顆粒及纖維的混合物使得過濾元件的粘結(jié)更佳而不易破裂，這樣，纖維的作用不僅是填料而且起到粒合劑作用。
用作無機(jī)填料的可以是玻璃纖維、陶瓷纖維、膨脹碳顆粒和二氧化硅。也可使用金屬、金屬鹽和金屬氧化物，這類物質(zhì)對(duì)待過濾的氣體呈惰性，因而如下文所述，這類物質(zhì)尤其可在測(cè)定及檢測(cè)含在特定氣體中的氣體產(chǎn)物過程中用作試劑。
適宜的有機(jī)填料可以是顆?；蚶w維狀聚合物質(zhì)。
一般說來，經(jīng)過冷凍干燥及壓縮從而形成過濾元件主體或基質(zhì)的物質(zhì)以顆粒為佳，必要的話，其中可含有少量用來粘結(jié)上述過濾元件的纖維。
作為實(shí)施本發(fā)明的有益方式，過濾元件由固體材料組成，這類固體材料可溶于或分散于水、無機(jī)溶劑、有機(jī)溶劑或其混合物中。
適宜的作法是優(yōu)先選用可溶于或可微彌散于水中的填料，即諸如葡聚糖、羧甲基纖維素和羥丙基纖維素之類的多糖類，諸如葡萄糖、乳糖、麥芽糖和蔗糖之類的單糖或雙糖，諸如聚乙烯醇之類的聚乙烯材料，諸如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸鹽或酯之類的聚丙烯酸材料，聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物，尤其是上述奶粉(一種主要含乳糖、酪蛋白及其它蛋白質(zhì)和多肽的產(chǎn)物)，以及乳精。作為改進(jìn)的實(shí)施方案，可選用一種不溶于水但溶于一種適宜的常見有機(jī)溶劑的填料。
本發(fā)明的過濾元件還可含有一種或多種試劑，尤其是用于分析氣體混合物的溶劑。
舉例來說，為了保留分析用混合物中痕量的酸(尤其是氧化硫和氧化氮、HCl蒸汽等)，只須在過濾元件材料中加入堿性物質(zhì)即可。還可加入粉碎的金屬，借助于電子俘獲檢測(cè)器通過測(cè)定CO催化轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的甲烷來確定CO/CO2比值。
通過冷凍、研磨(顆粒粒度數(shù)量級(jí)約為1-3mm)、冷凍干燥然后壓縮而制得的本發(fā)明過濾元件的優(yōu)點(diǎn)在于重量較輕，并且當(dāng)待過濾氣體通過時(shí)易于溶于或分散于很少量適宜溶劑中。
將經(jīng)過冷凍干燥及壓縮的上述過濾元件置于含有(例如)微米級(jí)粒子或亞微粒子的氣體(例如，取自城市或工業(yè)污染嚴(yán)重地區(qū)大氣中的空氣樣品)循環(huán)通道上。合適的話，使一定量相應(yīng)于常溫常壓下給定質(zhì)量氣體的空氣經(jīng)過脫水后，通過一個(gè)選擇性吸收溶蝕器或氣孔，然后通過一層厚度或大或小的上述過濾元件。由于這種材料的孔隙率很大，所以空氣易于在其中循環(huán)而不會(huì)產(chǎn)生明顯的壓降。此外，這種材料的結(jié)構(gòu)細(xì)微能夠俘獲由于碰撞、布朗運(yùn)動(dòng)、吸附或靜電力的結(jié)果而沉積的固體顆粒。在此方面，經(jīng)過冷凍干燥及壓縮的本發(fā)明材料呈現(xiàn)出高效濾器的特性。
上述壓降數(shù)值大小尤其取決于過濾元件的厚度、壓縮比(壓縮前材料的厚度與壓縮后材料厚度的比值)和所得到的孔隙率，還取決于待過濾氣體的壓力，通常在1cm水柱(約98.06帕斯卡)與100cm水柱(約9806帕斯卡)之間，更確切地說，在2cm水柱(約196.1帕斯卡，相對(duì)于壓縮比為1.25而過濾材料厚度為8mm，常壓常溫下氣體流速為300l/min而言)與76cm水柱(約7452.5帕斯卡，相對(duì)于壓縮比為3.6而厚度為14mm的過濾材料，常溫常壓下氣體流速為4l/min而言)之間。
較好的是可使用構(gòu)成過濾元件的本發(fā)明材料過濾被氣體夾帶的微米級(jí)粒子及亞微粒子，即粒度在5-0.01um，尤其是2.5-0.01um，以1-0.01um為佳的顆粒。
用于制備過濾材料的冷凍干燥步驟可采用已知方法進(jìn)行，例如下列文獻(xiàn)中所述方法L.R.REY等人“Traite delyophilisation”(論冷凍干燥)，由巴黎Hermann于1961年出版，第1-411頁，L.R.REY，Experientia21，第241-246頁，(1965)，L.R.REY，Proc.Roy.Soc.B，倫敦191，第9-19頁，(1975)，美國(guó)專利申請(qǐng)A-4616047;美國(guó)專利申請(qǐng)A-4178，695;英國(guó)專利申請(qǐng)A-1328641;美國(guó)專利申請(qǐng)A-4490407和美國(guó)專利申請(qǐng)A-3939260。
本發(fā)明的過濾材料也可用于制備和分離藥用活性組分的微米級(jí)粒子以及(更好的是)亞微粒子。這些活性組分的顆粒可包裹有一層可溶于或不溶于水的涂層，作為適宜的水不溶性涂層可以是易在腸內(nèi)崩解的脂溶性涂層。
制備本發(fā)明過濾元件的方法包括于-40--80℃下冷凍聚合物和溶劑化、稀釋或分散液的液體或糊狀制劑，研磨所得到的冷凍固體產(chǎn)物并冷凍干燥經(jīng)過研磨的產(chǎn)物以便使溶劑化液體升華，然后以1.1-5的壓縮比壓縮所得到的冷凍干燥產(chǎn)物。
本發(fā)明還提供了一種作為新型工業(yè)產(chǎn)品的藥物組合物，該藥物組合物中含有(Ⅰ)生理可接受的基質(zhì)與(Ⅱ)至少一種選自醫(yī)療及美容活性成分的活性物質(zhì)相互締合的產(chǎn)物，在該組合物中A)生理可接受的基質(zhì)為通過下述步驟于干態(tài)制得的固體多孔材料，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥以及壓縮(使該材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度以便使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂);
B)與上述基質(zhì)締合的活性組分基本上由平均粒度為5-0.01um的微粒組成，它們選自(1)可溶于水，(2)不溶于水或(3)包裹有涂層的物質(zhì)。
本文中提到的藥用組合物中的活性組分呈微粒狀，一方面，它們可溶于水或不溶于水，而另一方面，不管其水溶性如何，均裹有涂層。
制備這種藥物組合物的方法包括下列步驟1)制備活性組分/液體介質(zhì)制劑，活性組分可溶于或不溶于液體介質(zhì)，其濃度小于或等于10%(w/v);
2)霧化所得到的制劑，產(chǎn)生夾帶于載氣流中的氣溶膠;
3)蒸發(fā)氣溶膠中的液體介質(zhì)，使干燥上述氣溶膠得到的微粒能夠被上述載氣傳送;
4)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有基本上呈微粒狀之活性組分的載氣，使上述微粒集中于過濾元件之中，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
適用于醫(yī)療及美容的本發(fā)明藥物組合物所含微粒一方面可溶于或不溶于水，而另一方面，不管其水溶性如何，均包裹有涂層，其平均粒徑為5-0.01um，其中以小于或等于2.5μm，尤以小于或等于1μm為佳。
由上述過濾元件可獲得藥物組合物中的基質(zhì)，這種呈多孔層狀的過濾元件由通過下述步驟于干態(tài)下制得的固體材料組成，這些步驟為(Ⅰ)冷凍，(Ⅱ)冷凍干燥，而后(Ⅲ)壓縮以便使其具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
用于制備該藥物組合物的壓縮比約為1.1-5。適宜的壓縮比為1.2-4，以1.25-3.60為佳。
活性組分微粒包裹有涂層可改進(jìn)上述活性組分于機(jī)體內(nèi)崩解的條件，在口服給藥的情況下尤為如此。特別地，可以減弱所謂消極特性如余味苦、味苦或正常給藥條件下活性組分溶解速度過快。通過在上述微粒周圍形成連續(xù)的包殼、層或薄膜，涂層可起到保護(hù)活性組分的作用。這一包殼直至其與一個(gè)特定的或適當(dāng)?shù)捏w液接觸或循環(huán)于該體液之中為止一直保持完整無損的狀態(tài)。這一涂層經(jīng)崩解或溶解于消化系統(tǒng)的某一給定部位消失，從而釋放出活性組分，例如，若使用耐胃或耐酸性涂層，則只有當(dāng)其到達(dá)腸粘膜時(shí)方會(huì)崩解并釋放出活性組分。最后，借助于“掩蔽”效果或“脂質(zhì)體”效果，涂層會(huì)促進(jìn)機(jī)體內(nèi)微粒的同化，若微粒包裹有涂層后的平均粒徑數(shù)量級(jí)為微米或(更好是)更小的話，情況尤為如此。
為了實(shí)施制備本發(fā)明藥物組合物的方法，步驟1中水或有機(jī)溶劑的活性組分溶液或分散液中，活性組分的比例以小于或等于5%(W/V)為佳。
步驟2)中進(jìn)行霧化的目的是獲取平均直徑相應(yīng)于下述要求的氣溶膠液體微粒，即溶解或分散溶劑蒸發(fā)后，所得到的固體微粒的平均粒徑為5-0.01μm，以小于或等于2.5μm，尤以小于或等于1μm為佳。
適用于本發(fā)明的載氣為不與活性組分及由過濾元件形成的基質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的氣體如氮、氬，條件適合的話，還可使用干燥空氣。
步驟3)中的蒸發(fā)過程須在適宜的溫度下進(jìn)行以免損壞活性組分，尤其是在25℃-90℃下進(jìn)行。有益的作法是在30-65℃之間的溫度下進(jìn)行?？梢赃m當(dāng)?shù)厣呋蚪档瓦@一溫度。
步驟4)中的過濾是在壓降為約80-10000帕斯卡的條件下進(jìn)行。上述壓降數(shù)值大小尤其取決于過濾元件的厚度、壓縮比(壓縮前材料的厚度與壓縮后材料厚度的比值)和所得到的孔隙率，還取決于待過濾氣體的壓力，通常在1cm水柱(約98.06帕斯卡)與100cm水柱(約9806帕斯卡)之間，更確切地說，在2cm水柱(約196.1帕斯卡，相對(duì)于壓縮比為1.25而過濾材料厚度為8mm、常溫常壓下氣體流速為300l/min而言)與76cm水柱(約7452.5帕斯卡，相對(duì)于壓縮比為36而厚度為14mm的過濾材料，常溫常壓下氣體流速為4l/min而言)之間。
完成步驟4)中的過濾之后，本發(fā)明方法還包括步驟5)，即所謂的揉混，從而產(chǎn)生大體上均勻的藥物組合物，在此步驟中，過濾元件與步驟4)中該過濾元件截留的微粒均勻混合。事實(shí)上，由于這一過濾方式，大部分殘余微粒被截留在過濾元件的主體及其接受含上述待收集固體微粒的氣體的入口附近。
簡(jiǎn)言之，在上述其中醫(yī)療及美容活性組分不溶于水的藥物組合物中A)生理上可接受的基質(zhì)為通過下述步驟于干態(tài)制得的固體多孔材料，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥以壓縮(使該材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度以便使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂);
B)與上述基質(zhì)締合的水不溶性活性組分基本上由平均粒度為5-0.01μm的微粒組成。
其制備方法包括下列步驟1)制備水不溶性活性組分/有機(jī)溶劑溶液，該溶液中活性組分的濃度小于或等于10%(W/V);
2)霧化所得到的溶液，產(chǎn)生夾帶于載氣流中的液體氣溶膠;
3)蒸發(fā)用于上述載氣流中活性組分的溶劑，使干燥上述氣溶膠液體微粒得到的固體微粒能夠被上述載氣傳送;
4)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體水溶性材料作為過濾元件過濾上述含有基本呈微粒狀且平均粒徑為5-0.01μm之活性組分及用于該活性組分之蒸汽狀溶劑的載氣，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
本發(fā)明的另一方面提供了一種用來收集水不溶性活性組分微粒的制備方法，將與其締合的、用作過濾元件的基質(zhì)在步驟4)的過濾過程中溶于水。
若其中的醫(yī)療及美容活性組分可溶于水或包裹有涂層，則在該藥物組合物中A)生理上可接受的基質(zhì)為通過下述步驟于干態(tài)制得的固體多孔物質(zhì)，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥和壓縮(使該材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度以便使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂);
B)與上述基質(zhì)締合的活性組分基本上由平均粒度為5-0.01μm的微粒組成，它們選自(1)可溶于水或(2)包裹有涂層的物質(zhì)。
若活性組分溶于水，則制備藥物組合物的方法包括下列步驟1)配制活性組分的水溶液，其中活性組分的濃度小于或等于10%(W/V);
2)霧化所得到的溶液，產(chǎn)生夾帶于載氣流中的液體氣溶膠;
3)蒸發(fā)用于上述載氣流中活性組分的溶劑-水，使干燥上述氣溶膠液體微粒得到的固體微粒能夠被上述載氣傳送;
4)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有基本上呈微粒狀且平均粒徑為5-0.01μm之活性組分及用于該活性組分之蒸汽狀溶劑的載氣，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
若活性組分呈包裹有涂層的微粒，則上述方法包括下列步驟1)配制活性組分微粒與含溶解涂層材料的液體介質(zhì)所形成的懸浮液，活性組分不溶于該液體介質(zhì)，活性組分濃度小于或等于10%(W/V)，2)霧化所得到的懸浮液，產(chǎn)生夾帶于載氣流中的氣溶膠;
3)蒸發(fā)氣溶膠中的液體介質(zhì)，使干燥上述氣溶膠得到的包裹有涂層之微粒能夠被載氣傳送;
4)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有基本上呈被涂層材料包裹著的活性組分微粒之載氣，以便將上述包裹有涂層的微粒收集于過濾元件之上，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
為了制備包裹有涂層的微粒，本發(fā)明提供的方法包括-霧化活性組分的水或有機(jī)溶劑溶液;
-干燥夾帶于載氣或媒介流體中的氣溶膠;
-借助于通過冷凍、研磨、冷凍干燥和壓縮制得的過濾元件過濾上述氣體;
-將上述過濾元件溶于溶劑中，一方面，涂層材料可溶于該溶劑，另一方面，活性組分微粒不溶于該溶劑;
-霧化所得到的分散液或懸浮液;
-干燥夾帶于載氣中的氣溶膠;
-采用經(jīng)冷凍、研磨、冷凍干燥、壓縮制得的過濾元件進(jìn)行過濾。
根據(jù)本發(fā)明最佳實(shí)施方案，制備包裹有涂層的微粒的方法包括下列步驟a)配制活性組分于第一溶劑中形成的溶液，其中固體活性組分的濃度小于或等于10%(W/V)，以小于或等于5%(W/V)為佳;
b)霧化所獲得的溶液，產(chǎn)生被夾帶于載氣流中的液體氣溶膠;
c)蒸發(fā)載氣中的溶劑，使通過干燥氣溶膠中的液體微粒得到的固體微粒能夠被夾帶于上述載氣中;
d)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有基本上呈微粒狀且平均粒徑為5-0.01μm的活性組分及用于該活性組分之蒸汽狀溶劑的載氣，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂;
e)使用于步驟d)的過濾元件增溶于第二溶劑，(Ⅰ)活性組分不溶于該第二溶劑，(Ⅱ)涂層材料可溶于該第二溶劑，從而得到一種由該第二溶劑組成的液體介質(zhì)，其中涂層材料被溶解而待涂敷的微粒得到分散;
f)霧化所得到的懸浮液，產(chǎn)生被夾帶于載氣流中的氣溶膠;
g)蒸發(fā)液體介質(zhì)中的溶劑，干燥氣溶膠，使通過干燥上述氣溶膠得到的包裹有涂層的顆粒能夠被上述載氣傳送;
h)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有包裹有涂層的活性組分顆粒的載氣，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥、研磨和壓縮，以便使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
本發(fā)明適用的涂層材料為可溶于某一特定常用溶劑而不溶于其它溶劑的成膜有機(jī)物。它們通常為聚合物，尤其適用的是由丙烯酸衍生的聚合物和共聚物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其鹽類和酯類，纖維素衍生物，甘油酯，聚脂肪酸甘油酯，卵磷脂，氫化油，聚亞氧烷基乙二醇如聚氧乙烯乙二醇和聚氧丙烯乙二醇，縮多酸如聚乳酸及聚葡糖酸，及其混合物。
適宜的涂層材料一般為蠟、脂肪及其它生理上可接受的涂層，它們可用于藥學(xué)領(lǐng)域，例如由乙基纖維素(SEPPIC提供的商標(biāo)為“AQUACOAT”的市售產(chǎn)品)與羥丙基甲基纖維素(由SEPPIC提供、商品名為“PHARMACOAT603”的市售產(chǎn)品)所形成的重量比為1/1的混合物。
無論是否包裹有涂層，如果條件適宜，都可通過溶解步驟4)中用作過濾元件的基質(zhì)來收回本發(fā)明微粒?？蓪⒒|(zhì)溶于適宜溶劑中，而上述包裹或未包裹有涂層的微粒不溶于該溶劑。
通過下列實(shí)施例及附圖的描述能夠更清楚地了解本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及特征，其中-

圖1為本發(fā)明濾器截面的示圖，其中含有一個(gè)經(jīng)過冷凍干燥和壓縮的過濾元件;
-圖2為裝配圖，一方面用來估評(píng)濾器的效能，另一方面可用來確定氣體傳送的顆粒;
-圖3為一張顯微鏡下得到的翻印圖片，所表示的是本發(fā)明過濾元件截留得到的亞微粒子。
當(dāng)然，所有這些資料僅供敘述之用，并不構(gòu)成任何限制。
至于過濾元件的制備及其效能，作為實(shí)施本發(fā)明的最佳方案，示于圖1及實(shí)施例2-3。
依據(jù)圖1，本發(fā)明濾器包括一個(gè)大體上與待過濾氣體流動(dòng)方向相垂直的過濾元件1，它被安裝在兩個(gè)導(dǎo)管2、3之間，既平行于進(jìn)氣管2的出口26又平行于排氣管3的進(jìn)口35，該濾器的過濾元件是干態(tài)下經(jīng)過冷凍、冷凍干燥和壓縮制得的多孔狀固體材料，過濾元件被安裝在兩個(gè)篩板5、6之間，其中主要為柵架的6被固定在上述進(jìn)氣管2的出口26之邊緣56之上，而5則被固定在上述排氣管3的進(jìn)口3-5之邊緣57之上。上述導(dǎo)管2、3的設(shè)計(jì)要求邊緣56、57的作用相當(dāng)于周緣夾緊裝置，使得過濾元件1被固定在篩板5、6之間，而篩板5、6又被固定在管端26、35之間，并且這一設(shè)計(jì)使得過濾元件1的側(cè)邊10對(duì)上述氣體呈密封狀。
更確切地說，該濾器包括3部分進(jìn)氣管2，排氣管3及過濾元件1的支撐物4，該支撐物為安裝在篩板5和6之間的園盤，最好呈柵架狀，其網(wǎng)目遠(yuǎn)大于待截留的微粒和亞微顆粒的直徑。
上面的柵架6座落在支撐物4的園板46上，并與導(dǎo)管2的邊緣56相接觸。
下面的柵架5座落在支撐物4的園板45上，并與導(dǎo)管3的邊緣57相接觸。
導(dǎo)管2和3分別配置有銑槽21和31作為側(cè)面密封裝置，它們靠近管端26和35，各自有一個(gè)○圈(圖中未示出)，支撐物4的側(cè)壁42和43分別與相應(yīng)的導(dǎo)管2和3的外側(cè)壁緊密接觸，同時(shí)又分別與裝在銑槽21和31的○圈緊密接觸，這樣當(dāng)濾器組裝完畢，便可投入使用。
此外，還可使用一個(gè)以上的部件(圖中未示出)來使導(dǎo)管2和3牢固地固定在一起。
實(shí)施例1配制含7.5%(重量)葡聚糖70的水溶液。將得到凈化的該溶液傾至直徑為60mm的園柱形容器(配有園盤形蓋子)達(dá)10mm深，事先用硅氧烷處理器壁，然后逐漸將其冷凍至-50℃。
隨后于高真空(0.01托，即約1.333帕斯卡)下冷凍干燥上述經(jīng)過冷凍的材料，然后通過導(dǎo)入干燥惰性氣體(氮)使體系回到大氣壓力及室溫條件下。
所得到的冷凍干燥材料重量很輕，但硬度高，呈園柱形，將其置于NILU(挪威大氣研究院，位于Oslo)型標(biāo)準(zhǔn)過濾單元的濾器支撐物4之中，如圖1所示，該濾器已得到改進(jìn)，柵架5和6用來固定過濾元件1，柵架21和31各自帶有○圈。
將濾器插入在TSI型顆粒發(fā)生器-Tri-Jet Aerosol Generator Model 3460與激光顆粒計(jì)數(shù)器(PMS LAS-XCRT)之間的分析系統(tǒng)。然后，用小型循環(huán)泵以40ml/s的速度抽吸空氣通過濾器，空氣中含有來源于上述發(fā)生器且粒度為0.176μm和0.62μm的數(shù)目穩(wěn)定的膠乳顆粒。
該系統(tǒng)的流程圖示于圖2。常用的濾器101用來在必要時(shí)脫除壓縮空氣中水分的儀器安裝在一起，借助于這一濾器，采用已知方法便可過濾于100處注入的壓縮空氣。經(jīng)過干燥和過濾的空氣102在離開濾器101之后便分為兩股一股是稀釋氣流通過連接有調(diào)節(jié)泵104的管線103，另一股是通過連接有泵106的管線105并進(jìn)入氣溶膠發(fā)生器107。隨著氣溶膠-同導(dǎo)入的物流108被來自管線103的物流稀釋于109處。產(chǎn)生的氣體流過管線110并分為兩股，物流111流向帶有自由出口121的常用濾器120，或是流向根據(jù)需要可與管線114連接的支路115，如圖1所示，另一股沿管線112流向裝有本發(fā)明過濾裝置的區(qū)域113。與區(qū)域113并連一條帶有壓力計(jì)122的支路。按照本發(fā)明過濾的氣流沿管線114流向光學(xué)顆粒計(jì)數(shù)器123(尤其是激光檢測(cè)器)，然后沿管線116經(jīng)流動(dòng)監(jiān)測(cè)器117和泵118流向出口119。
在空氣排出口安放了一臺(tái)顆粒計(jì)數(shù)器，1分鐘內(nèi)積累結(jié)果表明顆粒的俘獲速率-對(duì)于粒度為0.62微米的顆粒來說是90%;
-而對(duì)粒度為0.176微米的顆粒是大于95%。
雖然對(duì)于亞微粒子來說這一結(jié)果已令人非常滿意，但是并非過濾完全。對(duì)這一事實(shí)的解釋是以純葡聚糖為基礎(chǔ)的冷凍干燥材料缺乏彈性因而在將其干燥及借助于○圈將其置于過濾器座內(nèi)時(shí)，因產(chǎn)生張力而使其主體上出現(xiàn)了微小裂縫。
實(shí)施例2配制含葡聚糖70(4%)、Pharmacoat 603(即羥丙基甲基纖維素)(4%)和蔗糖(0.0125%)的水溶液，將凈化了的該溶液傾至事先經(jīng)過硅氧烷處理的長(zhǎng)方形金屬內(nèi)達(dá)10mm，然后將其冷凍至-50℃。
于-50℃下，將該冷凍溶液取出，將這種呈園板形的冷凍溶液置于錘磨機(jī)下進(jìn)行冷磨直至產(chǎn)生粒度約為2-3mm的均勻顆粒為止，然后按上述方法進(jìn)行冷凍干燥。
此后將其置于惰性氣體保護(hù)下，將經(jīng)過冷凍干燥的顆粒通過一個(gè)座落在循環(huán)膜片上的細(xì)網(wǎng)放置在緊靠著膜片下端的園柱形濾器座上。
然后將經(jīng)過冷凍干燥的顆粒傾至濾器座中，使總高度達(dá)50mm，或25mm，然后將其置于一個(gè)支座上以便能夠安裝一活塞，支座裝在濾器座頂部。有控制地壓縮粉末直至厚度減至給定比率。
這樣得到一種“燒結(jié)”冷凍干燥濾器，呈非常均勻和無裂紋的密實(shí)園盤狀。
然后將濾器及濾器座置于與實(shí)施例1相似的設(shè)備之中，放置在篩分顆粒(0.017-0.350-1.091μm)源及用于檢測(cè)排放顆粒的激光檢測(cè)器123之間(見圖2)。空氣與膠乳顆粒一同以4升/分的速率被連續(xù)地注入，同時(shí)分析排放空氣以便估評(píng)過濾程度。下表中給出了與壓縮比呈函數(shù)關(guān)系的、相對(duì)于不同粒徑顆粒的俘獲結(jié)果。
經(jīng)冷凍干燥的濾器俘獲微粒的效果
這些結(jié)果表明，通過合理地使用經(jīng)控制壓縮緊密結(jié)合于“燒結(jié)”濾器中的更富有“彈性”的冷凍干燥材料，可得到能夠有效地截留載運(yùn)亞微粒子氣溶膠之氣流中所有的微粒。
實(shí)施例3按照實(shí)施例2所述方法，由含有葡聚糖70(4%)、Pharmacoat 603(4%)和蔗糖(0.0125%)的水溶液制備壓實(shí)了的冷凍干燥濾器。將濾器置于本發(fā)明微粒發(fā)生器產(chǎn)生的微粒物流出口處的支架上。上述微粒由含有2.5%(W/V)硝苯吡啶「1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯)吡啶-3，5-二羧酸二甲酯」和氯仿的溶液制得，于25℃及4巴的壓力下，以300升(標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力)氣體/分鐘的速率于氮?dú)獗Ｗo(hù)下注入微粒發(fā)生器的霧化器中。于30℃下，在此設(shè)備內(nèi)干燥如此形成的氣溶膠，并采用與實(shí)施例2相同的冷凍干燥濾器收集形成的微粒，顆粒層經(jīng)輕度壓縮的厚度為10mm，其最終厚度為8mm。
在此條件下，濾器的壓降不明顯(為2cmH2O柱)，并且發(fā)現(xiàn)所有的顆粒均被俘獲于靠濾器最近的3μm處，且呈黃色，在10分鐘內(nèi)，在115g過濾材料總重中，累積有4.5g活性產(chǎn)物。
必要的是移去濾器并使其均質(zhì)化，從而得到一種于亞微粒子中含3.9%硝苯吡啶的改性中間體原料。
圖3為一張于顯微鏡(×10000)下得到的翻印圖片，所表示的是本發(fā)明實(shí)施例3中的硝苯吡啶亞微粒子。濾器1表面上有硝苯吡啶顆粒150。受到?jīng)_擊時(shí)，這些于濾器1的表面上能夠看見的顆粒局部地填充于過濾材料主體之中。一般情況下，顆粒150處于上述表面之上或位于靠近表面、厚度很薄的主體之中。
制備本發(fā)明濾器的方法包括冷凍干燥由聚合物與溶劑化、稀釋或分散液組成的液態(tài)或糊狀制劑，冷凍干燥就是于-40--80℃下冷凍后使溶劑化、稀釋或分散液升華，研磨所得到的固體產(chǎn)物并以1.1-5的壓縮比壓縮研磨產(chǎn)物。
可以使用經(jīng)冷凍干燥、研磨及壓縮而制得的本發(fā)明濾器)來純化及分析氣體，使用時(shí)可使待純化或分析的流體通過濾器，壓降為80-10000帕斯卡。
實(shí)施例4-6更為具體地涉及水不溶性活性組分亞微顆粒的制備方法。
實(shí)施例4在4巴的壓力下及干燥氮載氣中，霧化含2.5%(W/V)硝苯吡啶的氯仿溶液。通過使所得到的氣溶膠循環(huán)于具有電加熱壁的金屬環(huán)(約30℃)而被干燥，夾帶如此制得的固體微粒氣溶膠通過高效和低壓降濾器，如實(shí)施例2所述，該濾器通過有控制地壓縮由含有4%(W/V)葡聚糖70、4%(W/V)Pharmacoat 603和0.0125%(W/V)蔗糖的含水組合物的冷凍干燥顆粒而制得。在最佳應(yīng)用條件下，濾器可截留所有微粒，而此時(shí)作為載氣的氮?dú)鈩t隨著蒸發(fā)的氯仿蒸汽被夾帶出過濾元件流向純化單元，例如，低溫冷凝單元，使溶劑在載氣循環(huán)之前被分離掉。
最后，在此作為活性組分的硝苯吡啶全部以亞微顆粒的形式被“俘獲”在經(jīng)過冷凍干燥及壓縮的濾器上部。然后移去濾器并進(jìn)行均質(zhì)化處理，得到富有細(xì)分散活性物質(zhì)的改性工業(yè)原料，它可用作藥物組合物，或一系列其它制藥工藝的中間體。
實(shí)施例5在載氣，即干燥氮?dú)庵徐F化700g含2.5%(W/V)硝苯吡啶的氯仿溶液，于30-35℃下加熱載氣約50-70分鐘，通過氯仿的蒸發(fā)使液體微粒轉(zhuǎn)化為固體微粒。
采用60g上述實(shí)施例4中制備的園盤形濾器收集硝苯吡啶微粒。
硝苯吡啶的分析測(cè)定結(jié)果如下a)在靠近所謂濾器進(jìn)口表面處，硝苯吡啶的含量為2.4%(重量);
b)在靠近濾器底部(即出口一側(cè))，硝苯吡啶的含量為0.09%(重量);
c)均質(zhì)化處理后，基質(zhì)中硝苯吡啶的平均含量為0.58%(重量)。
此外，均質(zhì)化前殘余溶劑含量低于900ppm(約為800-900ppm)，而均質(zhì)化后的含量低于400ppm。
掃描電子顯微鏡表明微粒的平均粒徑為0.2-1μm。
實(shí)施例6按照實(shí)施例4所述方法，由含有葡聚糖70(4%)，Pharmacoat 603(4%)和蔗糖(0.0125%)的水溶液制備壓實(shí)了的冷凍干燥濾器。將濾器置于微粒發(fā)生器產(chǎn)生的微粒物流出口處的支架上。上述微粒是由含有2.5%(W/V)硝苯吡啶的氯仿溶液制得，于25℃及4巴的壓力下，以300升(標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力)氣體/分鐘的速率于氮?dú)獗Ｗo(hù)下注入微粒發(fā)生器的霧化器中。于30℃下，在此設(shè)備內(nèi)干燥如此形成的氣溶膠，并采用經(jīng)過冷凍干燥的濾器收集所形成的微粒，顆粒層經(jīng)輕度壓縮的厚度為10mm，其最終厚度為8mm。
在此條件下，濾器的壓降不明顯(為2cmH2O柱)，并且發(fā)現(xiàn)所有的顆粒均被俘獲于靠濾器最近的3μm處，且呈黃色，在10分鐘內(nèi)，在115g過濾材料總重中，累積有4.5g活性產(chǎn)物。
必要的是移去濾氣并使其均質(zhì)化，從而得到一種于亞微粒子中含3.9%硝苯吡啶的中間體藥物組合物。
下文中的實(shí)施例7-10描述了水溶性活性組分的亞微顆粒及包裹有涂層的活性組分亞微顆粒的制備方法。對(duì)本發(fā)明藥物組合物的制備也有所描述。
實(shí)施例7配制含5%(W/V)Buflomedil鹽酸鹽的水溶液。于壓力為3-4巴的干燥氮?dú)饬髦徐F化100g該溶液，于44℃(干燥開始)-50℃(干燥終止)下將所得到的液體氣溶膠干燥50分鐘。采用45g經(jīng)冷凍干燥及壓縮制得的聚乙烯基吡咯烷酮過濾所得到的微粒。
經(jīng)測(cè)定可觀察到固著于濾器上的Buflomedil鹽酸鹽的數(shù)量為4%。
掃描電子顯微鏡表明碰撞點(diǎn)的數(shù)量級(jí)為0.1-0.2μm，這意味著所獲得的顆粒粒徑小于0.1μm。
實(shí)施例8
如實(shí)施例7所述，霧化100g含2%(W/V)肝素的水溶液，于60℃(干燥開始)-50℃(干燥終止)的溫度梯度干燥所得到的氣溶膠60分鐘，然后用40g經(jīng)過冷凍干燥及壓縮而制得的聚乙烯基吡咯烷酮濾器收集所得到的微粒。
火焰光譜法測(cè)定結(jié)果表明濾器上鈉的數(shù)量相當(dāng)于以肝素鈉表示的1%左右的固著量。電子顯微攝影結(jié)果表明顆粒均勻，粒徑為0.1-0.5μm，而作為溶于水的原料顆粒則非常不均勻，其粒徑取值范圍為10-100μm或更高。
實(shí)施例9采用含有5%(W/V)肝素的水溶液(即比實(shí)施例8更濃的溶液)重復(fù)實(shí)施例8的步驟。
用電子顯微鏡檢測(cè)濾器表面樣品，結(jié)果明確地說明所獲得的肝素粒度為0.1-0.5μm。
實(shí)施例10如實(shí)施例8所述，霧化含5%(W/V)肝素的水溶液400g，采用經(jīng)冷凍、研磨、冷凍干燥和壓縮制得的本發(fā)明聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)濾器收集。
將該濾器增溶于500ml氯仿，然后再使由偏甘油酯和商標(biāo)為GELUCIRE的聚脂肪酸甘油酯市售產(chǎn)品組成的組合物增溶于該混合物中，霧化所得到的懸浮液并在本發(fā)明PVP濾器上收集包裹有涂層的微粒。這種包裹有涂層的肝素顆粒的平均粒度小于1μm;在適宜條件下，它們能夠與GELUCIRE微粒締合。
權(quán)利要求
1.應(yīng)用濾器制備藥物組合物，該組合物中含有(Ⅰ)生理可接受的基質(zhì)與(Ⅱ)至少一種選自醫(yī)療及美容活性組分的顆粒所形成的締合物，其中A)生理上可接受的基質(zhì)為通過下述步驟于干態(tài)下制得的固體多孔材料，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥及壓縮(壓縮比為約1.1-5)，使該材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度以便使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂；B)與上述基質(zhì)締合的活性組分基本上由平均粒度為5-0.01μm的微粒組成，它們選自(1)可溶于水，(2)不溶于水或(3)包裹有涂層的物質(zhì)。
2.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用方法制備藥物組合物，其中通過冷凍和冷凍干燥含有4%(w/v)葡聚糖、4%(w/v)羥丙基甲基纖維素和0.0125%(w/v)蔗糖的水溶液獲取生理上可接受的基質(zhì)，然后以約1.1-5，以1.2-4為佳，尤以1.25-3.60為佳的壓縮所得到的冷凍干燥產(chǎn)物。
3.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用方法制備藥物組合物，其中通過冷凍和冷凍干燥含有聚乙烯基吡咯烷酮的溶液獲取生理上可接受的基質(zhì)，然后以約1.1-5，以1.2-4為佳，尤以1.25-3.60為佳的壓縮比壓縮所得到的冷凍干燥產(chǎn)物。
4.制備如權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，其中包括下列步驟1)配制活性組分/液體介質(zhì)制劑，活性組分可溶于或不溶于液體介質(zhì)，其濃度小于或等于10%(w/v);2)霧化所得到的制劑，產(chǎn)生夾帶于載氣流中的氣溶膠;3)蒸發(fā)氣溶膠的液體介質(zhì)，使干燥上述氣溶膠得到的微粒能夠被上述載氣傳送;4)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有基本上呈微粒狀之活性組分的載氣，使上述微粒集中于過濾元件之中，這些步驟包括冷凍，冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
5.制備如權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，其中活性組分不溶于有機(jī)溶劑，該方法包括下列步驟1)制備水不溶性活性組分/有機(jī)溶劑溶液，其中活性組分的濃度小于或等于10%(w/v);2)霧化所得到的溶液，產(chǎn)生夾帶于載氣流中的液體氣溶膠;3)蒸發(fā)用于上述載氣流中活性組分的溶劑，使干燥上述氣溶膠液體微粒得到的固體微粒能夠被上述載氣傳送;4)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體水溶性材料作為過濾元件過濾上述含有基本呈微粒狀且平均粒徑為5-0.01μm之活性組分及用于該活性組分之蒸汽狀溶劑的載氣，這些步驟包括冷凍，冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
6.制備如權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，其中活性組分溶于水，該方法步驟如下1)配制活性組分的水溶液，其中活性組分的濃度小于或等于10%(w/v);2)霧化所得到的溶液，產(chǎn)生夾帶于載氣流中的液體氣溶膠;3)蒸發(fā)用于上述載氣流中活性組分的溶劑一水，使干燥上述氣溶膠液體微粒得到的固體微粒能夠被上述載氣傳送;4)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有基本上呈微粒狀且平均粒徑為5-0.01μm之活性組分及用于該活性組分之蒸汽狀溶劑的載氣，這些步驟包括冷凍，冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
7.制備如權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，其中活性組合呈包裹有涂層的微粒狀，該方法包括下列步驟1)配制活性組分微粒與含溶解涂層材料的液體介質(zhì)所形成的懸浮液，活性組分不溶于該液體介質(zhì)，其濃度小于或等于10%(w/v)，2)霧化所得到的懸浮液，產(chǎn)生夾帶于載氣流中的氣溶膠;3)蒸發(fā)氣溶膠中的液體介質(zhì)，使干燥上述氣溶膠得到的包裹有涂層之微粒能夠被載氣傳送;4)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有基本上呈被涂層材料包裹著的活性組分微粒之載氣，以便將上述包裹有涂層的微粒收集于過濾元件之上，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
8.按照權(quán)利要求5、6和7中任意一項(xiàng)所述方法，其中于步驟1)中制得的液體制劑中的活性組分含量小于或等于5%(w/v)。
9.按照權(quán)利要求5、6和7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中步驟2)霧化的目的是為了獲得這樣一些氣溶膠顆粒，其平均粒徑大小相當(dāng)于在液體制劑的溶劑蒸發(fā)后所獲得的固體微粒平均粒徑為1-0.01μm。
10.按照權(quán)利要求5、6和7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中步驟3)蒸發(fā)須在適宜的溫度進(jìn)行，以免破壞活性組分，尤其是在25-90℃下進(jìn)行。
11.按照權(quán)利要求5、6和7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中于步驟4)過濾之后還包括將過濾元件與活性組分微?；爝@一步驟。
12.按照權(quán)利要求7所述制備藥物組合物的方法，該藥物組合物由包裹有涂層的活性組分微粒組成該方法包括下列步驟a)配制活性組分于第一溶劑中形成的溶液，其中固體活性組分的濃度小于或等于10%(w/v)，以小于或等于5%(w/v)為佳;b)霧化所獲得的溶液，產(chǎn)生被夾帶于載氣流中的液體氣溶膠;c)蒸發(fā)載氣中的溶劑，使通過干燥氣溶膠中的液體微粒得到的固體微粒能夠被夾帶于上述載氣中;d)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有基本上呈微粒狀且平均粒徑為5-0.01μm的活性組分及用于該活性組分之蒸汽狀溶劑的載氣，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥及壓縮，使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂;e)使用于步驟d)的過濾元件增溶于第二溶劑，(Ⅰ)活性組分不溶于該第二溶劑，(Ⅱ)涂層材料可溶于該第二溶劑，從而得到一種由該第二溶劑組成的液體介質(zhì)，其中涂層材料被溶解而待涂敷的微粒得到分散;f)霧化所得到的懸浮液，產(chǎn)生被夾帶于載氣流中的氣溶膠;g)蒸發(fā)液體介質(zhì)中的溶劑，干燥氣溶膠，使通過干燥上述氣溶膠得到的包裹有涂層的顆粒能夠被上述載氣傳送;h)借助于經(jīng)過下述步驟于干態(tài)下獲得的多孔狀固體材料作為過濾元件過濾上述含有包裹有涂層的活性組分顆粒的載氣，這些步驟包括冷凍、冷凍干燥、研磨和壓縮，以便使這一材料具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，從而使其在氣體通過時(shí)基本上不會(huì)破裂。
13.應(yīng)用權(quán)利要求5、6和7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中包括于步驟4)過濾期間通過將與活性組分微粒締合的并用作濾元件的基質(zhì)溶于適宜的溶劑來收集包裹或未包裹有涂層的活性組分微粒，這種活性組分微粒不溶于上述溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型工業(yè)產(chǎn)品—?dú)怏w濾器，其中含有經(jīng)過冷凍干燥及壓縮后呈多孔層狀的過濾元件。本發(fā)明還涉及該濾器的制備方法及其在氣體純化與分析方面的應(yīng)用，該濾器還可用來制備包裹有涂層的醫(yī)療及美容活性組分微粒。
文檔編號(hào)B01D39/16GK1052605SQ9010937
公開日1991年7月3日 申請(qǐng)日期1988年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月8日
發(fā)明者路易斯·雷, 布賴約爾夫·奧格爾, 路易斯·拉峰 申請(qǐng)人:L·拉峰試驗(yàn)公司